© BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
© Offenlegungsschrift
© DE 10000577 A
1
®
Int.CI.7:A 61 K 31/225
DEUTSCHES
PATENT- UND MARKENAMT
©
Aktenzeichen:@ Anmeldetag:
®
Offenlegungstag:100 00 577.2
10. 1.2000 26. 7.2001
in
o o o o
UJ O
® Anmelder: @
Erfinder:Fumapharm AG,
Muri,CH
Joshi,RajendraKumar,
Dr.,Zurich,CH;
Strebel, Hans-Peter, Dr.,Muri,CH
©
Vertreter:Schwabe,
Sandmair, Marx,81677 Munchen @
Entgegenhaltungen:WO
9921565A1 Chem.
Abstr. 120:163983;Diefolgenden
Angaben
sinddan vom Anmelder
eingereichten Unter laganentnommen
Prufungsantraggem.
§44 PatG
istgestellt® Verwendung von
FumarsaurederivatenzurBehandlung
mitochondrialer Krankheiten@
Die ErfindungbetrifftdieverwendungeinzelnerFumar- saurederivateoder derenMischungenzur Herstellungei-nerpharmazeutischen ZubereitungzurBehandlungmito- chondrialerErkrankungen, insbesonderezurBehandlung des Parkinson-Syndroms, der Alzheimer-Krankheit, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmen- tosaundder mitochondriaIen Enzephalomyopathie.Vor- zugsweise handelt essichbei
dem
oder denFumarsaure- derivatenum
solche,ausgewahltausderGruppe,beste- hend aus Fumarsauredialkylestern und Fumarsauremo- noalkylesterninFormderfreienSaureoder einesSalzes davon.r>
in
o o o o
Ui Q
BUNDESDRUCKEREI
05.01 102030/37/1 13DE 100 00 577 A
11
2
Beschreibung
Die ErfindungbetrifftdieVerwendungeinzelnerFumar- saurederivateoder derenMischungenzur Herstellung einer pharmazeutischen ZubereitungzurBehandlung mitochon- drialer Erkrankungen, insbesondere zurBehandlung des Parkinson-Syndroms, derAlzheimer-Krankheit, der Cho- rea-Huntington-Krankheit, der Retinopathia pigmentosa unddermitochondrialen Enzephalomyopathie.
Die Mitochondrienverfiigeniiberein selbstandiges gene- tischesSystem aus
DNA (mtDNA)
undRNA
undkonnen dahergewisseProteineselbst synthetisicren.Sowohl Gene des Zellkernsalsauchdas mitochondrialeGenom
codierenfiirdieKomponentender oxidativenPhosphorylierungso-
me
desCitratzyklus'.EingenetischerDefektdermtDNA
kann somitdie oxidativePhosphorylierung bzw. denCitrat- zyklus beeintrachtigenundzuFehlfunkuonenfuhren.Der- artigeDefekte bzw.Fehlfunktionen sindmit densog.mito- chondrialenErkrankungeninVerbindunggebrachtworden.
GenetischeDefekteder
mtDNA
konnen durchPunktmu- tationenentstehen, beideneneineBasedurcheineandere ersetztwind.Diese Punktmutationen werdenbeispielsweise mit neurogenetischerMuskelschwache, AtaxicundderRe- tinopathiapigmentosainVerbindunggebracht.GenetischeDefekteder
mtDNA
konnen auch durchIn- sertions-oder Deletionsmutationenverursachtwerden,bei deneneinodermehrere NucleotidpaareindieDNA
einge- schoben oderausihr getilgtwerden.DieserMutationsme- chanismus wirdim Zusammenhangmitdem
Kearns-Sayre- Syndrom unddem
Pearson-Syndromdiskutiert.Die Mutationvon
mtDNA
spieltauchbeineurodegenera- tivenKrankheiten wiedem
Parkinson-Syndrom, derAlzhei- mer-Krankheit oder der Chorea-Huntington-Krankheiteine Rolle(Encyclopediaof Molecular Biology and Molecular Medicine, Vol. 4, Ed. R. A. Meyers). Allerdings konnten diesen Krankheiten die ursachlichen Mutationen bisher nichtzweifelsfreizugeordnet werden.Diskutiertwird bspw.aucheineAkkumulation von Mutationen alsBasis der Pa- thogenese.
DasParkinson-Syndromweisteine VielzahlvonSympto-
men
auf,die sichindreiGruppenunterteilen lassen.Moto-rischeStorungen auBernsichdurchdiePlus-SymptomeRi- gor (Tonusvermehrungder quergestreiftcnMuskulatur)und
mittel- bis grobschlagigen Tremor (rasch aufeinanderfol- gendeZuckungen) sowie dasMinus-Symptom Hypo-bzw.
