D
er Diabetes mellitus Typ 2 ist weltweit eines der großen Ge- sundheitsprobleme. Gegenwärtig beträgt die Zahl der Betroffenen in Deutschland nach konservativer Be- wertung circa fünf Millionen, die Dun- kelziffer ist vermutlich hoch. Es wird daher mit einem deutlichen Anstieg der Diabetesprävalenz in den näch- sten Jahren gerechnet. Dabei ist der Typ-2-Diabetes schon längst keine„Alterserkrankung“ mehr: Das Mani- festationsalter verlagert sich immer weiter nach vorn. Sogar bei Kindern und Jugendlichen ist die Diagnose eines Typ-2-Diabetes oder einer ge- störten Glucosetoleranz als Prädiabetes keine Seltenheit mehr (46).
Im Vergleich zur Allgemeinbevölke- rung sind Typ-2-Diabetiker mit einem zwei- bis vierfach erhöhten Risiko für eine koronare Herzerkrankung (KHK) (31) und einem drei- bis siebenfach er- höhten Risiko für ein tödliches kardia-
les Ereignis (90) belastet. Circa 80 Pro- zent aller Todesfälle in dieser Patien- tengruppe beruhen auf kardiovas- kulären Erkrankungen (79).
Diese Zahlen wirken besonders bedrohlich vor dem Hintergrund, dass bereits zum Zeitpunkt der Dia- gnose Typ-2-Diabetes bei nahezu der Hälfte aller Patienten makrovas- kuläre Komplikationen nachgewiesen werden (95). Neben dem Ziel einer möglichst normnahen Einstellung der Blutzuckerwerte ist es daher insbeson- dere wichtig, das hohe kardiovas- kuläre Risiko zu berücksichtigen und in die Behandlungsstrategie einzube- ziehen.
Insulinresistenz
Verschiedene Studien der letzten Jahre weisen darauf hin, dass das hohe Erkran- kungs- und Sterblichkeitsrisiko beim Typ-2-Diabetes maßgeblich auf eine vorbestehende Insulinresistenz zurück- zuführen ist (17, 20, 83). Bereits 1981 hatten deutsche Autoren die Bedeutung des metabolischen Syndroms als Mortali- tätsfaktor beim Typ-2-Diabetes heraus- gestellt (33, 34). Tatsächlich belegen mitt- lerweile zahlreiche Untersuchungen, dass eine Insulinresistenz nicht nur eine ent- scheidende Rolle bei der Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 spielt, sondern zusätzlich als unabhängiger Risikofaktor für makrovaskuläre Komplikationen be- wertet werden muss (10, 35, 37). Entspre- chend lassen sich enge Verknüpfungen zwischen einer Insulinresistenz und wei- teren kardiovaskulären Risikofaktoren nachweisen (7, 8, 13, 23, 27, 29, 38, 39, 42, 50, 53, 70, 85), wie zum Beispiel:
Glitazone – eine
antidiabetische Substanzklasse aus kardiologischer Sicht
Neue Aspekte für eine gefäßorientierte Behandlung bei Diabetes mellitus Typ 2
Zusammenfassung
Diabetes mellitus Typ 2 zählt zu den großen me- dizinischen und ökonomischen Herausforde- rungen. Das mit der Erkrankung einhergehende hohe kardiovaskuläre Risiko erfordert neben der Diabeteseinstellung eine gezielte gefäßori- entierte Behandlung. Ein wichtiges Bindeglied zwischen Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ist die Insulinresi- stenz. Diese lässt sich medikamentös gezielt durch die Substanzklasse der Glitazone mit ihren beiden Vertretern Pioglitazon und Rosigli- tazon beeinflussen. Seit der Markteinführung in Deutschland im Jahr 2000 haben sich die Gli- tazone als wirksame und gut verträgliche orale Antidiabetika etabliert. Wegen ihrer Wirkung auf die Insulinresistenz wird diese Substanz- klasse seit einigen Jahren zusätzlich in prospek- tiven Studien zum Thema kardiovaskuläre Pro- tektion erforscht. Die bisher verfügbaren Daten
sind viel versprechend. Um das präventive Po- tenzial von Glitazonen abschließend beurteilen zu können, müssen die Ergebnisse aktuell lau- fender Langzeitstudien zu kardiovaskulären Endpunkten abgewartet werden.
Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Typ-2-Dia- betes, Insulinresistenz, kardiovaskuläres Risiko, Glitazone
Summary
Glitazone – A Novel Anti-Diabetic Drug Class from a Cardiovascular Point of View Type 2 diabetes mellitus is one of the major challenges nowadays from a medical and eco- nomic point of view. The focus lies on the high cardiovascular risk requiring vascular-orientat- ed therapeutic strategies beyond glycemic control. It has been proposed that insulin re-
sistance is the connecting link between type 2 diabetes and cardiovascular morbidity and mortality. With the thiazolidinediones (current- ly pioglitazone and rosiglitazone) a novel con- cept has become available to reduce insulin re- sistance effectively. Glitazones entered the German market in the year 2000. Since then, their role in the treatment of type 2 diabetes has been firmly established. With their novel mode of action, pioglitazone and rosiglitazone seem to be of raising interest for scientific re- search in cardiovascular protection. Actually there is suggestive increasing evidence for beneficial effects on risk factors for and surrogate end points of cardiovascular disease indepen- dent of glycemic control. It remains to be seen if the ongoing clinical trials will confirm these results by reducing hard clinical events.
