Archiv "Psoriasis – neue Erkenntnisse zur Pathogenese und Therapie" (05.01.2009)

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W

issenschaftliche Erkenntnisse aus den letzten Jahren haben zu einer neuen Betrachtungs- weise der Pathogenese und des Krankheitskonzepts der Psoriasis geführt. Auch der erweiterte Einblick in die Krankheitsbelastung dieser häufigen chronischen Dermatose macht eine Neubewertung notwendig.

Aufgrund von Ähnlichkeiten im Entzündungsprozess und dem assoziierter Erkrankungen sowie im Anspre- chen auf bestimmte Therapien wird die Psoriasis zur Gruppe der „immune-mediated inflammatory diseases“ (IMID) gerechnet, zu der unter anderem auch die rheumatoide Arthritis und der M. Crohn gezählt werden. Innerhalb dieser Gruppe hat sich die Psoriasis als eine Modellerkrankung etabliert; moderne Therapeu- tika wie therapeutische Antikörper werden erstmals gezielt und primär für die Psoriasis entwickelt und erst später für andere Indikationen geprüft. Diese Übersicht hat das Ziel, die neuen Erkenntnisse zur Pa- thogenese, zur Bedeutung der Komorbiditäten und zur Therapie sowie dem Therapie-Management zusam- menzufassen.

Lernziele dieses Beitrags sind:

>Psoriasis als Komplex aus Hautmanifestation und Komorbiditäten auf der Grundlage einer chronischen, immunologisch vermittelten Entzündungs- reaktion zu verstehen

>Die Einschränkungen der betroffenen Patienten durch Krankheitslast und verminderte gesundheits- bezogene Lebensqualität deutlich zu machen

>Die Möglichkeiten der Therapie auf der Grundlage bestehender Leitlinien und unter besonderer Berück- sichtigung neuester Medikamente, die gezielt in den Krankheitsprozess eingreifen, aufzuzeigen.

Epidemiologie und Genetik

Die Psoriasis ist durch eine gleich bleibende Prävalenz von 2 bis 3 Prozent in westlichen Industrieländern ge- kennzeichnet. Dies bedeutet für Deutschland eine Zahl

Epidemiologie

In Deutschland leiden etwa zwei Millionen Menschen an Psoriasis.

Psoriasis – neue Erkenntnisse zur Pathogenese und Therapie

Ulrich Mrowietz, Kristian Reich

Punkte 3

cme

Teilnahme nur im Internet möglich:

aerzteblatt.de/cme

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die Psoriasis ist eine der häufigsten chronischen Entzündungskrankheiten mit etwa zwei Millionen Betroffenen in Deutschland.

Methoden: Selektive Literaturaufarbeitung unter Berück- sichtigung der deutschen S1- und S3-Leitlinien zur Be- handlung.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Psoriasis ist eine sehr belastende Erkrankung mit hoher volkswirtschaftli- cher Bedeutung und häufig lebenslangen Krankheitsver- läufen sowie einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Er- krankungen und deren Komplikationen. Etwa 20% der Pa- tienten erkranken an einer Psoriasis-Arthritis. Das klinische Bild der Psoriasis ist vielgestaltig hinsichtlich der Effloreszenzen und des Befalls. Für eine verbesserte Ver- sorgung der Erkrankung ist eine Beachtung der Leitlinien mit konsequenter Ausschöpfung der topischen und systemischen Therapiemöglichkeiten mit definierten Therapie- zielen notwendig. Das Spektrum der bewährten System- therapien ist durch die Medikamentengruppe der Biologics erweitert worden. Mit diesen können auch bei bisher nicht (mehr) ausreichend behandelbaren Patienten ein guter Hautzustand und eine deutliche Verbesserung der Lebens- qualität erreicht werden.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(1–2): 11–9 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0011 Schlüsselwörter: Psoriasis, Therapiekonzept, Genetik, im- munologisch vermittelte Entzündung, Leitlinien

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Abteilung Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Psoriasis-Zentrum: Prof. Dr. med. Mrowietz Dermatologikum Hamburg: Prof. Dr. med. Reich

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von etwa zwei Millionen betroffener Patienten (Ta- belle 1). Damit ist die Psoriasis eine der häufigsten chronischen Entzündungskrankheiten (zum Vergleich:

Prävalenz rheumatoide Arthritis etwa 0,8 bis 1 Prozent, Morbus Crohn etwa 0,5 Prozent). Nach Angaben des Zentralinstitutes für Kassenärztliche Versorgung gab es im ersten Quartal 2000 etwa eine Million Arztkontakte aufgrund von Psoriasis, davon etwa die eine Hälfte beim Dermatologen und die andere Hälfte beim Haus- arzt.

In etwa 40 Prozent der Fälle kommt die Psoriasis fa- miliär gehäuft vor, es findet sich ein Bezug zu Merkma- len des HLA-Systems (HLA-Cw6 und -DR7), und die Patienten sind bei Erkrankungsbeginn typischerweise in der zweiten bis dritten Lebensdekade. Diese Form wird auch als Typ-1-Psoriasis bezeichnet. Bei der Typ-2-Pso- riasis fehlen familiäre Häufung und HLA-Assoziation, der Gipfel der Erstmanifestation liegt in der fünften bis sechsten Lebensdekade (1).