Akinese(VerarmungderGesamtmotorik,Verlust derStell- reflexe).Desweiteren beobachtet
man
vegetativeSymptome
(vermehrter Speichel- undTranenfluB, Salbengesicht) und psychischeStorungen(erschwerte Entschlussfahigkeit, de- pressiveVerstimmungu. a.).
DasLeidenberuhtaufeinem Untergang vonNervenzel- len in den motorischen Kerngebieten desHimstamms. In Deutschland sind ca. 200.000 Patientendavon betroffen.
AufmolekularerEbene wird das Parkinson-Syndromu. a.
mitMutationen desmitochondrialenGenorasinVerbindung gebracht Bei Parkinson-Patienten konnten mtDNA-Dele- tionen nachgewiesen werden. Weiterhin
kommt
es beim Parkinson-Syndrom zu einerVerarmung bestimmter Hirn- gebieteanDopamin.DiebeobachtetenSymptome
sindAus- druckdes gestortenGleichgewichts zwischen den neurohu- moralenTransmittersubstanzen AcetylcholinundDopamin.Ansatzpunkteeinermedikamentosen Therapie sind der- zeitdie
Hemmung
der cholinergen Neurotransmissionmit zentralwirksamenAnticholinergika, dieErhohungderDo- pamin-Konzentration durch Gabe der Dopamin-Vorstufe LevodopaoderauchdieStimulationzentralerDopamin-Re- zeptorenmitdirektendopaminergenAgonisten.Konkrete Therapien umfassen daherdieGabevonAnti-
cholinergikaodervon Levodopa.UrnbeiParkinsonkranken sowohl diePlus-Symptomeals auch das Minus-
Symptom
giinstig zubeeinflussen,ist meist eineKombinationsthera- pieerfordcrlich,diezudemdurch nichtmedikamentose The- 5 rapiemaBnahmenerganzt wird,
AndererseitsistbeiParkinsonkranken, diebereits unter deutlichenpsycho-organischenStorungenoder exogen-psy- chotischenSymptomenleidcndieTherapiemit Anticholi- nergikakontraindiziert,damit einer Verstarkung derSym-
10 ptomatikgerechnetwerdenmuB.
BeiderTherapie mitLevodopatreten alsdentherapeuti- schenEinsatzbeschrankendeNebenwirkungenmotorische Symptome(Hyperkinesen,Dyskinesen),vegetative Storun- gen(u. a.Magen-Darm-Beschwerden)undkardiovaskulare 15 Storungen(z.B. orthostatischeBesch werden)auf.
Die Alzheimer-Krankheitisteineirreversibel fortschrei- tende presenileodersenileDemenz,diedurchZerstorung von Gehimarealen gekennzeichnetist.NebendenEinfliis- senvonmitochondrialenGcndefcktenzeigen neuerc Unter- 20 suchungen,dass einvermehrtes
Vorkommen
desApolipo- proteins E4 (apo E4) mitdem
Auftreten der Alzheimer- KrankheitinZusammenhangsteht.Bei dererblichenForm dieserKrankheitistdasentsprechendeGen
furdasapo E4 haufigdefekt.AndersalsbeimParkinson-Syndromstehen 25 fiirdieAlzheimer-KrankheitbishermitAusnahmederIndo- metacin-BehandlungkeineTherapienzur Verfugung. Indo- metacinverursachtjedochebcnfalls erheblicheNebenwir- kungen.DieRetinopathiapigmentosaistein meisterblicher,sel- 30 tenerworbenerdegenerativer Prozess,der miteiner Engstel- lung der NetzhautgefaBe, Optikusatrophie,
dem
Untergang der nervalenElementederNetzhautundeinerAblagerung von Pigmenten verbundenist.AlsSymptome
tretenNykta- lopie, erhebliche Gesichtsfeldeinengung und Erblindung 35 auf.Beider mitochondrialenEnzephalomyopathiehandelt es sich
um
eineErkrankung,bei derStorungendermitochon- drialen Atmungskettevorliegen. TypischeSymptome
sind Myopathic (sog. ragged red fibres myopathy), Minder- 40 wuchs, Demenz, epileptische Anfalle, Ataxie, neurologi- scheHerdstorungenundMELAS
(mitochondrialeEnzepha- lomyopathie,Lactat-AcidoseundSchlaganfalle).Chorea- Huntingtonistcineautosomal-dominanterbliche Erkrankung miteinem Defekt auf
dem
kurzenArm
des45 Chromosoms4,die sich meistzwischen
dem
30.und50.Le- bensjahr manifestiertundmitprogressiverDemenz
verbun- denist.AlsUrsacheisteineSchadigung oder Atrophicdes NucleuscandatusundeventuelldesNucleuslentiformis zu nennen. Eine Stoning des Neurotransmitterstoftwechsels 50 sowieder EinflussvonmtDNA-Defekten werdendiskutiert.Eine AufgabederErfindungbestehtdemnachdarin,eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung mitochon- drialerKrankheiten, insbesondereder vorstehend genannten Krankheiten bereitzustellen und so eine teilweise, bisher 55 nichtmogliche medikamentose Behandlung dieserKrank- heiten zu ermoglichen.EineweitereAufgabeder Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zubereitung zur Be- handlungdergenanntenKrankheitenbereitzustellen,die die medikamentosenNebenwirkungenbisherigerTherapienre- 60 duziertundkeineKombinationstherapieerfordert.