Key words: diabetes mellitus, type-2-diabetes, insulin resistance, cardiovascular risk, glitazones
1Klinik III für Innere Medizin (Kardiologie, Angiologie, Pneumologie und Internistische Intensivmedizin (Direk- tor: Prof. Dr. med. Erland Erdmann), Universität zu Köln
2Zentrum für Klinische Studien der Gesellschaft für Wis- sens- und Technologietransfer (Bereich Endokrinologie und Stoffwechsel (Direktor: Prof. Dr. med. Markolf Hane- feld), Technische Universität Dresden
Erland Erdmann1 Markolf Hanefeld2
>„impaired glucose tolerance“ (IGT)/
„impaired fasting glucose“ (IFG)
>stammbetonte Adipositas,
>Dyslipidämie,
>Bluthochdruck.
Weiterhin ist eine Insulinresistenz eng assoziiert mit:
>endothelialer Dysfunktion,
>Mikroalbuminurie,
>vermehrter Monozyten-/Leukozy- tenadhäsion an der Gefäßwand,
>subklinischer chronischer Inflam- mation (zum Beispiel Erhöhung des C- reaktiven Proteins und der Leukozyten),
>erhöhter Gerinnungsaktivität (Fi- brinogen ) und gestörter Fibrinolyse (PAI-1 ).
Neben dem Einfluss auf das Gefäß- system spielen offenbar auch direkte kardiale Effekte eine Rolle. Neuere Un- tersuchungen zeigen, dass eine Insulin- resistenz mit einer Zunahme der links- ventrikulären Masse und einer links- ventrikulären Dysfunktion – speziell einer Relaxationsstörung – einhergeht (16, 54, 86, 98). Inzwischen ist bekannt, dass von dem erhöhten kardiovaskulä- ren Risiko nicht nur Typ-2-Diabetiker, sondern auch Nicht-Diabetiker mit ei- ner Insulinresistenz betroffen sind (35, 41, 80).
In Zeiten einer zunehmenden Dis- kussion um Kosten und Budgets im Ge- sundheitswesen ist eine Insulinresistenz nicht nur aus medizinischer, sondern auch aus ökonomischer Sicht eine Her- ausforderung. Aktuelle Daten einer prospektiven Beobachtungsstudie aus Deutschland zeigen, dass Patienten mit
einer Insulinresistenz im Vergleich zu in- sulinsensitiven Typ-2-Diabetikern deut- lich kostenintensiver sind. Dies betrifft sowohl die Ausgaben für Arznei-, Heil- und Hilfsmittel als auch die Kosten für die ärztliche Behandlung und stationäre Aufenthalte (9). Das Gros der Mehrauf- wendungen war in der genannten Unter- suchung auf das hohe kardiovaskuläre Risiko dieser Patienten zurückzuführen.
Seit dem Jahr 2000 stehen in Deutschland mit den Thiazolidindionen (Synonym: Glitazone, Insulinsensitizer) orale Antidiabetika zur Verfügung, die eine direkte Beeinflussung der Insulin- resistenz ermöglichen.
Glitazone in der Diabetestherapie
Bisher verfügbare pharmakologische Substanzen zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 zielten vornehmlich dar- auf ab
>die endogene Insulinsekretion zu erhöhen (Sulfonylharnstoffe und Gli- nide),
>die endogene Glucoseproduktion zu hemmen (Biguanide beziehungswei- se Metformin),
>die intestinale Glucoseabsorption zu verzögern (α-Glukosidaseinhibito- ren), oder
>das Insulinangebot durch exogen zugeführtes Insulin zu erhöhen.
Die Insulinresistenz als pathophysio- logische Grundlage und Bindeglied zwi- schen Typ-2-Diabetes und kardiovas-
kulären Erkrankungen steht bei keiner dieser Substanzen im Mittelpunkt des Wirkprinzips. Erst mit der Einführung der beiden Glitazone Pioglitazon (Ac- tos) und Rosiglitazon (Avandia) sind wirksame Mittel zur Therapie der Insu- linresistenz verfügbar.
Über welche Mechanismen Glitazo- ne ihre Wirkung entfalten, wurde be- reits in einer früheren Ausgabe des Deutschen Ärzteblattes von Matthaei et al. dargestellt (65). Besondere Be- deutung hat der Zielrezeptor PPARγ (PPAR, peroxisomal proliferator ac- tivated receptor) des Zellkerns, der eine zentrale Funktion im Glucose- und Li- pidstoffwechsel einnimmt und darüber hinaus auch an der Steuerung atheroge- ner Schlüsselprozesse direkt beteiligt ist (59, 107). Exprimiert wird der Rezeptor überwiegend im Fettgewebe, aber auch in der Muskulatur, in der Leber, im Darm, in der Gefäßwand, an den pan- kreatischen Betazellen und im Nieren- gewebe (18, 28, 45, 60, 84) (Textkasten).
Der Einfluss von Glitazonen auf die Insulinresistenz wurde mit der eugly- kämisch-hyperinsulinämischen Clamp- Technik – der wissenschaftlich fundierte- sten und exaktesten Methode zur Mes- sung der Insulinsensitivität in vivo – viel- fach belegt (67, 68). Die Verbesserung der Insulinsensitivität geht in der Regel mit einer Reduktion erhöhter Insulin- spiegel einher. Auch die Proinsulinspie- gel, für die eine atherogene Wirkung diskutiert wird, nahmen in klinischen Untersuchungen unter der Therapie mit einem Glitazon ab (48) (Tabelle 1).