Da die Erstmanifestation der Psoriasis in der Hälfte der Fälle vor dem 22. Lebensjahr liegt, leiden die Patienten über viele Jahrzehnte an der Psoriasis, und insbesondere bei den schwereren chronischen Verlaufsformen ist eine lebenslange Therapie notwendig.

Eine Bedeutung genetischer Faktoren wurde insbesondere für die Typ-1-Psoriasis nachgewiesen. In Kopp- lungsstudien wurden bisher neun „psoriasis susceptibil- ity loci“ (PSORS) identifiziert, von denen PSORS1 auf Chromosom 6p21die größte Bedeutung hat (e1). Für Varianten in der Promoterregion des Gens für den Tu- mor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF␣) wurde eine Asso- ziation mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis gefunden (2). Kürzlich konnten weitere genetische Assoziationen aufgedeckt werden, die Zytokine betreffen. Denen wird eine wichtige Rolle im psoriatischen Entzündungspro- zess zugeschrieben, insbesondere Interleukin (IL)-12 und IL-23 (3). Die Gemeinsamkeiten zwischen den verschiedenen Erkrankungen der Gruppe der IMID zeigen sich auch darin, dass einige dieser genetischen Varian- ten, zum Beispiel des Rezeptors für IL-23, als Risikogen nicht nur für die Psoriasis sondern auch für den Morbus Crohn gelten. Die genetischen Faktoren könnten dazu führen, dass bei prädisponierten Individuen leichte Ent- zündungsreaktionen der Haut entstehen, die in eine immunologisch vermittelte, chronische Entzündung einmünden. Zu einem derartigen Modell passt, dass die Psoriasis häufig durch auslösende Faktoren erstmals manifest oder im Verlauf verschlechtert werden kann, insbesondere durch Infekte der oberen Atemwege durch Streptokokken, Medikamente (␤-Blocker, ACE-Hem- mer, Lithium-Salze, Interferon-alpha, Hydroxychloro- quin/Chloroquin) und Stress (4, 5).

Pathogenese

In der heutigen Auffassung zur molekularen Pathogenese der Psoriasis hat das Zusammenspiel von angeborener und erworbener Immunität eine zentrale Bedeutung (6).

Bei der Erstmanifestation und bei Krankheitsschüben kommt es zu einer Aktivierung von besonderen dendriti- schen Zellen (DZ) in der Epidermis und Dermis, die unter anderem über eine Produktion der Botenstoffe TNF␣ und IL-23 die Entwicklung besonderer Subgruppen von T-Zellen (Th1, Th17) fördern. Diese T-Zellen bilden ih- rerseits Mediatoren, die zu den vaskulären und epiderma- len Veränderungen der Psoriasis beitragen. Dabei spielt die Aktivierung intrazellulärer Signaltransduktionswege eine wesentliche Rolle bei der Verstärkung der ent- zündlich geprägten Immunreaktion (e2). Antimikrobielle

Genetik

Psoriasis ist eine multigenetische Erkrankung.

Auslöser

Typische auslösende Faktoren sind Infekte, Stress und bestimmte Medikamente.

TABELLE 1

Epidemiologie und Genetik der Psoriasis

Epidemiologie

Prävalenz in Deutschland 2 bis 3 % Patienten in Deutschland ca. 2 Millionen Männer/Frauen 60 %/40 % Alter bei Erstmanifestation

< 10 Jahre 10 % der Patienten

< 15 Jahre 20 % der Patienten

< 40 Jahre 60 % der Patienten Weitere Charakteristika

Typ-1-Psoriasis ca. 60 % der Patienten Psoriasis-Arthritis ca. 20 % der Psoriasis-Patienten Wichtige Suszeptibilitätsloci (Kopplung)

PSORS1, HLA-Cw6 Chromosom 6p21

PSORS2 Chromosom 17q

Assozierte Genpolymorphismen TNF-

IL-12/IL-23p40 IL-23-Rezeptor

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Peptide (AMP) sind wichtiger Bestandteil des Systems der angeborenen Immunität und für die Homöostase von Grenzflächenorganen wie der Haut von großer Bedeu- tung. Nahezu alle bisher identifizierten AMP kommen in Psoriasisläsionen vermehrt vor (7). Die Überexpression von antimikrobiellen Peptiden ist charakteristisch für die Psoriasis und kann als Zeichen der Aktivierung des angeborenen Immunsystems interpretiert werden. Passend dazu wird, im Gegensatz zur atopischen Dermatitis, eine bakterielle Superinfektion von Psoriasisläsionen klinisch nicht beobachtet.

Klinische Formen der Psoriasis

Die typische Hautveränderung (Primäreffloreszenz) der Psoriasis ist die scharf begrenzte erythrosquamöse Pla- que, bei dem als klinisches Korrelat der Entzündung eine Infiltration und Rötung sowie als Zeichen der Hyper- parakeratose eine Schuppung zu sehen ist. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten besteht Juckreiz (8).