DieLosungdererfindungsgemaBenAufgabeliegtinder VerwendungeinzelnerodereinerMischungvon Fumarsau- rederivate(n)zur Herstellung einerpharmazeutischen Zube- reitung zurBehandlungmitochondrialer Krankheiten,ins- 65 besondere zurBehandlung der Alzheimer-Krankheit, des Parkinson-Syndroms, der Chorea-Huntington-Krankheit, der Retinopathiapigmentosa oder dermitochondrialenEn- zephalomyopathie. Die erfindungsgemaBen Gegenstande
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13 4
sindindenAnspriichenimEinzelnengekennzeichnet. zuesweise ausgewahltunterLi+,
Na
+,K\ Mg
2+,Ca2+,Zn
2+,Bekannt ist, dass pharmazeutische Zubereitungen, die Fe ,
Mn
2+,istundngleich1oder2istundderValenzvonnach Verabreichungbeiihiembiologischen Abbau inden
A
entspricht.Zitronensaurezykluseinmundenoderdiesem angehoren,zu- BevorzugtwcrdcndieFumarsaurederivategemaBder Er- meistinhoherDosierungimmer mehrantherapeutischem 5 findungineiner solchen
Menge
eingesetzt,dass diepharma- Wert gewinnen, daman
milihrerHilfekryptogeneUschbe- zeutischeZubereitung proDosiseinheit eineMenge
vonei- dingteKrankheitenzu tindernoder zuheilenvermag.nem
oder mehrerenFumarsaurederivat(en)enthalt,die einer Sohemmt
Fumarsaure dasWachstumdesEhrlich-Asci-Menge
von 1-500mg, vorzugsweise 10-300mg
undam
tes-HimorsbeiMausen, vermindertdie toxischen Effekte meistenbevorzugt 10-200mg
Fumarsaureentsprichtbzw.vonMitomycin
C
undAflatoxinundbesitzteineantipsoria- to aquivalentist.tischesowieantimikrobielleWirkung. AllgemeinistdieBe- BevorzugtsindAnwendungen,beidenendiepharmazeu- handlungvonPsoriasismit verschiedenen Fumarsaurederi- tischeZubereitungoral,parenteral, rektal,transdermaloder vatenbereitsineinerAnzahlvonPatenten beschriebenwor- ophthal(in
Form
vonAugentropfen)verabreicht wird,wo- den, siehez.B.EP
188749,DE
2530372,DE
26 21 214 beidieoraleVerabreichung bevorzugtist.Die Zubereitungoder
EP
312697. 15 liegt dannin fur diejeweilige Verabreichung geeigneterEine weitere Verwendung bestimmter Fumarsaurederi- Formvor.
vate, namlich derAlkylhydrogenfumarate,offenbaren die Erfolgt eine orale Verabreichung, so liegteinepharma-
DE
19721099.6 sowiedieDE
198 53 487.6gemaBdenen zeutischeZubereitung gemaBderErfindung bevorzugtin diesebestimmten Fumarsaurederivate zur Behandlung von Formvon Unit-Dose-Tabletten, gegebenenfalls verkapsel- Autoimmunerkrankungenwie insbesondere derPolyarthri- 20 tenoderin Sackets abgefullten Mikrotabletten (Mikropel-tis,der Multiplen SkleroseundvonGraft- versus-Host-Re- lets)bzw.Granulat,Kapseln oder TVinklbsungenvor.
Wenn
aktionen beschrieben werden. Weiterhin lehren die es sich urnfesteDosisformen bzw. Verabreichungsformen
DE
19853 487.6 sowiedieDE
198 39 566.3 dieVerwen- handelt, werden diese ineiner bevorzugten Ausfuhrungs- dung von Alkylhydrogenfumaraten und Dialkylfumaraten form mit einem magensaftresistenten Uberzug versehen.inder Transplantationsmedizin. 25 DerOberzug kann auch auf denverkapselten bzw.abgefiiil-
Eswurde nunuberraschend gefunden,dass einzelneFu- tenDosisformen vorgesehensein.
