ÜBERSICHTSAUFSATZ
Hodentumoren sind zwar eher sel- ten, machen sie doch nur ungefähr 1 bis 2 Prozent aller malignen Tu- moren des Mannes aus. Da sie aber fast ausnahmslos maligne sind und zudem häufig jüngere Männer be- treffen, ist die Notwendigkeit zur Früherfassung derartiger Geschwül- ste ganz besonders groß.
Tumoren der Hodengegend können vom Hoden selbst oder von seinen unmittelbaren Anhangsgebilden wie Rete testis, Nebenhoden und Sa- menstrang ausgehen. Rete testis und Nebenhoden sind jedoch nur selten Sitz maligner Tumoren. Dage- gen sind Sarkome des Samenstran- ges nicht so selten, ihr Anteil aller Tumoren von Hoden und paratesti- ku lären Geweben beträgt in der gro- ßen britischen, von Pugh 1976 veröf- fentlichten Serie immerhin 3,4 Pro- zent. Die Frage der Präkanzerose stellt sich hier jedoch kaum, macht doch schon die Abgrenzung zwi- schen gut- und bösartigen Formen häufig allergrößte Schwierigkeiten.
Das Problem allfälliger Präkanzero- sen betrifft deshalb vor allem Ge- schwülste des Hodens selbst.
93 bis 94 Prozent der Hodentumoren sind als Keimzelltumoren einzustu- fen, wenn maligne Lymphome, Me- tastasen und paratestikuläre Ge- schwülste ausgeklammert werden.
Die restlichen Tumoren entsprechen entweder sogenannten Gonaden- stromageschwülsten, das heißt Ley- digzelltumoren, Sertolizelltumoren und unreifen Formen, den Androbla- stomen im engeren Sinne, oder ge- schwulstartigen Formationen bei Gonadenmißbildungen wie Gonado- blastomen.
Es handelt sich bei all diesen Hoden- geschwülsten, abgesehen von hoch- differenzierten Teratomen bei Klein- kindern, fast ausschließlich um mali- gne Tumoren, allerdings um Ge- schwülste sehr unterschiedlicher Malignität.
Da die große Mehrzahl der Hoden- tumoren als Keimzelltumoren, als Abkömmlinge pluripotenter Zellen mit allen Möglichkeiten verschie- denster Entwicklungen aufzufassen ist, stellt sich sofort die Frage, ob bei derart totipotenten Ursprungszellen Frühstadien einer bösartigen Ent- wicklungstendenz überhaupt er- kannt werden können.
Gibt es eine eigentliche Präkanzero- se des Hodens?
Man ist versucht, mit einem klaren
„Nein" zu antworten. Wir möchten uns aber lieber etwas vorsichtiger äußern, kommt es doch in erster Li- nie auch auf die Definition des Be- griffes der Präkanzerose an.
Hodentumoren sind fast aus- nahmslos bösartig, zudem be- treffen sie vorwiegend junge Männer. Die Früherfassung derartiger Geschwülste stellt deshalb ein dringendes ärztli- ches Anliegen dar. Gonaden- mißbildungen können bis in einem Drittel der Fälle mit Hodentumoren einhergehen.
Das gilt, wenn auch in be- schränktem Maße, selbst für den Kryptorchismus. Inwie- weit die Hodenschädigung bei männlicher Infertilität einer Präkanzerose entsprechen könnte, ist noch nicht klar.
Grundmann bezeichnet 1979 in sei- ner Einführung in die allgemeine Pa- thologie als sogenannte Präkanze- rosen krankhafte Veränderungen mit hohem Tumorentartungsrisiko.
Faßt man den Begriff der Vorerkran- kung derart weit, dann kann auch beim Hoden von Präkanzerosen ge- sprochen werden. Beschränkt man den Begriff der Präkanzerose jedoch auf morphologisch faßbare und eventuell rückbildungsfähige Verän- derungen des Hodens selbst, an sich noch nicht von geschwulstartiger Natur, aber mit relativ großer Wahr- scheinlichkeit später zur Ge- schwulst, und zwar zum malignen Tumor führend, so fällt es wesent- lich schwerer, eine klare Antwort zu geben. Für die Betrachtung allfälli- ger präkanzeröser Veränderungen des Hodens empfiehlt sich deshalb die Aufteilung des Präkanzerose- Begriffes, wie sie 1972 von einer Ex- pertenkommission der Weltgesund- heitsorganisation (WHO) vorge- schlagen worden ist, eine Auftei- lung, die weitgehend der 1974 von Hamperl im Handbuch der allgemei- nen Pathologie gegebenen Gliede- rung entspricht.