Die häufigste klinische Form der Erkrankung ist mit etwa 80 Prozent die Psoriasis vulgaris, die in Anlehnung an die amerikanische Bezeichnung immer häufiger auch als Psoriasis vom Plaque-Typ bezeichnet wird (Abbil- dung 1a). Prädilektionsstellen sind der behaarte Kopf (30 % bei Beginn, 75 % im Verlauf der Erkrankung) (Abbildung 1b), die Streckseiten von Ellenbogen und Knien und die Sakralregion mit Befall der Analfalte (häufig übersehene Lokalisation bei nur minimal ausge- prägter Erkrankung). Bei Kindern sind auch Gesicht und die Genito-Analregion häufig betroffen. Von der meist chronisch stationären Plaque-Psoriasis wird die eher akut verlaufende eruptive Psoriasis abgegrenzt, die typischerweise mit sehr kleinen, aber klinisch ähnlichen Plaques einhergeht (Abbildung 1c). Unter diesem Bild einer Psoriasis guttata manifestiert sich die Psoriasis nicht selten erstmals, zum Beispiel im Anschluss an einen Streptokokken-Infekt, wobei nicht jeder dieser Fäl- le in eine Psoriasis vulgaris übergeht. Zusätzlich zu den

Häufigste Form der Psoriasis Die häufigste klinische Form ist die Psoriasis vulgaris (Plaque-Typ).

Klinische Formen

Die typische Hautveränderung der Psoriasis ist die scharf begrenzte erythrosquamöse Plaque.

Abbildung:

Klinische Erschei- nungsformen der Psoriasis.

a) chronische Plaque-Psoriasis mit

b) Kopfhautbefall;

c) eruptive Psoriasis (Psoriasis guttata);

d) Befall der Rima ani und e) des Genitale;

f) Psoriasis-Erythro- dermie;

g) Nagelpsoriasis mit Tüpfelnagel und beginnen- dem Ölfleck;

Abbildungen: Der- matologikum Ham- burg

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typischen Plaques an den Streckseiten oder als alleinige Manifestation einer Psoriasis können entzündlich schuppende Herde in den Körperfalten (Achseln, Leis- ten, submammär) auftreten, was als Psoriasis intertrigi- nosa bezeichnet wird. Die seltene Maximalvariante der Psoriasis vulgaris ist die psoriatische Erythrodermie, bei der die gesamte Haut betroffen ist (Abbildung 1f). Die Ausbildung von Pusteln zusätzlich zu den sonstigen Zeichen der Psoriasis ist das klinische Kennzeichen der pustulösen Psoriasis. Hier muss zwischen der auf den Befall der Handinnenflächen und Fußsohlen beschränk- ten Pustulosis palmoplantaris (PPP) und Varianten mit generalisierter Pustelbildung unterschieden werden.

Die PPP wird auch aufgrund genetischer Unterschiede heute als eigene Entität angesehen. Eine weitere Son- derform der lokalisierten pustulösen Psoriasis ist die Acrodermatitis continua suppurativa, bei der die Fin- ger- oder Zehenendglieder entzündlich-pustulös befallen sind, oft mit schweren Nagelveränderungen vergesell- schaftet. Als schwerste Form der Psoriasis findet sich akut eine generalisierte Pustelbildung zusammen mit einer meist erythrodermatischen Psoriasis als primär generalisierte pustulöse Psoriasis.

Bei etwa 30 Prozent der Patienten betrifft der psoriatische Entzündungsprozess die Nagelmatrix und/oder das Nagelbett und führt zu typischen Nagelveränderun- gen (Abbildung 1g), die als Nagelpsoriasis zusammen- gefasst werden. Dazu zählen fleckförmige weißliche Veränderungen (Leukonychie) und punktförmige Na- geldefekte (Tüpfelnägel) bis hin zur Dystrophie der Na- gelplatte sowie splitterförmige Blutungen und bräunli- che Verfärbungen des Nagelbetts (Ölflecken).

Psoriasis-Arthritis

Bei ungefährt 20 Prozent der Patienten tritt meist viele Jahre nach Beginn der ersten Hautmanifestation eine entzündliche Erkrankung der Gelenke auf, die als Pso- riasis-Arthritis (PsA) bezeichnet wird. Allerdings kann die PsA selten auch ohne oder vor der Manifestation von Hautsymptomen auftreten. Betroffen sind die kleinen Gelenke der Finger und Zehen, typischerweise mit Be- teiligung des distalen Interphalangealgelenks (Polyar- thritis; „DIP-Arthritis“) oder auch einzelne große Ge- lenke (Oligoarthritis). Bei etwa 40 Prozent der Patienten mit PsA liegt (zusätzlich) eine Wirbelsäulenbeteiligung mit Spondylarthritis und Sacroiliitis vor. Typisch ist ein meist asymmetrischer Gelenkbefall, zum Beispiel eine Arthritis aller Gelenke eines Fingers (Befall im Strahl) neben Fingern bei denen kein oder nur ein Gelenk be-

troffen ist. Typisch für die PSA ist eine Entzündung in den Bereichen, in denen Sehnen, Bänder oder Gelenk- kapseln in den Knochen einstrahlen, entzündet sein (Enthesitis), wobei der Ansatz der Achillessehne am häufigsten betroffen ist. Die entzündliche Beteiligung der Sehnen und Sehnenscheiden kann zu einer Auftrei- bung des betroffenen Fingers oder der Zehe führen, was als Dactylitis bezeichnet wird.