marsaurederivate oder dcrcn Mischungen vorteilhaft zur Bevorzugt vcrwcndctwerden gemaBderErfindungein Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Be- oder mehrcrc Fumarsaurederivat(e), die aus der Gruppe, handlungmitochondrialErkrankungen,insbesondere zur umfassendFumarsauredimethylester, Fumarsaurediethyle- Behandlung des Parkinson-Syndroms, der Alzheimer- 30 ster,Fumarsauremethylethylester,Methylhydrogenfumarat, Krankheit, derChorea-Huntington-Krankheit, derRetinopa- Ethylhydrogenfumarat, Magnesiummethylfumarat,Magne-
thiapigmentosa oderdermitochondrialen Enzephalomyo- siumethylfumarat, Zinkmethylfumarat, Zinkethylfumarat, pathieverwendet werden konnen. Eisenmethylfumarat, Eisenethylfumarat,Calciummethylfu-
Vorzugsweiseverwendet
man
erfindungsgemaBzurHer- marat und/oder Calciumethylfumarat ausgewahltsind.stellungderpharmazeutischen Zubereitungeinenodermeh- 35 Die erfindungsgemaBe pharmazeutische Zubereitung rereFumarsauredialkylester und/oder Fumarsauremonoal- kann bevorzugt 10-500
mg
Dialkylfumarat, insbesondere kylesterinForm
derfreienSaureoderinSalzform. Dimethylfumarat und/oderDiethylfumarat,10-500mg
Cal- Die Fumarsauredialkylester entsprechen vorzugsweise ciumalkylfumarat, insbesondere Calciummethylfumarat und/oder Calciumethylfumarat, 0-250mg
Zinkalkylfuma- 40 rat,insbesondereZinkmethylfumarat und/oderZinkethylfu- marat,0-250mg
Alkylhydrogenfumarat,insbesondereMe- thylhydrogenfumarat und/oder Ethylhydrogenfumarat und 0-250mg
Magnesiumalkyifumarat,insbesondereMagnesi- ummethylfumarat und/oder Magnesiumethylfumarat ent- inderRi undR
2,die jeweils gleichoderverschiedensein 45 halten, wobei dieSumme
der genanntenMengen
einem konnen, unabhangig voneinandereinenlinearen,verzweig- Aquivalentvon500 mg,vorzugsweise300mg
undam
mei- ten,gesattigtenoderungesattigten Ci-24-Alkylrestoderei- stenbevorzugt200mg
FumarsaureentsprichtnenCs-sq-ArylrestbedeutenunddieseRestegegebenenfalls Bevorzugte ZubereitungengemaBder Erfindungenthal- mitHalogen(F,CI, Br,I),Hydroxy, d-4-Alkoxy,Nitrooder tenausschlieBlichMethylhydrogenfumarat oder Dimethyl- Cyanosubstituiert sind. 50 fumaratineiner
Menge
von10bis300mg.Bevorzugthandelt es sich beiden Resten Ri undR2
um
Die inden erfindungsgemaBen Zubereitungen enthalte- Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl,t- nen FumarsaurederivatewerdenbeispielsweisegemaBdem
Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclo- inder
EP0
312679beschriebenenVerfahrenhergestellt.hexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Vinyl,Allyl,2-Hydroxy-
Im
Folgendenwerdenzur Erlauterung der erfindungsge- ethyl, 2-und/oder 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl,Me- 55 maBen Verwendungverschiedene Beispieiefurdie Herstel- thoxymethyi oder2-oder 3-Methoxypropyl. lung bevorzugter Arzneimittelgegeben:Die Fumarsauremonoalkylester entsprechen bevorzugt
derFormel Beispiel1
HerstellungvonFilmtablettenmitmagensaftresistentem Oberzug enthaltend 100,0
mg
Monomethylfumarat-Ca- Salz,entsprechend78mg
Fumarsaure.10,000kg Monomethylfumarat-Ca-Salz werden zerklei- nert,intensivgemischlundunterentsprechenden\forsichls-
maBnahmen (Atemmaske,Handschuhe, Schutzanzug etc.) mittelseinesSiebes800homogenisiert.AnschlieBendwird ein HilfsstofFgemisch folgenderZusammensetzung herge- steUt: 21,000kgStarkederivat
(STA-RX
1500®), 2,000 kg derFormel/ COOR
2/ C=C
N
R,OOC H
/ COO"
/ C=C
^OOC x H
60
A +
65 inderRieinenwieobendefiniertenRestbedeutet;
A
Was-serstofifoderein Alkali-oderErdalkalimetallkationoderein physiologisch vertragliches Obergangsmetallkation, vor-
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15 6