Der Begriff der Präkanzerose wird in eine Präkanzerose im weiteren Sin- ne, eine präkanzeröse Krankheit, und eine Präkanzerose im engeren Sinne, eine präkanzeröse Gewebs- veränderung, unterteilt.
Frühe
neoplastische Veränderungen des Hodens
Christoph E. Hedinger
Aus dem Institut für Pathologie
(Direktoren: Professor Dr. med. Christoph E. Hedinger, Professor Dr. med. Jacques R. Rüttner)
der Universität Zürich/Schweiz
Heft 42 vom 16. Oktober 1980 2485
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Hodentumoren
Präkanzerose im weiteren Sinne, präkanzeröse Krankheit des Hodens
Krankhafte Veränderungen als Grundlage einer späteren Tumorent- wicklung spielen beim Hoden, ja bei den Gonaden ganz allgemein, eine nicht unerhebliche Rolle. In erster Linie ist hier an die Gonadenmißbil- dung zu denken.
Häufigstes Beispiel ist wohl der Kryptorchismus, wenigstens in sei- ner dysgenetischen Form. Nicht jede Form des Kryptorchismus darf als Mißbildung aufgefaßt werden, kann doch die Hodenretention verschie- denste Ursachen haben.
Es ist aber nicht daran zu zweifeln, daß der Kryptorchismus in einem er- heblichen Prozentsatz der Fälle Aus- druck einer tiefergreifenden Stö- rung, ja einer Fehlanlage der Hoden ist. Für diese Annahme sprechen die schon bei Kleinkindern nachweis'ba- ren schweren Reduktionen der Spermatogonienzahlen und andere histologische Zeichen einer Fehlent- wicklung, wie ausgedehnte Fibrose- herde und mißgestaltete Tubuli.
Die Wahrscheinlichkeit der Entwick- lung eines malignen Hodentumors ist bei Patienten mit Kryptorchismus nach Ansicht der meisten Autoren wesentlich größer als bei Männern mit normal gelagerten Hoden. Das Tumorrisiko soll je nach Berech- nung 15- bis 50mal größer sein. Von den Hodentumoren ausgehend be- treffen in großen Serien 3,6 Prozent bis annähernd 12 Prozent der Ho- dengeschwülste Patienten mit Kryptorchismus, unabhängig davon, ob der Kryptorchismus operativ be- hoben worden war oder nicht. In der sehr großen Serie der Hodentumo- ren von Pugh (1976) macht der An- teil von Patienten mit ein- oder beid- seitigem Kryptorchismus 6,8 Pro- zent aus, wobei bei einseitigem Kryptorchismus der Tumor in einem Viertel der Fälle im deszendierten und nicht im kryptorchen Hoden auftrat. Auch eine Orchidopexie schützt nicht vor einem späteren Tu- mor, die Tumoranfälligkeit soll dabei um so größer sein, je später die ope-
rative Korrektur vorgenommen wird.
Die Frage, ob der Grad der Hoden- retention für die spätere maligne Entartung ebenfalls eine Rolle spielt oder nicht, ist vorläufig noch nicht ganz klar zu beantworten.
Bei den mit Kryptorchismus verbun- denen Hodengeschwülsten stehen die Seminome im Vordergrund. Es werden aber auch nichtseminoma- töse Keimzelltumoren beobachtet, ausnahmsweise sogar Gonadenstro- matumoren.
Kryptorche Hoden können selbst bei Tumorbefall relativ klein bleiben. Bei Spätkorrektur ohne Hodenentfer- nung ist deshalb eine Hodenbiopsie indiziert. Kann der Tumor nicht di- rekt gefunden werden, dann lassen sich unter Umständen atypische Spermatogonien als Hinweis auf ei- nen möglichen Hodentumor nach- weisen — wie das kürzlich Krabbe et al. (1979) bei systematischer Kon- trolle von früher kryptorchen Patien- ten zeigen konnten, eine Möglich- keit der Frühdiagnose, auf die wir unten noch einmal zurückkommen werden.