Studien aus den letzten Jahren zeigen, dass der Verlauf der PsA schwerer ist als vielfach angenommen. Bei mehr als 40 Prozent der Patienten sind fünf oder mehr Gelen- ke im Verlauf betroffen, bei etwa 20 Prozent kommt es zu fortschreitenden knöchernen Veränderungen ähnlich wie bei der rheumatoiden Arthritis, ungefähr fünf Pro- zent sind von einer aggressiv-destruktiven Variante mit rascher Gelenkzerstörung betroffen (Arthritis mutilans) (9). Da heute mit den TNF␣-Antagonisten hochwirksa- me Therapiemöglichkeiten für die PsA bestehen, die den Progress der knöchernen Veränderungen aufhalten kön- nen (Evidenzniveau 1 bis 2 [höchster Evidenzgrad]) (10), kommt der frühen Diagnose eine besondere Bedeu- tung zu. Dermatologe und Hausarzt sollten bei jedem Pa- tienten mit Psoriasis nach Zeichen einer PsA fahnden.

Dazu zählen schmerzhafte und/oder geschwollene Ge- lenke mit Beschwerdemaximum am Morgen, Enthesitis (beispielsweise entzündliche Schwellung des Ansatzes der Achillessehne) sowie eine Dactylitis mit Schwellung einzelner Finger oder Zehen. Bei entsprechendem Ver- dacht sollte eine weitere rheumatologische Diagnostik veranlasst werden. Bei Vorliegen von Hautsymptomen und PsA ist eine Therapiestrategie gegebenenfalls inter- diszplinär festzulegen. Dabei sollte berücksichtigt werden, dass von den in Deutschland zur Behandlung der PsA zugelassenen Substanzen, lediglich MTX und die TNF␣-Antagonisten auch eine gute Wirksamkeit auf Hautsymptome der Psoriasis aufweisen.

Klinische Schweregrade der Psoriasis

Bei der Einteilung des Schweregrades der Psoriasis wird eine milde von einer mittelschweren bis schweren Er- krankung abgegrenzt. Bei der Festlegung wird einerseits die Schwere der Hautsymptome der Psoriasis berück- sichtigt. Diese wird meist ermittelt durch die Bestim- mung des „Psoriasis Area and Severity Index“ (PASI), der die Symptome Erythem, Infiltration und Schuppung sowie das Ausmaß des Befalls der vier Körperregionen Kopf, Rumpf, Arme und Beine erfasst (e3), oder des Pro- zentsatzes der befallenen Körperoberfläche („body sur- face area“, [BSA]).

Psoriasis-Arthritis

Eine Psoriasis-Arthritis tritt bei etwa 20 Prozent der Erkrankten auf.

Nagelbefall

Bei etwa 30 Prozent der Psoriasis-Patienten sind

die Nägel betroffen.

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Bei einem PASI < 10 gilt die Psoriasis als milde, ab einem PASI von 10 als mittelschwer bis schwer, der Maximalwert ist 72. Selten werden Werte > 40 erreicht, laut S3-Leitlinie ist PASI >10 das Kriterium für mittelschwere bis schwere Psoriasis. Wird der BSA verwendet, so gilt ein BSA > 10 als Merkmal für eine mittelschwere bis schwere Psoriasis (14).

Andererseits wird auch die individuelle Beeinträchti- gung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität einbezogen, für deren Abschätzung sich der „Dermatology Life Quality Index“ (DLQI) bewährt hat (Fragebogen unter: http://www.dermatology.org.uk/index.asp??portal/

quality/dlqi.html).Der DLQI reicht von 0 bis 30. Bei Werten von 0 und 1 ist der Patient in der Regel nicht durch seine Hauterkrankung beeinträchtigt, bei Wer- ten > 10 liegt bereits eine sehr schwere Beeinträchti- gung vor (11). Alle Parameter werden auch zur Beur- teilung der Wirksamkeit in klinischen Studien eingesetzt und eignen sich zur Festlegung von Therapiezie- len. Ab einem PASI > 10 oder einem BSA > 10 und einem DLQI > 10 wird von einer mittelschweren bis schweren Psoriasis ausgegangen, die in der Regel eine systemische Therapie erforderlich macht (12, 13). Bei der Abschätzung der Schwere der Psoriasis müssen auch andere Parameter, wie zum Beispiel das Anspre- chen auf frühere Therapien, der Befall sichtbarer Areale (einschließlich Kopfhaut und Nägel) oder des Genitalbereichs und das Vorhandensein besonderer Symptome wie Juckreiz einbezogen werden, die in besonderen Fällen eine systemische Therapie notwendig machen (14).

Neben der Krankheitsschwere ist die Aktivität der Psoriasis wichtig. Dabei kann die anamnestische An- gabe über das Auftreten neuer Läsionen in kurzen Zeiträumen, die Ausbreitung bestehender Herde und die wiederholte Rückfälligkeit nach Therapien ein Ausdruck für eine hohe Krankheitsaktivität sein. Be- sonders diese Faktoren sind für die Wahl der therapeutischen Strategien von großer Bedeutung.