´Tabelle 1 ´
Glitazoneffekte bei Typ-2-Diabetikern
Glucosestoffwechsel Lipidstoffwechsel Weitere kardiovaskuläre
Risikofaktoren
Nü-BZ, HbA1c (19) HDL-Cholesterin (4, 51) RRsyst. (19)
pp BZ (19, 68) small dense LDL-Cholesterin (25, 99, 100) RRdiast. (19)
Nü-Insulin , pp Insulin (21, 22) freie Fettsäuren (19) viszerales Fett (19, 21)
Proinsulin (48) Triglyzeride (Pio) (21) prokoagulatorische Prozesse
(zum Beispiel PAI-1) (30, 49)
Betazellfunktion (HOMA) (19, 21, 22) AiP (32) proinflammatorische Prozesse
(zum Beispiel CRP) (30, 62, 82, 87) Verbessertes pulsatiles
Insulinsekretionsmuster (?) (43, 106) Albuminurie (32)
Glitazone Insulinresistenz (67, 68), TNF-α , PAI-1 (30, 49, 66, 90), Adiponektin (87, 103)
Nü, nüchtern; BZ, Blutzucker; pp, postprandial; Pio, Pioglitazon; RRsyst., systolischer Blutdruck; RR diast., diastolischer Blutdruck; AiP, atherogener Index of Plasma; HOMA, homeostasis model assessment; , Erniedrigung der Konzentrationen bzw. Sekretion; , Erhöhung der Konzentrationen bzw. Sekretion; TNF-α, Tumornekrosefaktor α
Kürzlich wurde eine direkte Ver- gleichsstudie zwischen Pioglitazon und dem Biguanid Metformin veröffent- licht, die die therapeutische Effizienz der Glitazone auf die Insulinresistenz verdeutlicht: Bei ähnlicher Blutzucker- senkung in beiden Therapiegruppen war die Verbesserung der Insulinsensi- tivität in der HOMA-Analyse bei den Glitazon-behandelten Patienten deut- lich stärker ausgeprägt (77) (Grafik).
HOMA („homeostasis model assess- ment“) ist ein Verfahren, bei dem die Insulinresistenz über ein mathemati- sches Modell aus den Nüchternwerten für Glucose und Insulin bestimmt wird.
Da die HOMA-Berechnungen sehr gut mit den Messergebnissen im Clamp- Test korrelieren, wird dieses Modell im Rahmen von Studien bevorzugt ange- wendet.
Eine wichtige Funktion bei der Ent- stehung und Progression der Insulinresi- stenz hat das Fettgewebe – vor allem das viszerale Fett. Hier werden nicht nur freie Fettsäuren, sondern auch proin- flammatorische und resistenzfördernde Zytokine, wie zum Beispiel der Tumor- nekrosefaktor α(TNF-α) und der Plas- minogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sezerniert. In-vitro-Studien und klini- sche Untersuchungen zeigten, dass die Expression beider Zytokine – die auch als kardiovaskuläre Risikomarker ein- gestuft werden – durch Glitazone ge- hemmt wird (30, 49, 66, 99). Die Konzen- tration des in jüngerer Zeit zunehmend diskutierten Hormons Adiponektin, das ebenfalls vom Fettgewebe sezerniert wird und vor einem Typ-2-Diabetes schützt, steigt hingegen unter der Be- handlung mit einem Glitazon signifikant (87, 103).
Veränderungen im Glucosestoffwechsel
Die therapeutische Effizienz von Pio- glitazon und Rosiglitazon wurde in klini- schen Studien bei Patienten mit unzu- reichend eingestelltem Typ-2-Diabetes geprüft (19). Weitere Daten resultieren aus offenen Langzeitstudien mit einer Dauer bis zu drei Jahren und aus den Erfahrungen mit circa zehn Millionen behandelten Patienten weltweit seit Erstzulassung. Für beide Glitazone
konnte eine deutliche und lang anhal- tende Senkung der Blutzucker- und HbA1c-Werte (HbA1c, C-Fraktion des glykosylierten Hämoglobins) gezeigt werden, sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit Met- formin oder Sulfonylharnstoffen (die Kombination mit Insulin ist in Deutsch- land und den anderen Ländern der Eu- ropäischen Union (EU) im Gegensatz zu den USA oder der Schweiz nicht zu- gelassen). Tabelle 2 zeigt am Beispiel von vier doppelblinden, placebokon- trollierten Studien mittlere HbA1c-Ver- änderungen unter verschiedenen Glita- zon-Dosierungsschemata. Auch zur Verbesserung der postprandialen Hy- perglykämie liegen in der Zwischenzeit Daten vor (14, 68).
Interessante Ergebnisse zur Lang- zeitwirksamkeit einer Glitazontherapie liefert eine kürzlich veröffentlichte Un- tersuchung zum „coefficient of failure“
(CF). Dieser von der UKPD-Studien- gruppe entwickelte Parameter be- schreibt den HbA1c-Anstieg pro Jahr – je kleiner der CF, umso beständiger scheint die antidiabetische Wirksam- keit einer Behandlungsmaßnahme im Langzeitverlauf zu sein. Für den Insu- linsensitizer Pioglitazon (durchschnitt- lich verabreichte Tagesdosis 43 mg) wurde in einer direkten Vergleichsstu- die mit 1 176 Patienten über einen 52-
wöchigen Beobachtungszeitraum nach- gewiesen, dass der CF deutlich niedri- ger ausfiel als zum Beispiel unter der Vergleichssubstanz Metformin (durch- schnittlich verabreichte Tagesdosis 2 124 mg) (96).