Die Bedeutung angeborener Störun- gen der Gonaden für die Tumorent- wicklung wird bei Zuständen abnor- mer Geschlechtsdifferenzierung be- sonders deutlich. Einzelne Formen der Intersexualität haben eine derart große Tumorneigung, daß tatsäch- lich von einer präkanzerösen Krank-
Tabelle 1: Häufigkeit von Gonadentumoren")
Reine
XY-Gonadendysgenesie 30%
Gemischte
Gonadendysgenesie 27%
Testikuläre
Feminisierung 8%
*) nach Rehder, H.: Gonadentumoren bei Intersexualität. Gynäkologe 9 [1976] 30-38
heit gesprochen werden kann. Nach neueren Übersichten treten Gona- dengeschwülste vor allem dann auf, wenn ein Y-Chromosom vorhanden ist. Gonadendysgenesien ohne Y- Chromosom, wie zum Beispiel das Turner-Syndrom, gehen nur in Aus- nahmefällen mit Gonadentumoren einher. Am höchsten scheint das Tu- morrisiko mit 30 Prozent bei der rei- nen Gonadendysgenesie zu sein, das heißt bei Patienten mit XY-Chro- mosomenkonstellation und dysge- netischen Gonaden. Bei der ge- mischten Gonadendysgenesie, in der Regel auf einem Mosaik beru- hend, fällt die Tumorhäufigkeit auf 23 Prozent ab. Beim Syndrom der testikulären Feminisierung schließ- lich sollen nur noch in 8 Prozent der Fälle Keimzelltumoren gefunden werden (Tabelle 1). Aber auch ande- re Formen der gestörten Genitalent- wicklung bei eindeutigen Hoden, wie zum Beispiel der Pseudoherm- aphroditismus masculinus internus, werden relativ häufig durch Hoden- tumoren kompliziert. Beim Herm- aphroditismus verus scheinen Go- nadentumoren dagegen nicht be- sonders häufig zu sein.
Die Geschwülste bei abnormer Ge- schlechtsd ifferenzierung entspre- chen zum Teil Seminomen, bei den Gonadendysgenesien vor allem aber sogenannten Gonadoblastomen, die allerdings häufig Übergänge zu Se- minomen aufweisen. Bei der testiku- lären Feminisierung treten ferner besonders ausgeprägte Wucherun- gen sogenannter hypoplastischer Zonen in Erscheinung, weshalb nicht ganz korrekt auch von tubulä- ren Adenomen gesprochen wird. Bei Gonadendysgenesien lassen sich unter Umständen schon beim Klein- kind Zellwucherungen feststellen, die als Frühstadium einer Gonaden- geschwulst aufgefaßt werden müs- sen. Kritische Periode scheint aller- dings die Pubertät zu sein, weshalb die operative Entfernung der Gona- den vor der Pubertät empfohlen wird.
Eigenartigerweise führt das Klinefel- ter-Syndrom, bei dem es sich ja, wie bei gewissen bereits erwähnten Zu- ständen abnormer Geschlechtsdiffe-
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Aktuelle Medizin Hodentumoren
renzierung, ebenfalls um eine Stö- rung der Geschlechtschromosomen handelt, nicht zu einer besonderen Häufung von Gonadentumoren. So sind nur ganz vereinzelte Keimzell- oder Leydigzelltumoren bekannt ge- worden. Beim alten Patienten kön- nen allerdings massive Leydigzell hy- perplasien bei gleichzeitigem Ver- schwinden der Tubuli als Leydigzell- tumoren fehlinterpretiert werden.
(;) Präkanzerosen im
engeren Sinne, präkanzeröse Gewebsveränderungen
Die Frage nach dem Vorkommen von Präkanzerosen im weiteren Sin- ne, von präkanzerösen Krankheiten des Hodens, muß nach den gemach- ten Ausführungen mit „Ja" beant- wortet werden. Gibt es aber auch Präkanzerosen im engeren Sinne, eigentliche präkanzeröse Gewebs- veränderungen? In atrophischen Hoden und vor allem in der Umge- bung von Seminomen und Terato- men treten intratubulär atypische Keimzellen auf, die durchaus den Zellen eines Seminoms gleichen.