mikrokristalline Cellulose(AvicelPH101®),0,600 kgPoly- Hartgelatinekapseln in entsprechende magensaftresistente vinylpyrrolidon (PVP, Kollidon®25), 4.000kg Primogel®, Kapseln,bestehendauseinem GemischvonCellulloseace- 0,300 kgkollodialeKieselsaure (Aerosil®). tatphthalat(CAP)undHydroxypropylethylcellulosephthalat
Dasgesamte Pulvergemisch wird mit
dem
Wirkstoffver- (HPMCP),erfolgen.setzt,gemischt,mitlelseinesSiebes200homogenisiertund 5
miteiner2%-igen waBrigenLbsungvonPolyvinylpynoli- Beispiel3 don(PVP, Kollidon®25) aufublicheWeise zueinemBinde-
mittelgranulatverarbeitetundintrockenem Zustandmit der Herstellung von magensaftresistenten Mikrotablettenin auBerenPhasegemischt.Diesebestehtaus2,000 kgeines Kapseln, enthaltend 87,0 Monoethylfumarat Ca-Salz, sogenannten FST-Komplexes, enthaltend
80%
Talk,10%
10 120mg
Dimethylfumarat, 5,0mg
MonoethylfumaratMg-
Kieselsaureund
10%
Magnesiumstearat. Salzund3,0mg
MonoethylfumaratZn-Salz,entsprechend EswirdanschlieBendaufublicheWeise zu gewolbtenTa- insgesamt164mg
Fumarsaure("ForteH-Tabletten) blettenvon400mg
Gewichtund10,0mm
Durchmesserge- 8,700 kg Monoethylfumarat Ca-Salz, 12,000 kg Dime-preBt.Anstelle dieser klassischen Tablettiermethoden kbn- thylfumarat,0,500 kg Monoethylfumarat Mg-Salz, 0,30 kg nen auch andcreMethodenzur Herstellung vonTabletten 15 Monoethylfumarat Zn-Salzwerdenzerkleinert,intensivgc- angewendet werden, wieDirekttablettierungsowiefesteDi- mischt und mittels eines Siebs 800 unterentsprechenden spersionennachderSchmelzmethode undderSpriihtrock- VorsichtsichtsmaBnahmen (Atemmaske, Handschuhe, nungsmethode. Schutzanzug,etc.)homogenisiert.EswirdeinHilfsstoffge- misch folgender Zusammensetzung hergestellt: 18,00kg Magensaftresistenz 20 Starkederivat
(STA-RX
1500),0,30 kgCellulose mikrokri- stallin (AcivelPH
101), 0,75kgPVP
(Kollidon 120), Es wird eineLosung von 2,250 kg Hydroxypropylme- 4,00 kgPrimogel, 0,25kgKieselsaurekolloidal (Aerosil).thylcellulosephthalat
(HPMCP,
PharmacoatHP®50) inei- Das gesamte Pulvergemisch wird mitdem
Wirkstoffge-nem
Losungsmittelgemisch von 2,501 demineralisiertem misch versetztundmittelseinesSiebes200homogenisiert Wasser, 13,001AcetonPh. Helv.VII und 13,001Ethanol 25 undmit einer2%-igen waBrigenLosungvonPolyvinylpyr- (94Gewichtsprozent)gelostunddieLosungmit 0,240 kg rolidon (KollidonK25)auf ublicheWeisezueinemBinde- Rizinusol(Ph.Eur.II) versetzt.DieLosungwirdimDra- mittelgranulatverarbeitetundintrockenem Zustandmit der gierkessel auftraditionelleWeiseinPortionenaufdieTa- auBeren Phasegemischt.Diesebestehtaus 0,50kgMagne- blettenkemeaufgeleertoderaufgespruhtbzw.ineinemWir- siumstearatund 1,50kg Talkum.DasPulvergemisch wird beischichtapparat entsprechender Konstruktion aufgetragen. 30 anschlieBend auf ublicheWeise zu gewolbtenMikrotablet- Nach entsprechenderTrocknung wird anschlieBendder tenvon10,0mg
Bruttomasseund2,0mm
Durchmesserge- Filmuberzugangebracht.Diesersetztsichzusammenausei- preBt.Anstelle dieser klassischen Tablettiermethodekonnen nerLosungvon EudragitE®
12,5%4,800kg,TalcumPh. auch andereMethoden zurHerstellungvon Tablettenver- Eur.II0,340kg, Titan (Vl)-oxidCronusRN
56®0,520kg, wendet werden, wieDirekttablettierungsowiefesteDisper- FarblackZLT-2blau(Siegle)0,210 kgundPolyethylengly- 35 sionennachderSchmelzmethode unddieSpruhtrocknungs- col6000Ph. Helv.VII 0,120 kgineinem Lbsungsmittelge- methode.mischvon8,200 kg 2-PropanolPh. Helv. VII,0,060 kg Gly- DermagensaftresistenteOberzug kann ineinemklassi- cerintriacetat (Triacetin®) und0,200 kg
Aqua
deminerali- schen Dragierkessel aufgeleertoderaufgespruhtsowieinei- sata. Nach homogener Verteilung im Dragierkessel oder ner Wirbelschichtapparatur aufgebrachtwerden.Zum