Komorbiditäten

Patienten mit Psoriasis leiden häufiger unter bestimm- ten Begleiterkrankungen, die eine erhebliche Bedeu- tung für die Morbidität und zum Teil auch die Morta- lität der Erkrankung haben und damit die Lebenser- wartung einschränken können (15). Das gehäufte Auf- treten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzin- farkt oder Schlaganfall legt nahe, dass der chronische Entzündungsprozess direkt oder indirekt beteiligt sein

könnte. Eine direkte Beteiligung, zum Beispiel durch eine endotheliale Dysfunktion durch dauerhaft erhöh- te Spiegel von Mediatoren wie dem vaskulären endo- thelialen Wachstumsfaktor („vascular endothelial gro- wth factor“ [VEGF]), führt dazu, dass auch Patienten mit Psoriasis oder PsA ohne klassische Risikofaktoren deutlich vermehrt unter Atherosklerose leiden (16, e4). Dieser Zusammenhang auf funktioneller und pa- thophysiologischer Ebene ist Bestandteil des derzeiti- gen Konzepts der Komorbidität.

Das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Psoriasis-Patienten wird durch das gehäufte Auftreten des metabolischen Syndroms, eines Komplexes aus arterieller Hypertonie, Diabetes und Fettstoffwechsel- störung bei zugrunde liegender Adipositas, zusätzlich erhöht (17). Es kommt bei 40- bis 60-jährigen Patien- ten mit Psoriasis etwa doppelt so häufig vor wie bei Kontrollpersonen (18).

Direkte und indirekte Effekte können erklären, dass Patienten mit Psoriasis in Abhängigkeit vom Alter und der Schwere der Erkrankung ein deutlich erhöhtes Ri- siko haben, Koronarsklerose, Herzinfarkt oder Schlag- anfall zu entwickeln. So ist bei einem 30-jährigen Pati- enten mit schwerer Psoriasis das Herzinfarktrisiko etwa dreifach erhöht (19), und das Risiko an Herzinfarkt oder Schlaganfall zu sterben ist bei Patienten, die aufgrund ihrer Psoriasis früh und wiederholt im Kranken- haus behandelt wurden, etwa 2,6-fach erhöht (20).

Für die Betreuung von Patienten mit Psoriasis bedeutet dies, dass auf Komorbiditäten wie das metabo- lische Syndrom und deren Therapie besonders zu ach- ten ist und weitere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf- Erkrankungen behandelt und abgestellt werden sollten.

Lebensqualität

Vergleichende Studien und große Umfragen unter den Mitgliedern von Organisationen der Patientenselbst- hilfe zeigen, dass Patienten mit Psoriasis durch ihre Erkrankung mental und psychisch ähnlich beeinträch- tigt sind wie Patienten mit Herzerkrankungen, Malig- nomen oder Diabetes (21, 22, e5). Eine im Jahr 2005 in Deutschland durchgeführte Untersuchung an Pati- enten, die sich aufgrund ihrer Psoriasis beim Derma- tologen vorstellten, ergab eine hohe mittlere Krank- heitsaktivität und eine deutliche Beeinträchtigung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mit einem durchschnittlichen DLQI von 8,6 (23). Neben erhöh- ter Suizidalität finden sich bei Patienten mit Psoriasis

Komorbiditäten

Metabolisches Syndrom und Herz-Kreislauf- Erkrankungen sind die wichtigsten Komorbiditä- ten bei Psoriasis.

Schweregradbeurteilung

Der PASI ist das am häufigsten verwendete

Instrument zur Schweregradbeurteilung.

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vermehrt depressive Erkrankungen und ein erhöhter Alkoholkonsum (24). Wie andere chronische Erkran- kungen der Haut führt die Psoriasis bei den betroffenen Menschen zu einer ausgeprägten Stigmatisierung.

Nach entsprechenden Untersuchungen sind Mecha- nismen der Krankheitsbewältigung („coping skills“) bei Menschen mit Psoriasis vermindert.

Leitlinien und Therapieziele für die Psoriasis

Das Verständnis der deutlichen Beeinträchtigung betroffener Patienten sowie das Krankheitskonzept der Psoriasis als einer entzündlichen Systemerkrankung mit deutlicher Morbidität und erhöhter Mortalität haben vor dem Hintergrund einer bisher noch unzurei- chenden Versorgungssituation (23) zu einer Diskussi- on über Therapieziele bei der Psoriasis geführt.

Als Therapieziele für die Kurz- und Langzeitbe- handlung der Psoriasis wurde eine mindestens 75-prozentige Verbesserung des PASI (PASI 75) und eine Reduktion des DLQI auf 0 oder 1 vorgeschlagen (14).

Als Mindestziel, das bei Nichterreichen eine Umstel- lung der Behandlung zur Folge haben sollte, gilt eine 50-prozentige Verbesserung des PASI und eine Re- duktion des DLQI auf Werte < 5.

In der gültigen S3-Leitlinie zur Therapie ist die Wirksamkeit der verschiedenen Therapien der Psoria- sis auf der Basis der verfügbaren klinischen Studien dargestellt (11). Für die systemischen Therapien werden dabei Angaben zu den Häufigkeiten gemacht mit denen Patienten das Therapieziel PASI 75 am Ende einer Induktionstherapie erreichen. In dieser Leitlinie sowie in verschiedenen S1-Leitlinien zu einzelnen Präparaten sind darüber hinaus Informationen zu praktischen Aspekten der Behandlungen enthalten, zum Beispiel zu Gegenanzeigen, Fragen der Sicher- heit und diagnostischen Maßnahmen vor und unter Therapie.