Tatsächlich sieht man Übergänge zwischen spärlichen intratubulären atypischen Keimzellen zu massiven, aber noch intratubulären Wucherun- gen derartiger Zellen, dem soge- nannten Seminoma in situ, bis zum invasiv wachsenden Seminom. Frü- her vorwiegend als reaktive Verän- derung gedeutet, wird heute in intra- tubulären Wucherungen atypischer Keimzellen der Ausgangspunkt von Seminomen, ja von Keimzelltumo- ren ganz allgemein gesehen. Inter- essanterweise führen Begleitsemi- nome von Teratomen praktisch aber nie zu Metastasen. Kommt es zur Metastasenbildung des Hodentu- mors, dann metastasiert der terato- matöse Anteil, nicht die semino- matöse Wucherung, was eher für ein reaktives Geschehen sprechen würde.
Klinische Bedeutung im Sinne einer präkanzerösen Gewebsveränderung haben derartige Befunde atypischer Keimzellen vor allem durch die Un- tersuchungen von Skakkebaek (1972, 1978) erlangt. Skakkebaek
Abbildung 1: Atypische Spermatogonien in atrophischen Kanälchen einer Hoden- biopsie zur Fertilitätsabklärung. Zwei Jahre später Seminom (25jähriger Mann, HE, 1000 x, Fall 2 aus Nüesch-Bachmann und Hedinger, 1977)
Abbildung 2: Oben: Atypische Spermatogonien in Hodenbiopsie zur Sterilitätsabklä- rung. Unten: Seminom, sechs Jahre später manifest (30jähriger Mann, HE, 250 x, Fall 1 aus Nüesch-Bachmann und Hedinger, 1977)
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Aktuelle Medizin
FÜR SIE GELESEN
und Mitarbeiter berichteten im Laufe der letzten Jahre über sechs Patien- ten, bei denen anläßlich von Hoden- biopsien wegen Sterilität intratubu- läre atypische Keimzellen gefunden werden konnten. Vier dieser Patien- ten entwickelten innerhalb von 1 bis 41/2 Jahren eigentliche Keimzellge- schwülste. Auch wir konnten bei neun von insgesamt 1635 Patienten, das heißt in 0,55 Prozent unserer Patienten mit Hodenbiopsien wegen Sterilität, derartige atypische Keim- zellen in den Biopsiepräparaten nachweisen. Bei fünf dieser Patien- ten traten nach Intervallen von Mo- naten bis sechs Jahren maligne Hodentumoren auf, drei Seminome, ein Teratom und eine Kombinations- geschwulst, das heißt ein Teratom und ein Seminom (Nüesch-Bach- mann und Hedinger, 1977).
Bei einem Teil dieser Fälle darf si- cher nicht einfach von einer Präkan- zerose oder einem Carcinoma in situ gesprochen werden, kann es sich doch bei diesen intratubulären aty- pischen Keimzellen nur um die schon geschilderte Randreaktion ei- nes bereits ausgebildeten Keimzell- tumors des Hodens handeln. Bemer- kenswert sind aber Beobachtungen wie unser erster Fall, bei dem das Seminom erst sechs Jahre nach der Biopsie klinisch in Erscheinung trat (Abbildungen 1 und 2). Vier unserer neun Patienten mit atypischen Keim- zellen sind bis heute tumorfrei ge- blieben. Bei solchen Fällen vor allem stellt sich die Frage, ob eine eigentli- che Präkanzerose im engeren Sinne vorliegen könnte und nicht einfach ein bereits beginnendes Seminom im Sinne eines Seminoma in situ.
Auch in kryptorchen Hoden können atypische Keimzellen, wie bereits betont, wegleitend für den Nachweis eines Keimzelltumors sein, sei es bei der Orchidopexie oder bei einem schon früher korrigierten Kryptor- chismus.
Bei den Gonadenstromatumoren sind entsprechende Frühverände- rungen oder eigentliche Präkanze- rosen bisher nicht bekannt gewor- den, es sei denn, man rechne Wu- cherungen hypoplastischer Kanäl- chen, wie man sie zum Beispiel in
kryptorchen Hoden oder vor allem in den Gonaden bei testikulärer Femi- nisierung sehen kann, zu derartigen Vorläufern. Tatsächlich sind derarti- ge Herde früher in Zusammenhang mit späteren Tumoren gebracht wor- den, allerdings mit Keimzelltumo- ren. Solche hypoplastischen Zonen entwickeln sich praktisch aber nie zu eigentlichen Sertolizelltumoren.