Errci- Wirbelschichtbelt wird geu-ocknet und auf ublicheWeise 40 chen der Magensaftresistenz wirdportionsweise eine Lb-poliert. sung von 2,250 kg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
(HPMCP,
PharmacoatHP
50), ineinemGemischfolgender Beispiel2 Losungsmittel aufgelost: Aceton 13,001, Ethanol 94 Ge- wichtsprozent denaturiert mit2%
Keton 13,501 undAqua
Herstellung von magensaftresistenten Kapseln, enthal- 45 demineralisata 2,501. Zu der fertigen Lbsung wird als tend 86,5
mg
Monoethylfumarat-Ca-Salzund 110,0mg
Di- WeichmacherRizinusol0,240kg zugegeben undaufiibli- methylfumarat, entsprechend insgesamt 150mg
Fumar- che WeiseinPortionen auf die Tablettenkerne aufgetragen.saure Hlmcoat:NachbeendeterTrocknung wirdanschlieBend
8,650 kg Monoethylfumarat-Ca-Salzund 11,000kgDi- inder gleichen ApparatureineSuspension folgenderZu- methylfumarat werden miteinemGemisch bestehendaus 50 sammensetzung als Filmcoat aufgetragen: Talk 0,340kg,
15,000 kgStarke,6,000kgLactosePh. Helv.VE,2,000 kg Titan (VI)-oxidCronus
RN
56 0,400kg, FarblackL-Rotlack milaokristalliner Cellulose (Avicel®), 1,000kg Polyvinyl- 86837 0,324kg,EudragitE12,5%4,800 kg undPolyethlen- pyrrolidon (Kollidon®25)und4,000 kg Primogel®intensiv glycol6000pH
11XI0,120 kgineinemLosungsmittelge- gemischt und unterentsprechenden VorsichtsmaBnahmen misch folgenderZusammensetzung: 2-Propanol 8,170kg, (Atemmaske, Handschuhe, Schutzanzugetc.)mittelseines 55 Aquademineralisata0,200 kgundGlycerintracetat(Triacc-Siebes800homogenisiert. tin)0,600kg.
Dasgesamte Pulvergemisch wird miteiner2%-igen waB- Die magensaftresistenten Mikrotabletten werden an- rigen Losung von Polyvinylpyrrolidon (Kollidon®25) auf schheBendinHartgelantine-Steckkapseln zu500,0
mg
nettoublicheWeise zueinemBindemittelgranulat verarbeitetund Gewichtcingefulltundverschlossen.
ingetrocknetemZustand mit der auBeren Phasegemischt. 60
Diesebestehtaus0,350 kgkolloidalerKieselsaure (Aero- Beispiel4
sil®),0,500 kg Magnesiumstearatund1,500kg TalkumPh.
Helv. VIL Das homogene Gemisch wird anschlieBend in Beispiel4zeigtden stimulierenden EinfluBvonFuraar- entsprechende Kapseln in Portionen von 500,0
mg
abge- saurederivatenaufdieEnzymaktivitatderSuccinat-Dehy-fullt,welcheabschlieBend auf ublicheWeise miteinem ma- 65 drogenase.
gensaftresistentenUberzug, bestehendausHydroxypropy- Die Succinat-Dehydrogenase ist Bestandteil der Mito- lethylcellulosephatalatundRizinusolalsWeichmacher,ver- chondrienmembranundkatalysiertinnerhalbdesCiu^atzy- sehen werden. Die Abfullung kannebenfalls anstellevon klus dieDehydrierungvonBernsteinzu Fumarsaure. Der
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18
Wasserstoffwird Qber dasHektronentransfer-Flavoprotein an dieAtmungsketteweitergegeben. Somit kanniiberdie Aktivitat der Succinat-Dehydrogenase der ElektronenfluB der Elektronentransportkette beeinfluBtwerden.Letztereist
wiederummit
dem
Vorgangder oxidativen Phosphorylie- 5 rungverknupft,dessen StoningalseineUrsache mitochon- drialerKrankheiten angesehenwird.EineBeeinflussung der Aktivitat der Succinat-Dehydrogenase kann sich folglich auchauf die oxidativePhosphorylierungauswirken.Diefolgende Tabelle1zeigteineBewertungdesstimulie- 10 rendenEinflussesvon Fumarsaurederivatenauf dieEnzym-
aktivitatderSuccinat-Dehydrogenase.
Fumarate
Dirnethylfumarat
Calcium-Monoethylfumarat Magnesium-Monoethyifumarat Zink-Monoethylfumarat Monoethylfumarat
Fibroblasten [0.75mVal/l]
stark(838%) mittel schwach
stark(107%) schwach
15
20
Patentanspriiche
1. VerwendungeinzelnerodereinerMischungvon Fu- 25 marsaurederivaten zur Herstellung einer pharmazeuti- schen Zubereitung zur Behandlung mitochondrialcr Erkrankungen.