Einfluss auf die Betazellfunktion
Mit der Verringerung der Insulinresi- stenz durch eine Glitazonbehandlung werden über die blutzuckersenkende Wirksamkeit hinaus auch die Nüchtern- und postprandialen Plasma-Insulinspie- gel gesenkt (21, 22). Man hofft, dass Gli- tazone die Betazellen entlasten und so den diabetestypischen progredienten Betazellverlust zumindest verlangsamen.
Im Tierexperiment wurden sowohl für Pioglitazon als auch für Rosiglitazon po- sitive Effekte auf das Pankreas beobach- tet, wie zum Beispiel eine Zunahme von Fläche, Zahl und Insulingehalt der Beta- zellen (55, 76, 91).Auch aus einigen klini- schen Untersuchungen mit Typ-2-Diabe- tikern lassen sich Hinweise auf Betazell- protektive Effekte ableiten: So verbes- serte sich die anhand von HOMA- Analysen ermittelte Betazellfunktion während der Glitazonbehandlung. Eben- so nahm die Proinsulin-Sekretion ab (19, 21, 22).Weitere Studien bei Typ-2-Diabe- tikern und Patienten mit gestörter Glu- cosetoleranz legen nahe, dass Glitazone möglicherweise das gestörte pulsatile In- sulinsekretionsmuster in den pankreati- schen Betazellen beeinflussen und auf diesem Weg ebenfalls zur postprandialen Blutzuckersenkung beitragen (43, 106).
Der Mechanismus, über den Glitazo- ne die Betazellen beeinflussen, ist bis- her nicht vollständig geklärt und bedarf weiterer Untersuchungen. Interessan- terweise wurden an den pankreatischen Betazellen sowohl Insulinrezeptoren als auch der Zielrezeptor der Glitazone – PPARγ– nachgewiesen (56).
Verträglichkeit der Glitazone
Für die Beurteilung der Verträglichkeit von Glitazonen liegen mittlerweile The- rapieerfahrungen von weltweit circa zehn Millionen Patienten vor. Zu den häufigsten unerwünschten Effekten ei- Verbesserung der Insulinsensitivität: Direkt-
vergleich zwischen einem Glitazon und Metformin; HOMA, homeostesis model assess- ment; modifiziert nach (77)
Grafik
)
ner Glitazonbehandlung zählen leicht bis mäßig ausgeprägte (Knöchel-)Öde- me und eine Körpergewichtszunahme.
Beide Effekte sind auch von der Insu- lintherapie bekannt und spiegeln wahr- scheinlich das Funktionsprinzip der Substanzgruppe wider: die Verbesse- rung der Insulinwirkung.
Gewicht – In Abhängigkeit vom Ess- verhalten wird unter der Behandlung mit einem Glitazon häufig eine Ge- wichtszunahme beobachtet. Diese kor- reliert eng mit der Verbesserung des Glucosestoffwechsels und kann als Fol- ge der zunehmenden Ansprechbarkeit der Gewebe auf das anabole Hormon Insulin interpretiert werden: Je größer der Effekt auf die HbA1c-Senkung, um- so ausgeprägter ist oft die Gewichtszu- nahme (19).Wichtig ist daher die gleich- zeitige diätetische Überwachung. In kontrollierten klinischen Studien be- trug die mittlere Gewichtszunahme in- nerhalb eines Jahres bei einer Mono- therapie mit täglich 45 mg Pioglitazon 2 bis 3 kg; sie war vergleichbar mit der Gewichtszunahme unter einer Sul- fonylharnstoffbehandlung (21). Ähnli- che Ergebnisse finden sich für Rosigli- tazon (19, 22).
Interessanterweise geht die Verbes- serung der Insulinsensitivität unter Gli- tazonen einerseits oft mit einem An- stieg des Gewichts, andererseits aber mit als günstig angesehenen Verände- rungen der Körperfettverteilung ein- her: So ließ sich die Gewichtszunahme in den klinischen Studien vor allem auf
eine Zunahme des extraabdominalen Fettgewebes zurückführen. Das visze- rale Fett, dem ein hohes atherogenes Potenzial zugeschrieben wird, nahm da- gegen in den meisten Untersuchungen ab (19, 21).
Ödeme und Hämodilution – Die während einer Glitazonbehandlung auftretenden Ödeme lassen sich eben- falls auf die Erhöhung der Insulinsen- sitivität zurückführen. Die verbesserte Insulinwirkung führt zu einer verstärk- ten Natriumreabsorption am proxima- len Nierentubulus. In der Folge steigt der hydrostatische Druck und damit auch das Plasmavolumen einerseits leicht (aus Studiendaten ermittelte Zunahme des Plasmavolumens: durch- schnittlich circa 150 mL) (94). An- dererseits entsteht durch die erhöhte Insulinsensitivität ein calciumantagoni- sierender Effekt, der zu einer Vasodila- tation der Präkapillaren führt und damit bei prädisponierten Patienten die Ödementstehung in den unteren Gewebepartien fördert (75). Die Zu- nahme des Plasmavolumens unter einer Glitazonbehandlung bedingt einen Hämodilutionseffekt, der mit einer leichten – in der Regel klinisch nicht relevanten – Abnahme von Hämato- krit und Hämoglobin verbunden ist.
Ähnliche Hämodilutionseffekte wur- den in direkten Vergleichsstudien auch für andere antidiabetische Substanzen wie Metformin und – in geringerem Ausmaß – Sulfonylharnstoffe gefun- den (21).