Therapie

Topische Therapie

Eine alleinige Lokaltherapie kann bei einer leichten bis mittelschweren Psoriasis zu einem ausreichenden Therapieerfolg führen, auch bei einer Fototherapie oder systemischen Therapie wird in der Regel in Kombination die topische Therapie eingesetzt.

Nach wie vor stellen topische Kortikoide der Wirk- stärke II und III die am häufigsten angewendeten Me- dikamente zur Therapie der Psoriasis dar. Bei sachgerechter Anwendung ist das Nutzen-Risiko-Profil gut, die Therapie ist sehr wirksam auch gegen den bei etwa zwei Dritteln der Patienten vorhandenen Juckreiz. Zur Vermeidung kortikoidtypischer Nebenwirkungen wie Hautatrophie sollte keine langfristige Therapie (> 6 Wochen) ohne Unterbrechung durchgeführt werden.

Vitamin-D3-Analoga (Calcipotriol, Tacalcitol) haben in den letzten Jahren einen großen Stellenwert erreicht. Auch hier ist trotz etwas schwächerer Wirkung ein gutes Nutzen-Risiko-Profil vorhanden, Nebenwir- kungen wie lokale Reizungen zu Therapiebeginn sind selten. Ein Kombinationspräparat aus dem Vitamin D3-Analogon Calcipotriol und einem mittelpotenten Kortikoid, für das auch eine kontrollierte Studie über den Zeitraum von einem Jahr vorliegt, wird sehr erfolgreich und vielfach als „first line“-Therapie verwendet. Das Präparat kann einmal täglich angewendet

Topische Therapie

>

Topische Kortikoide der Wirkstärke II und III sind die am häufigsten angewendeten Medikamente zur Therapie der Psoriasis.

Lebensqualität

Therapieziel für die Kurz- und Langzeitbehand- lung der Psoriasis muss eine deutliche messbare Verbesserung der Lebensqualität sein.

*¹Bewertung nach S3-Leitlinie (14); Bewertungsskala: – (schlecht); +/–; +; ++; +++; ++++ (gut)

*²Die topische Therapie wird auch bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis in Kombination mit UV- oder systemischer Therapie angewendet

*³Bewertung aufgrund publizierter Studien; wegen fehlender Zulassung zum Zeitpunkt der S3-Leitlinien Erstellung dort noch nicht evaluiert TABELLE 2

Therapie der Psoriasis vulgaris (Induktionstherapie)

Schweregrad Therapie Wirksamkeit*¹ Evidenz- der Psoriasis Wirkstoff Anwendung niveau*¹

mild*² Dithranol lokal ++ 2

Kortikoide lokal ++++ 1

(Wirkstoff- Klasse II– IV)

Vitamin D₃und lokal +++ 1

-Analoga

mittelschwer UVB lokal +++ 2

bis schwer

PUVA lokal +++ bis ++++ 2

Acitretin oral + 3

Ciclosporin oral ++ bis +++ 1

Fumarate oral ++ 2

Methotrexat bevorzugt ++ 3

subkutan

Efalizumab subkutan + 1

Etanercept subkutan + bis ++ 1

Infliximab intravenös +++ bis ++++ 1 Adalimumab subkutan +++ bis ++++ (1)*³

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werden, Effektivität und Sicherheit/Verträglichkeit sind hoch (25, e6). Vor allem in der Klinik wird An- thralin noch erfolgreich verwendet, in der ambulanten Therapie spielt die Behandlung aufgrund der geringen Praktikabilität nur eine geringe Rolle. Auch hier sind lokale Reizungen („Anthralin-Dermatitis“) zu beach- ten. Keine Bedeutung mehr in der topischen Psoria- sistherapie besitzen Teere, für die eine negative Nut- zen-Risiko-Bewertung vorliegt (11). Pflegepräparate sind therapiebegleitend oder im Behandlungsintervall eine wichtige Ergänzung der spezifischen Psoria- sistherapie.

Lichttherapie

Für mittelschwere Formen der Psoriasis und solche, die auf eine topische Behandlung allein nicht ansprechen, eignet sich die Anwendung von ultraviolettem Licht zur Induktion einer Remission, nicht jedoch als Erhaltungstherapie, die mit einem erhöhten Haut- krebsrisiko einhergeht. Heute wird zumeist die Schmalspektrum UVB-Therapie (311 nm) angewendet. Auch die Bestrahlung mit UVA nach Gabe eines Photosensibilisators (Psoralen) oral, über das Bade- wasser oder als Creme (PUVA) zeigt eine hohe Effek- tivität.

Systemische Therapie

Die systemische Behandlung kommt vor allem für Pa- tienten mit mittelschwerer und schwerer Psoriasis sowie für Patienten mit häufigen Rezidiven und hoher Krankheitsaktivität in Betracht. In den letzten Jahren hat die Indikationsstellung eine Ausweitung erfahren und sollte immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn durch andere Therapiemaßnahmen ein ausrei- chender Therapieerfolg nicht erreicht werden kann.

Dies schließt Patienten mit einer starken Nagelpsoria- sis oder besonders ausgeprägtem Befall sichtbarer Areale mit ein.