2. VerwendunggemaB Anspruch 1,dadurch gekenn- zeichnet,dass essichbei
dem
oderdenFumarsaurede- 30 rivatenum
solche,ausgewahlt ausderGruppe,beste- hendausFumarsauredialkylestemundFumarsauremo- noalkylesteminFormderfreienSaure odereinesSal- zesdavonhandelt.3. Verwendung gemaB Anspruch2,beider derFumar- 35 sauredialkylester derFormel
H COOR
2)c=c N
R,OOC H
40entspricht, worin
R
x undR
2, diejeweils gleichoder verschieden seinkonnen, unabhangig voneinanderei-nenlinearen,verzweigten, cyclischen, gesattigtenoder ungesattigten Ci.24-Alkylrestodereinen C5-20 Arylrest 45 bedeutenunddieseRestegegebenenfallsmitHalogen
(F,CI, Br,I),Hydroxy,Ci-4-Alkoxy, NitrooderCyano
substituiert sind.
4. VerwendunggemaB einemderAnspriiche2 und3,
dadurchgekennzeichnet, dass es sich beiden Resten Ri 50
undR
2um
Methyl,Ethyl,n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl,t-Butyl,Pentyl,Cyclopentyl, 2-Ethylhexyl, Hexyl, Cyclohexyl,Heptyl,Cycloheptyl, Octyl, Vinyl, AUyl, 2-Hydroxyethyl,2-und/oder 3-Hydroxypropyl, 2-Methoxyethyl,Methoxymethyloder2-oder 3-Me- 55 thoxypropylhandelt.5. Verwendung gemaB Anspruch2,bei der derFumar- sauremonoalkylester derFormel
/ COO"
/ C = C N
R,OOC H
60
65
-
A
Wasserstoff,odereinAlkali-oderErdalkali- metallkationodereinphysiologisch vertragliches Ubergangsmetallkation,vorzugsweise ausgewahlt unterLi+,Na
+,K
+,Mg
2+,Ca
2+,Zn2+,Fc2+,Mn
2+,istund
- ngleich1oder2istundderValenzvon
A
ent- spricht.6. Verwendung gemaB einemder Anspriiche 1bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dosiseinheit der pharmazeutischen Zubereifung eine 1-500mg, vor- zugsweise 10-300
mg
undam
meisten bevorzugt 10-200mg
Fumarsaure entsprechendeMenge
anFu- marsaurederivaten)enthalt.7. Verwendung gemaB einem der vorstehenden An-
spriichezur Herstellung einerpharmazeutischen Zube- reitung zur oralen, parenteralen,rektalen,transderma- lenoder ophthalen Verabreichung, vorzugsweisezur oralen Verabreichung.
8. Verwendung gemaB Anspruch7,beider die phar- mazeutische Zubereitungzur oralenVerabreichungin
Form
von Unit-Dose-Tabletten, gegebenenfalls ver- kapselten oderin Sackets abgefullten Mikrotabletten (Mikropellets)bzw. Granulat, Kapseln oderTrinklo- sungenvorliegt.9. Verwendung gemaBAnspruch8, dadurch gekenn- zeichnet,dass die festenDosisformenmiteinemma- gensaftresistentenUbcrzugversehensind,
10. Verwendung gemaB einemdervorstehendenAn-
spriiche,dadurchgekennzeichnet, dass essichbei
dem
Fumarsaurederivatum
einesodermehrere,ausgewahlt aus derGruppe, umfassendFumarsauredimethylester, Fumarsaurediethylester, Fumarsauremethylethylester, Methylhydrogenfumarat, Ethylhydrogenfumarat, Cal- ciummethylrumarat, Calciumethylfumarat, Magnesi- ummethylfumarat, Magnesiumethylfumarat, Zinkme- thylfumarat, Zinkethylfumarat, Eisenmethylfumarat und/oderEisenethylfumarat,handelt.11. Verwendung gemaB Anspruch 10, dadurch ge- kennzeichnet,dass die erhaltenen Dosiseinheiten der pharmazeutischen Zubereitung einzeln oder im Ge- misch bevorzugtenthalten:
10-500
mg
Dialkylfumarat, insbesondere Dirnethylfu- marat und/oderDiethylfumarat,10-500
mg
Calciumaikyifumarat,insbesondere Calci- ummethylfumarat und/oderCalciumethylfumarat, 0-250mg
Zinkalkylfumarat, insbesondere Zinkme- mylfumarat und/oderZinkethylfumarat,0-250
mg
Alkylhydrogenfumarat, insbesondereMe-
thylhydrogenfumarat und/oder Ethylhydrogenfumarat und0-250
mg
Magnesiumalkylfumarat,insbesondereMa-
gnesiummethylfumarat und/oder Magnesiumethylfu- maratwobeidie
Summe
dergenanntenMengen
einemAqui- valentvon500 mg,vorzugsweise 300mg
undam
mei- stenbevorzugt200mg
Fumarsaureentspricht.12. Verwendung nach einem der vorstehenden An-
spriiche,dadurchgekennzeichnet, dass es sich beiden mitochondrialen Krankheiten
um
dasParkinson-Syn- drom, dieAlzheimer-Krankheit, dieChorea-Hunting- ton-Krankheit, Retinopathia pigmentosa oder mito- chondriale&izephalomyopathiehandelt.entspricht,worin
- R\dieinden Anspriichen 3 oder4gegebene Bedeutunghat,
-
Leerseite
-ABSTRACT FOR DE 10000577 A1
DIALOG
(R)File 351:Derwent WPI
(c)