Die Tatsache, dass bei einigen Glita- zonpatienten Ödeme beobachtet wer- den, wirft die Frage auf, in welchem Ausmaß die Flüssigkeitsretention eine Herzinsuffizienz begünstigen bezie- hungsweise verschlechtern könnte.
Tatsächlich wurde nach Marktein- führung vor allem in den USA über seltene Fälle von kongestiver Herzin- suffizienz und Lungenödem berichtet (21, 22). Solche Ereignisse traten vor- zugsweise im Rahmen einer kombi- nierten Behandlung mit Insulin auf. In Deutschland und den anderen Län- dern der EU ist daher eine Glitazon- Insulin-Kombinationstherapie nach wie vor nicht zugelassen. In doppel- blinden placebokontrollierten eu- ropäischen Studien mit Pioglitazon wurden im direkten Vergleich zu Met- formin und Sulfonylharnstoff-Präpa- raten keine Unterschiede in der Häu- figkeit einer Herzinsuffizienz festge- stellt (21).
Einerseits werden die Effekte einer Flüssigkeitsretention auf die kardiale Verträglichkeit nach wie vor kontro- vers diskutiert. Andererseits häufen sich Hinweise aus zell-, tierexperimen- tellen und mittlerweile auch ersten kli- nischen Studien, dass Glitazone die Herzfunktion möglicherweise positiv beeinflussen (97). Langzeitdaten aus derzeit noch laufenden Studien sollen künftig die kardiale Verträglichkeit hinsichtlich der Herzinsuffizienz be- ziehungsweise einer verbesserten kar- diovaskulären Prognose absichern.
´Tabelle 2 ´
HbA1c-Senkung im Rahmen einer Glitazonmonotherapie; Beispiele aus vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien
Referenz Beobachtungsdauer Tagesdosis Mittlere HbA1c-Veränderung (%)
(Wochen) (mg) versus Placebo
Pioglitazon
Aronoff et al. (4) 26 1 x 15 –1,0
1 x 30 –1,0
1 x 45 –1,6
Kaneko et al. (44) 12 1 x 15 –0,9
1 x 30 –1,4
1 x 45 –1,4
Rosiglitazon
Philips et al. (78) 26 1 x 4 –0,8
2 x 2 –0,9
1 x 8 –1,1
2 x 4 –1,5
Lebovitz et al. (51) 26 2 x 2 –1,2
2 x 4 –1,5
Leberverträglichkeit
Nach Einführung der ersten Glitazon- substanz Troglitazon in den USA wur- de von einzelnen Fällen mit schwer- wiegenden Leberkomplikationen und Leberversagen berichtet. Die unter der Einnahme aufgetretenen Todes- fälle haben schließlich zur Marktrück- nahme dieses Glitazons geführt. In- zwischen scheint die Ursache geklärt:
Ursächlich war offenbar ein Troglita- zon-spezifischer Chromanring, der zu einem Quinon mit hepatotoxischem Potenzial metabolisiert wird. Nach Bindung an hepatische Proteine kann dieses Quinon zum Leberzellunter- gang führen (73). Obwohl die bei- den neueren Medikamente Pioglita- zon und Rosiglitazon keinen solchen Chromanring enthalten, wurden sie in der Vergangenheit immer wieder mit Skepsis bezüglich möglicher hepati- scher Nebenwirkungen betrachtet.
Hierzu trugen unter anderem einzelne Berichte über hepatozelluläre Störun- gen im zeitlichen Zusammenhang mit einer Glitazoneinnahme bei (3, 24, 57).
Eine kausale Verknüpfung zur Glita- zontherapie konnte jedoch in keinem Fall nachgewiesen werden. Inzwischen liegen Erfahrungen mit weltweit circa zehn Millionen behandelten Patien- ten vor, die ein hepatotoxisches Poten- zial für Pioglitazon und Rosiglitazon so gut wie ausschließen. Gestützt wird dies durch Ergebnisse direkter Ver- gleichsuntersuchungen mit anderen oralen Antidiabetika. Pathologische Anstiege des Leberenzyms Alanin- aminotransferase (ALT) traten wäh- rend einer Pioglitazon- beziehungs- weise Rosiglitazontherapie seltener auf als unter der Behandlung mit Met- formin oder einem Sulfonylharnstoff (21, 22). Trotzdem wird für mit Glita- zon behandelte Patienten weiterhin eine regelmäßige Kontrolle der Leber- enzymwerte empfohlen.
Kardiovaskuläres Potenzial
Die Insulinresistenz ist ein zentrales Bindeglied zwischen Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen.
Die Zahl der Forschungsarbeiten, die sich mit Veränderungen des kardiovas-
kulären Risikos durch Modulation der Insulinresistenz befassen, ist in den letzten Jahren sprunghaft angestiegen.
Lipide und Blutdruck
Dyslipidämie und Bluthochdruck gelten als schwerwiegende kardiovaskuläre Ri- sikofaktoren, von denen zahlreiche Typ- 2-Diabetiker betroffen sind. Klinische Untersuchungen belegen, dass Glitazone das Lipidprofil von Patienten mit Insulin- resistenz verbessern. Das kardioprotekti-
ve HDL-Cholesterin (HDL, „high densi- ty lipoprotein“) steigt an (4, 51) und die als besonders atherogen eingestuften small dense LDL-Partikel (LDL, „low density lipoprotein“) werden gesenkt (25, 99, 100). Für Pioglitazon wurde darü- ber hinaus in den meisten Studien auch eine Verringerung der Triglyzeridspiegel dokumentiert (21). Triglyzeride sind bei Diabetikern ein eigenständiger Risiko- faktor für die koronare Herzkrankheit.