Zusammenfassend betrachtet, kön- nen im Hoden besonders in atrophi- schen Kanälchen Veränderungen auftreten, die als Präkanzerosen im engeren Sinne aufzufassen sind. Es handelt sich aber um relativ seltene Befunde. Präkanzerosen im weite- ren Sinne, präkanzeröse Krankhei- ten, dürften insofern eine größere Rolle spielen, als gewisse, allerdings auch relativ seltene Gonadenmißbil- dungen bis in fast einem Drittel der Fälle mit Hodentumoren, besonders Keimzellgeschwülsten, einhergehen können.
Literatur
Krabbe, S.; Skakkebaek, N. E.; Berthelsen, J.
G.; Eyben, F. V.; Volsted, P.; Mauritzen, K.;
Eldrup, J.; Nielsen, A. H.: High incidence of undetected neoplasia in maldescended testes, Lancet I (1979) 999-1000 — Nüesch-Bach man n, I. H.; Hedinger, Chr.: Atypische Spermatogo- nien als Präkanzerose, Schweiz. med. Wschr.
107 (1977) 795-801 — Pugh, R. C. B.: Pathology of the testis, Blackwell Scientific Publications, Oxford/London/Edinburgh/Melbourne 1976
—Skakkebaek, N. E.: Carcinoma in situ of the testis: frequency and relationship to invasive germ cell tumours in infertile men, His- topathology 2 (1978) 157-170 — Skakkebaek, N. E.: Possible carcinoma-in-situ of the testis, Lancet II (1972) 516-517
Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. med.
Christoph E. Hedinger
Direktor des Instituts für Pathologie der Universität Zürich
Schmelzberstraße 12 8091 Zürich/Schweiz
Budd-Chiari' Syndrom nach DTIC
Ein 59jähriger Patient mit metasta- siertem Melanom wurde einer fünf- tägigen Monotherapie mit dem Zy- tostatikum DTIC (Dimethyltriazeno- imidazolcarboxamid, 250 mg/m 2 pro die) unterzogen. Fünf Tage nach dem ersten Behandlungszyklus klagte er über Übelkeit und Schmer- zen im Epigastrium. Zu diesem Zeit- punkt wurde die Leber erstmals tast- bar. Bei rückläufigem Beschwerde- bild wurde fünf Wochen nach der ersten Therapie ein zweiter Zyklus mit DTIC begonnen. Nach zwei Be- handlungstagen mußte der Patient wegen starker epigastrischer Schmerzen, Dyspnoe und Benom- menheit als Notfall stationär aufge- nommen werden. Der Kreislauf war zentralisiert, RR 70/45, Atemfre- quenz 32/min, Leber 12 cm unter dem Rippenbogen tastbar. Patholo- gische Laborwerte: Albumin 2,9 g%, Bilirubin 1,6 mg%, GOT 162 IE, AP 2461E, LDH 345 IE, ph 7,17. Im weite- ren Verlauf: Bewußtseinsverlust, An- stieg der GOT auf 13 860 IE, der LDH auf 757 1E, der AP auf 287 IE, des Bilirubins auf 2,8 mg%, Abfall des Quickwertes, Exitus unter dem Bild des Atemstillstands am zweiten Tag nach der Aufnahme. Bei der Autop- sie fanden sich neben Lungen- und Hirnmetastasen des bekannten Mel- anoms eine 2500 g schwere Leber mit akuten Stauungszeichen, Nekro- seherden und frischen Thromben in den Lebervenen. Die Histologie zeig- te Iäppchenzentrale, hämorrhagi- sche Nekrosen sowie Koagulations- nekrosen. Eine Lebermetastasie- rung war nicht nachweisbar. Die Autoren weisen darauf hin, daß Thrombosierungen der Lebervenen nach verschiedenen Zytostatika be- schrieben worden sind. Der vorlie- gende Fall zeigt, daß DTIC auch in Form der Monotherapie ein solches Krankheitsbild auslösen kann. Grc
Asbury, R. F.; Rosenthal, S. N.; Descalzi, M. E.;
Ratcliffe, R. L.; Arsenlau, J. C.: Kepatic veno- occlusive disease due to DTIC Cancer 45 (1980) 2670-2674, University of Rochester, Cancer Center and Depts. of Medicine and Pathology, Rochester General Hospital, Rochester, New York
Hodentumoren
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
2488 Heft 42 vom 16. Oktober 1980