2008 The Thomson Corporation. All rts. reserv.
0010894028
WPI ACC NO: 2001-514421/
XRAM Acc No: C2001-153693
Treating mitochondrial diseases, e.g. Parkinson's or Alzheimer's disease or retinitis pigmentosa, using fumaric acid derivative, e.g. mono- or dialkyl fumarate, having succinate dehydrogenase stimulating activity
Patent Assignee: FUMAPHARM AG (FUMA-N); JOSHI R K (JOSH-I); STREBEL H (STRE-I)
Inventor: JOSHI K R; JOSHI R K; STREBEL H; STREBEL H P; JOSHI R 23 patents, 93 countries
Patent Family
Patent Application
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A 900307 30 CN 2000818784 A 20001211 200365 E
,TP
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,Original
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,Original
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T,T T.TLU LV MC MK NL PT RO SE SI TR
CZ 200201522 A3 cs PCT Application WO 2000EP12504 Based on OPI patent WO 2001051047 200200652 A3 SK PCT Application WO 2000EP12504
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PCT Application WO 2000EP12504 Based on OPI patent EP 1248606 Based on OPI patent WO 2001051047 ES 2265367 T3 ES Application EP 2000991160
Based on OPI patent EP 1248606 Alerting Abstract WO Al
NOVELTY
-The use of fumaric acid derivatives
(I)(including their
mixtures) is claimed for the production of a pharmaceutical composition for
the treatment of mitochondrial diseases.
ACTIVITY
-Antiparkinsonian; neuroprotective; nootropic;
ophthalmological
;antiinflammatory; cerebroprotective
.
MECHANISM OF ACTION - Succinate dehydrogenase (SDH) stimulant.
SDH is a component of mitochondrial membranes, which catalyzes the conversion of succinic acid into fumaric acid (as part of the citrate cycle) and is associated with oxidative phosphorylation, deficiency of which causes mitochondrial diseases. In tests in fibroblasts, dimethyl fumarate (la) at 0.75 m equivalents/1 increased SDH activity 838%.
USE -
(I)is especially used for treating Parkinson
1sdisease, Alzheimer
!sdisease, Huntington's chorea, retinitis pigmentosa or mitochondrial encephalomyopathy (all claimed)
.
ADVANTAGE -
(I)are effective against mitochondrial diseases (including conditions not previously treatable with drugs) without causing significant side-effects. Combination therapy* is unnecessary.
Technology Focus
PHARMACEUTICALS - Preferred Components:
(I)are dialkyl fumarates or monoalkyl fumarates (as the free acids or salts), especially of formula
(I1 )
or
(I' -) .http: //imagesrv. dialog. com/imanager/getimage?ref=I2f f f 5b4053d311da963b0000836 134 6f&f=351&type-PNG
Rl, R2= 1-24C linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated alkyl or 5-20C aryl (all optionally
substituted by halo, OH, 1-4C
alkoxy, N02 or CN)
,especially 1-3C alkyl, 4-8C n-alkyl, sec. or tert.
butyl, 5-7C cycloalkyl, vinyl, allyl, 2-hydroxyethyl, 2- or
3-hydroxypropyl
,2-methoxyethyl
,2- or 3-hydroxypropyl or methoxymethyl
;
A=
H,alkali (ne earth) metal cation or transition metal cation, especially Li+, Na+, K+, Mg2 +
,Ca2+, Zn2+, Fe2+
or Mn2+;
n= 1- or
2(i.e. the valency of A).
Original Publication Data by Authority
Original Abstracts:
Die Erfindung betrifft die Verwendung einzelner Fumarsaurederivate oder deren Mischungen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung mitochondrialer Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, der Alzheimer-Krankheit
,der
Chorea-Hunt ington-Krankheit
,der Retinopathia pigmentosa und der
mitochondrialen Enzephalomyopathie
.Vorzugsweise handelt es sich bei dem oder den Fumarsaurederivaten
urnsolche, ausgewahlt aus der Gruppe,
bestehend aus Fumarsauredialkylestern und Fumarsauremonoalkylestern in Form der freien Saure oder eines Salzes davon.
The invention relates to the use of single fumaric acid derivatives, or
mixtures thereof for producing a pharmaceutical preparation used to treat mitochondrial diseases, in particular to treat Parkinson's disease,
Alzheimer's disease, Huntington's chorea, pigmental retinopathy and
mitochondrial encephalomyopathy
.The fumaric acid derivative or derivatives are selected from the group consisting of fumaric acid dialkyl esters and fumaric acid monoalkyl esters and take the form of free acids or a salt thereof
.