Das Spektrum der zugelassenen Medikamente ist vergleichsweise groß. In Deutschland sind die Fumar- säureester das am häufigsten angewandte Medika- ment zur systemischen Therapie der Psoriasis. Gute Effektivität und eine große Sicherheit in der Lang- zeittherapie stehen einer durch gastrointestinale Be- schwerden eingeschränkten Verträglichkeit gegen- über. Methotrexat (MTX) wird vor allem bei pustulöser Psoriasis und bei Psoriasis-Arthritis eingesetzt. Auch mit diesem Medikament besteht eine langjährige Er- fahrung. Bei sachgerechter Anwendung sind Leber-

schäden durch kumulative Toxizität selten. Eine Le- berbiopsie als Routinemaßnahme nach einer kumula- tiven Dosis von 1,5 g wird heute nicht mehr empfoh- len. Das Retinoid Acitretin wird wegen der geringen Effektivität und Verträglichkeitsproblemen heute fast nur noch in Kombination mit einer UV-Therapie eingesetzt. Eine Monotherapie kann bei pustulöser Pso- riasis allerdings erfolgreich sein. Frauen im gebär- fähigen Alter sollten nicht mit Acitretin therapiert werden. Ciclosporin eignet sich aufgrund seiner sehr guten Wirksamkeit zur Induktionstherapie, nicht aber zu einer langfristigen Erhaltungsbehandlung, da hier- bei das Risiko irreversibler Nierenfunktionsstörungen sowie bei Patienten mit früher durchgeführten Licht- behandlungen auch das Hautkrebsrisiko erhöht ist.

Eine große Bereicherung des therapeutischen Re- pertoires sind die für Psoriasis zugelassenen Biologics (Tabelle 2), die insgesamt ein gutes Nutzen-Risiko- Profil aufweisen und auch bei Patienten wirksam sind, die mit den herkömmlichen Systemtherapeutika nicht (mehr) ausreichend behandelt werden können. Unter Biologics versteht man gen- oder biotechnologisch er- zeugte Produkte von lebenden Zellen. Dabei handelt es sich um Zytokine, Fusionsproteine aus Ober- flächenmolekülen und dem konstanten Fragment von Immunglobulinen oder Antikörpern, die das Ungleich- gewicht des fehlregulierten Immunsystems ausglei- chen und damit die klinischen Symptome lindern.

Die therapeutischen Antikörper gegen TNF␣, Infli- ximab und Adalimumab, zeigen eine sehr gute Effek- tivität bei der Psoriasis vulgaris und bei Psoriasis-Ar- thritis.

Die Wirksamkeit von Etanercept, einem gegen TNF␣ gerichteten Fusionsprotein ist bei Psoriasis-Arthritis, der der Antikörper vergleichbar. Um eine deutliche Besserung von Hautsymptomen zu erzielen, werden in den ersten zwölf Wochen meist höhere Dosen von 2 ×50 mg/Woche eingesetzt.

Efalizumab, ein Antikörper gegen das Zellober- flächen-Adhäsionsmolekül LFA-1 („leukocyte func- tion associated antigen 1“) hemmt die Einwanderung von Entzündungszellen in die Haut und ist nur bei der Psoriasis vulgaris, nicht aber bei der Psoriasis-Arthri- tis wirksam. Ein Therapieerfolg wird nach sechs Mo- naten bei etwa 40 Prozent der Patienten erreicht, jedoch profitieren einzelne Patienten von einer Lang- zeittherapie.

Bei allen für die Psoriasis zugelassenen Biologics besteht während der Anwendung ein erhöhtes Infekti-

Systemische Therapie

Eine systemische Therapie ist bei allen mittel- schweren und schweren Formen der Psoriasis indiziert.

Biologics

Bei allen für die Psoriasis zugelassenen Biologics

besteht während der Anwendung ein erhöhtes In-

fektionsrisiko.

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onsrisiko. Bei den TNF␣-Antagonisten existiert auch das Risiko einer Tuberkulose-Reaktivierung. Detail- lierte Hinweise auf die evidenzbasierte Wirksamkeit der verschiedenen topischen und systemischen Präpa- rate sowie viele praktische Empfehlungen für ihren Einsatz gibt die gültige S3-Leitlinie „Therapie der Psoriasis vulgaris“ (11).

Interessenkonflikt

Prof. U. Mrowietz erhielt Honorare für Beratungsleistungen, Vorträge, Reisekos- ten von folgenden Firmen und war an der Durchführung von klinischen Studien sowie wissenschaftlicher Kooperationsprojekte folgender Firmen beteiligt: Ab- bott, Biogen-Idec, Fumapharm, Essex, Schering-Plough, Centocor, Wyeth, Merck- Serono, Leo Pharma, Galderma.

Prof. K. Reich hat von folgenden Firmen Honorare und/oder Reisekosten für Be- rater- und/oder Vortragstätigkeiten erhalten und/oder war an der Durchführung klinischer Studien für folgende Firmen beteiligt: Abbott, Biogen-Idec, Bristol- Meyers Squibb, Centocor, Essex Pharma, Leo Pharma, Schering-Plough, Merck- Serono und Wyeth.

Manuskriptdaten

eingereicht: 6. 5. 2008, revidierte Fassung angenommen: 17. 9. 2008

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Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Ulrich Mrowietz Psoriasis-Zentrum

Abteilung Dermatologie, Venerologie und Allergologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Schittenhelmstrasse 7, 24105 Kiel

E-Mail: umrowietz@dermatology.uni-kiel.de

SUMMARY P

Pssoorriiaassiiss——NNeeww IInnssiigghhttss IInnttoo PPaatthhooggeenneessiiss aanndd TTrreeaattmmeenntt

Background: Psoriasis is one of the most prevalent chronic inflammatory diseases, affecting approximately 2 million people in Germany.