Ein weiterer Parameter, der invers mit der LDL-Partikelgröße korreliert und der bei Typ-2-Diabetikern die Atheroge- nität des Lipidprofils widerspiegelt, ist der atherogene Plasma-Index (= Log [Triglyzeride/HDL-Cholesterin]). Dieser verändert sich unter einer Pioglitazonbe- handlung ebenfalls günstig (32). Interes- santerweise scheinen die positiven Ef-
fekte von Glitazonen auf die Dyslipidä- mie unabhängig vom Ausmaß der Blut- zuckersenkung zu sein. Entsprechend konnte der positive Einfluss auf das Li- pidprofil auch bei hypertensiven Patien- ten ohne Diabetes nachgewiesen werden (26, 100). Tierexperimentelle Arbeiten zeigen für Glitazone eine blutdrucksen- kende Wirkung, die sowohl auf eine Ver- besserung der Insulinsensitivität als auch auf direkte Effekte an der Gefäßwand zurückzuführen ist und für die primär ei- ne vasodilatatorische Komponente ange- nommen wird (19). Einige klinische Stu- dien mit Typ-2-Diabetikern bestätigen eine moderate, jedoch signifikante Sen- kung der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte unter Glitazonen (19).
Parallel zur Verbesserung der Insulinsen- sitivität wurden blutdrucksenkende Ef- fekte ebenso bei nichtdiabetischen hy- pertensiven Patienten dokumentiert (26, 82). Um die klinische Relevanz dieser Befunde abschließend beurteilen zu kön- nen, werden weitere prospektive Lang- zeitstudien benötigt.
Klinische Daten zur Nephroprotektion Die Nephropathie mit ihren „Endpunk- ten“ terminale Niereninsuffizienz und Dialyse ist nach wie vor eine der am mei- sten gefürchteten Komplikationen des Diabetes. Konservativen Schätzungen zufolge sind circa 30 Prozent aller Diabe- tiker im Laufe ihres Lebens von einer Störung der Nierenfunktion betroffen.
Neben den „klassischen“ Risikofaktoren Hypertonie und Hyperglykämie haben Forschungsarbeiten der letzten Jahre so- wohl für Diabetiker als auch für Nicht- Diabetiker einen engen Zusammenhang zwischen einer Insulinresistenz und dem Nephropathierisiko aufgezeigt (11, 12, 70). Ein früher Marker der Nephropathie und gleichzeitig ein Indikator für die Schädigung der Endothelfunktion ist die Mikroalbuminurie. Mittlerweile gilt es als gesichert, dass eine Mikroalbumin- urie sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht (1, 105). Zwei klinische Untersuchungen bei normotensiven Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie haben nachgewiesen, dass unter einer Therapie mit 30 mg Pioglitazon die Albuminausscheidung während des dreimonatigen Beobach- Primäre gewebespezifische
Wirkungen von PPAR γγ∗∗
Fettgewebe
>Adipozytendifferenzierung, muskuläre Glucose- aufnahme, Expression von TNF-α, PAI-1 und Adiponektin
Betazellen
>Zellmorphologie und -struktur Gefäße
>Größe, Typ und Migration der glatten Muskel- zellen, endotheliale Funktion,Atherogenität der Lipide
Muskulatur
>Glucoseaufnahme und -verwertung Leber
>Glucose- und VLDL-Synthese, hepatische Insu- linresistenz
Nieren
>Glomeruläre Funktion und Struktur
*PPAR, peroxisomal proliferator activated receptor
Textkasten
tungszeitraumes signifikant abnahm (71, 72). Diese Befunde wurden inzwischen durch weitere klinische Studien über einen Zeitraum von 52 Wochen bestätigt.
Hier fand sich sowohl für Pioglitazon (maximale Studiendosis: 1 × 45 mg täg- lich) als auch für Rosiglitazon (Studien- dosis: 2 × 4 mg täglich) eine deutliche Verringerung des Verhältnisses von Urin- Albumin zu -Kreatinin (6, 32). In der Vergangenheit hatten bereits mehrere tierexperimentelle Untersuchungen bei diabetischen und nichtdiabetischen insu- linresistenten Ratten Hinweise dafür ge- liefert, dass Glitazone die Entwicklung und Progression einer Nephropathie ver- mindern (102, 104). In einer kürzlich ver- öffentlichten Vergleichsstudie wurde bei Zugabe von Pioglitazon zur laufenden Behandlung mit Sulfonylharnstoffen nach einem Jahr ein signifikanter Rück- gang der Albuminurie um 15 Prozent be- obachtet, wohingegen die Zugabe von Metformin ohne Wirkung auf die Albu- minurie blieb (32).
Direkte Effekte an Gefäßen und Herz Die glucoseunabhängigen Effekte von Glitazonen auf das kardiovaskuläre Sy- stem bei Typ-2-Diabetikern sind in Tabel-
le 3 aufgeführt. Tierexperimentelle Un- tersuchungen, in denen eine Glitazonga- be zur signifikanten Verringerung arte- riosklerotischer Läsionen führte (40, 52), lassen direkte Effekte der Substanzklas- se auf das Gefäßsystem vermuten.