Methods: Selective literature review taking into account the German S1 and S3 guidelines for the treatment of this condition.

Results and conclusions: Psoriasis is a very troublesome disease with a high economic impact. The disease often persists for life, and the patient has an increased risk of cardiovascular diseases and their complications.

One out of five patients develops psoriatic arthritis. The clinical picture of psoriasis is highly variable with regard to lesional characteristics and the severity of disease. To improve the management of psoriasis the guidelines must be followed and all appropriate topical and systemic treatment options must be tried, with clearly defined treatment goals. The spectrum of established systemic treatments for psoriasis has been ex- tended by the biologics. These can be used to achieve a good skin status and a clear-cut improvement in quality of life even in patients who do not—or no longer—respond adequately to conventional therapies.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(1–2): 11–9 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0011 Key words: psoriasis, treatment concept, genetics, immune-mediated inflammatory disease, guidelines

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Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort

Frage Nr. 7

Durch welchen auslösenden Faktor kann die Psoriasis erstmals manifest oder im Verlauf verschlechtert werden?

a) Durch die Einnahme von Beta-Blockern b) Durch die Einnahme von Chinolonantibiotika c) Durch die Einnahme von Tramadol d) Durch die Einnahme von Paracetamol e) Durch die Einnahme von Citrusextrakten

Frage Nr. 8

Was ist eine der wichtigsten Komorbiditäten bei Psoriasis?

a) Helicobacter-pylori-Infektion b) Cholezystolithiasis c) Metabolisches Syndrom d) Nebenniereninsuffizienz e) Kardiomyopathie

Frage Nr. 9

Für welche Formen der Psoriasis eignet sich die Anwendung von ultraviolettem Licht zur Induktion einer Remission?

a) Für die mittelschweren Formen als Erhaltungstherapie

b) Für die leichten Formen und solche, die auf eine topische Behandlung ansprechen c) Für die mittelschweren Formen und solche, für die eine topische Behandlung un-

wirksam ist

d) Für die schweren Formen als Erhaltungstherapie

e) Für die leichten Formen und solche, für die eine topische Behandlung unwirksam ist

Frage Nr. 10

Welche Medikamente/welches Medikament

eignen/eignet sich zur topischen Therapie der Psoriasis ? a) Benzoylperoxid

b) Vitamin-E-Analoga c) Vitamin-D3-Analoga d) Antiseptika e) Antihistaminika Frage Nr. 1

Welches Gen ist ein Risiko-Gen für Psoriasis?

a) Interleukin-2-Gen b) Interferon-Gen c) Interleukin-23-Gen d) Interleukin-8-Gen e) TGF-beta-Gen

Frage Nr. 2

Wie alt sind die meisten Patienten bei Erstmanifestation einer Typ-1-Psoriasis?

a) unter 22 Jahre

b) zwischen 27 und 32 Jahre c) zwischen 33 und 38 Jahre d) zwischen 39 und 44 Jahre e) über 45 Jahre

Frage Nr. 3

Welche Zellen sind für die Entstehung einer Psoriasis-Läsion besonders wichtig?

a) Dendritische Zellen b) B-Zellen

c) Fibroblasten-Zellen d) Merkel-Zellen e) Melanozyten-Zellen

Frage Nr. 4

Was ist typisch für die Lokalisation der Psoriasis-Arthritis?

a) Ein Befall der Wirbelsäule tritt nicht auf b) Die Begrenzung auf die großen Gelenke c) Die Begrenzung auf eine Entzündung der Synovia d) Der asymmetrische Gelenkbefall

e) Der symmetrische Gelenkbefall

Frage Nr. 5

Die Psoriasis wird heute zusammen mit der rheumatoiden Arthritis und dem Morbus Crohn zu den „immune mediated inflammatory diseases“

gezählt.

Was gilt hinsichtlich der Prävalenzen dieser drei Erkrankungen in Deutschland?

a) Psoriasis > Morbus Crohn > rheumatoide Arthritis b) Rheumatoide Arthritis > Psoriasis > Morbus Crohn c) Morbus Crohn > rheumatoide Arthritis > Psoriasis d) Psoriasis > rheumatoide Arthritis > Morbus Crohn e) Rheumatoide Arthritis > Morbus Crohn > Psoriasis

Frage Nr. 6

Welcher Wirkstoff wird zur systemischen Therapie der Psoriasis vulgaris in Deutschland häufig verwendet?

a) Kortikoide

Weitere Informationen zu cme

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit- hilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden.

Unter www.aerzteblatt.de/cme muss hierfür in der Rubrik „Meine Daten“ oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden.

Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis.

W

Wiicchhttiiggeerr HHiinnwweeiiss

Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Inter- net möglich:www.aerzteblatt.de/cme.

Einsendeschluss ist der 16. 2. 2009

Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.

Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 9/2009 an dieser Stelle ver- öffentlicht.

Die cme-Einheit „Tonsillektomie im Kindesalter“ (Heft 49/2008) kann noch bis zum 16. Januar 2009 bearbeitet werden.

Für Heft 5/2009 ist das Thema „Lyme Borreliose“ vorgesehen.