Tatsächlich wird der Zielrezeptor der Glitazone – PPAR γ– auch in Zellen ex- primiert, die eine Schlüsselrolle beim Ar- terioskleroseprozess einnehmen. Unter anderem gelang der Nachweis von PPARγ in Endothelzellen, vaskulären glatten Muskelzellen, Monozyten/Ma- krophagen und T-Lymphozyten (59).
Einer der frühesten Arteriosklerose- Indikatoren ist die gestörte Endothel- funktion. Das Endothel ist wichtig bei der Regulierung von Tonus, Durchlässig- keit und Wachstum der Gefäße. Es bildet sowohl vasokonstriktorische als auch va- sodilatatorische Substanzen und beein- flusst die Monozytenadhäsion an der Ge- fäßwand, die Thrombozytenaggregation und die Gerinnung. Bei der endothelia- len Dysfunktion geraten diese Mechanis- men ins Ungleichgewicht. Typischerwei- se ist die endothelabhängige Vasodilata- tion, die einen wichtigen Adaptationsme- chanismus bei vermehrtem Blutstrom – zum Beispiel durch Stress oder körperli- che Belastung – darstellt, abgeschwächt.
Verschiedene Studien belegen, dass sich die Endothelfunktion bei Typ-2-Diabeti- kern unter einer Glitazontherapie deut- lich verbessert. Dies spiegelt sich unter anderem in einer Zunahme der endothel- abhängigen Vasodilatation (69, 74, 81, 92) und in der Abnahme endothelialer Akti- vierungsmarker wie E-Selektin wider (2). Eine Studie mit insulinresistenten Nicht-Diabetikern belegt, dass der gün- stige Einfluss von Glitazonen auf die Endothelfunktion zu einem verbesserten myokardialen Blutfluss führt (36).
Morphologisch lässt sich die Progres- sion der Arteriosklerose anhand ei- ner zunehmenden Intima-Media-Dicke (IMT) an den Karotiden nachvollziehen.
Die IMT wird mit Ultraschall gemessen und korreliert gut mit dem Ausmaß der Arteriosklerose in den Koronararterien (101). In einer placebokontrollierten Stu- die mit 106 Typ-2-Diabetikern wurde dargestellt, dass bereits während einer dreimonatigen Behandlung mit täglich 30 mg Pioglitazon die Intima-Media- Dicke signifikant abnimmt (47). Ähn- liche Befunde hat eine aktuelle Unter- suchung bei Nicht-Diabetikern mit koro- narer Herzerkrankung für Rosiglitazon gezeigt (89). Gestützt werden diese Er- gebnisse durch weitere klinische Befunde
´ Tabelle 3 ´
Glucoseunabhängige Effekte von Glitazonen auf das kardiovaskuläre System bei Typ-2-Diabetikern
Organsystem Ergebnis nach Glitazonbehandlung Referenz
Gefäß (myokardialer) Blutfluss durch Verbesserung der Hernandez-Pampaloni et al. (36)
Endothelfunktion Mohanty et al. (69)
>endothelabhängige Vasodilatation Natali et al. (74)
>E-Selektin (Adhäsionsmolekül) Quiñones et al. (81)
Suzuki et al. (92) Agrawal et al. (2)
Arterioskleroseentwicklung Koshiyama et al. (47)
>Intima-Media-Dicke (IMT; Satoh et al. (87)
Surrogatparameter für das Arterioskleroseausmaß)
Stabilisierung arteriosklerotischer Plaques Haffner et al. (30)
>matrixdegradierende Marx et al. (61)
Metalloproteinasen (MMPs)
Proliferaton der glatten Gefäßmuskulatur Choi et al. (15)
>Restenose nach koronarer Stent-Implantation Takagi et al. (93)
Herz Verbesserung der kardialen Funktion (?) Makino et al. (58)
>linksventrikuläre Hypertrophie
Niere Nephroprotektion Bakris et al. (6)
>Mikroalbuminurie Hanefeld et al. (32)
Nakamura et al. (71) Nakamura et al. (72) , Erhöhung der Konzentration bzw. Sekretion; , Erniedrigung der Konzentration bzw. Sekretion
mit Glitazonen, die auch eine Verringe- rung der Pulswellengeschwindigkeit als Surrogatparameter der IMT und Morta- litätsprädiktor zeigen (87).
Ein typischer Befund im fortgeschrit- tenen Arteriosklerosestadium sind er- höhte Serumspiegel so genannter ma- trixdegradierender Metalloproteinasen (MMPs). MMPs fördern die gefürchtete Plaque-Ruptur, indem sie die (schützen- de) fibröse Kappe an den arterioskleroti- schen Plaques ausdünnen. In-vitro-Da- ten belegen, dass Glitazone die Freiset- zung matrixdegradierender Enzyme aus Makrophagen hemmen (64). Klinische Studien bei mit Rosiglitazon behandel- ten Patienten bestätigen die Verringe- rung der MMP-Serumspiegel (30, 61) und stützen damit die experimentellen Befunde, dass Glitazone zur Stabi- lisierung arteriosklerotischer Plaques beitragen.
Ein weiterer potenzieller Angriffs- punkt im Arterioskleroseprozess ist die Proliferation der glatten Gefäßmuskula- tur. In-vitro-Untersuchungen haben ge- zeigt, dass Glitazone die Migration der glatten Gefäßmuskelzellen hemmen (63). Klinisch könnte sich dieser Effekt positiv auf das Problem der Restenose nach koronarer Intervention auswirken.
Tatsächlich gibt es mittlerweile erste Hin- weise, dass Restenosen nach koronarer Stentimplantation bei mit Glitazon be- handelten Typ-2-Diabetikern seltener auftreten (15, 93).
Neuere tierexperimentelle Daten le- gen nahe, dass Glitazone über die direk- ten gefäßprotektiven Effekte hinaus möglicherweise auch einer kardialen Hy- pertrophie entgegenwirken (5) und die kardiale Funktion bei Herzinsuffizienz verbessern (88). Erste klinische Daten stützen diese Befunde. In einer echokar- diographischen Untersuchung bei nor- motensiven Typ-2-Diabetikern führte die Behandlung mit einem Glitazon sogar zu einer signifikanten Regression der links- ventrikulären Hypertrophie (58). Hier- bei ist einschränkend anzumerken, dass in der genannten Studie die ältere (und auf dem Markt nicht mehr erhältliche) Substanz Troglitazon eingesetzt wurde.
Es bleibt abzuwarten, ob sich unter den heute gebräuchlichen Substanzen Pioglitazon und Rosiglitazon ein ähnli- cher positiver Einfluss auf die kardiale Hypertrophie bestätigen lässt.
MEDIZINGESCHICHTE(N) )
AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT
Zitat:„Heilkunde für ein Magenleiden:Wenn du einen Mann untersuchst mit einer Verstopfung seines Magens; sein Herz ist in Angst; schwierig ist das Ein- dringen [von Speisen] in seinen Magen, sobald er etwas gegessen hat; eng ist das Durchgehen durch seinen Magen; [...]. Wenn du ihn untersuchst und du findest seinen Magen verstopft wie bei einer Frau, die von einem Embryo bedrängt ist; seine [des Bauches] Oberfläche ist schrumpelig, dann sollst du dazu sagen: Das ist eine Verstopfung von Schleimstoffen. Unternimm etwas dagegen, gehe der Krankheit nicht aus dem Wege! Dann sollst du ihm Mittel machen, die geheimzuhalten sind vor der Umgebung des Arztes außer vor deinem eigenen Erben, [bestehen aus:] frische Gerste, ohne sie zu dörren, sie werde in Wasser gekocht, ohne sie aufkochen zu lassen; sobald sie vom Feuer kommt, soll sie mit den Kernen von Datteln gemischt werden, [das Gemisch]
werde gepreßt, es werde getrunken an vier Tagen, so daß er sofort gesund wird.“
Ärztliche Anleitung aus dem Papyrus Ebers (um 1550 v. Chr.). Aus: Heinz Schott: Die Chronik der Medizin.
Dortmund 1993, Seite 28. – Der 20 m lange und 30 cm hohe Papyrus – benannt nach dem Leipziger Ägyptologen Georg Ebers (1837–1898) – gilt als Hauptquelle für die Erforschung der altägyptischen Medizin. Er stellt mit seinen fast 900 Rezepten ein Kompendium für den Hausarzt dar. Sie beinhalten zahlreiche vorgeschriebene Beschwörungen – ein typisches Merkmal der ägyptischen Medizin. Die erste bedeutende Übersetzung dieses Hieroglyphen-Textes erschien 1937 in Kopenhagen in englischer Sprache.
Fazit
Seit dem Zeitpunkt ihrer Marktein- führung in Deutschland im Jahr 2000 haben sich die Glitazone als wirksame und gut verträgliche orale Antidiabe- tika etabliert. Auch die aktuelle Da- tenlage zur kardiovaskulären Protek- tion mit Glitazonen scheint viel ver- sprechend zu sein.
Die vorwiegend tierexperimentell nachgewiesenen günstigen vaskulären und kardialen Effekte müssen noch klinisch bestätigt werden. Die Frage, in welchem Ausmaß Glitazone die kar- diovaskuläre Morbidität und Morta- lität positiv beeinflussen, lässt sich nur über große Endpunktstudien klären.
Solche Studien wurden bereits frühzei- tig nach Markteinführung gestartet (zum Beispiel PROactive, ADOPT, BARI 2D,VADT,ACCORD, DREAM, RECORD: zusammen mehr als 30 000 Patienten). Mit evidenzbasierten Er- gebnissen zum Thema kardiovaskuläre Protektion unter Glitazonen kann da- her bereits in ein bis zwei Jahren ge- rechnet werden.
Wenn sich die pathophysiologischen Vorstellungen als wahr erweisen, wä-
ren Glitazone nicht nur zur Senkung von Blutzucker und HbA1c geeignet, sondern auch und besonders, um die wesentlichen Risiken des Diabetikers – die kardiovaskulären Komplikatio- nen – zu verhindern.
Prof. Erdmann ist Mitglied des internationalen Steering Committees der PROactive Study. Er erhielt Vortragsho- norare von den Firmen Bayer und Takeda für Fortbil- dungsveranstaltungen zum Thema kardiovaskuläre Therapie und Diabetes.
Prof. Hanefeld erhielt Honorare für Fortbildungsveran- staltungen zum Thema orale Diabetestherapie von den Firmen Bayer, Takeda, Merck Darmstadt, Aventis, No- vartis und Glaxo Smith Kline
Manuskript eingereicht: 5. 2. 2004, angenommen:
7. 7. 2004
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 2954–2961 [Heft 44]
Ägyptische Medizin Magenleiden
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit4404 abrufbar ist.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Erland Erdmann Klinik III für Innere Medizin Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9 50924 Köln
E-Mail: erland.erdmann@uni-koeln.de
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