W
enngleich viele Typ-2-Diabetiker letztlich infolge makrovaskulärer Ereignisse sterben, hat die Be- handlung mikrovaskulärer Komplikationen wie der Reti- nopathie und der Nephropathie in der Praxis eine große Bedeutung. Sie beeinträchtigen die Lebensqualität und verursachen hohe Kosten (1). Die beteiligten Organmani- festationen werden klinisch jedoch häufig getrennt von- einander diagnostiziert und Komplikationen nicht ausrei- chend interdisziplinär und aggressiv genug behandelt. Um einen Sehverlust und eine Erblindung zu vermeiden, emp- fiehlt die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) in ihren Leitlinien die interdisziplinäre Behandlung der diabeti- schen Retinopathie und Makulopathie durch (2):eine normnahe Blutzuckereinstellung (siehe DDG- Leitlinie „Therapie des Diabetes mellitus Typ 1“ und
„Antihyperglykämische Therapie des Diabetes melli- tus Typ 2“) (e1, e2)
eine Blutdrucknormalisierung (siehe DDG-Leitlinie
„Management der Hypertonie beim Patienten mit Diabetes mellitus“) (e3)
eine ophthalmologische Therapie.
Ein normaler Blutdruck (< 140/85 mm Hg), ein norm- naher Blutzucker (HbA1c < 6,5 %) sowie die Einstellung der Lipide (HDL-Cholesterin > 1,1 mmol/L, Triglyzeride
< 1,7 mmol/L, Gesamtcholesterin < 5,0 mmol/L) waren wichtige Therapiepfeiler in der Steno-2-Studie. Sie verrin- gerten zusammen mit einer Modifikation des Lebensstils nach einer mittleren Beobachtungszeit von 3,8 Jahren deutlich mikrovasuläre Komplikationen (Grafik 1)(3, 4) und nach 13,3 Jahren war die Zahl makrovaskulärer Er- eignisse (Grafik 2)deutlich reduziert (4). Eine besondere Rolle spielen neben der Diabetes-assoziierten Hypertonie und der Hyperglykämie ein erhöhter Angiotensin-II- Spiegel. In der Niere führt Angiotensin II zu einer Kon- striktion efferenter Arteriolen. Es steigert den Filtrations- druck in den Glomerulumkapillaren und bewirkt eine Kontraktion glomerulärer Mesangiumzellen. Konsequenz ist eine gesteigerte Filtration von Albumin in den Urin (e4). Ferner erhöht Angiotensin II den systemischen Blut- druck und bedingt so eine endotheliale Dysfunktion und glomeruläre Schädigung. In der Retina ist das Renin-An- giotensin-System (RAS) bei Patienten mit Diabetes eben- falls aktiviert. Angiotensin II ist hier besonders wichtig (e5, 4): Es vermittelt das Gefäßwachstum und beschleu- nigt oder verursacht die Entstehung der proliferativen Re- tinopathie. Darüber hinaus verstärkt es die Durchlässig- keit der retinalen Kapillaren für hochmolekulare Stoffe und fördert die Entstehung eines Makulaödems (e7).
Angiotensinblockade zur Reduktion mikrovaskulärer Schäden bei Diabetes
Roland E. Schmieder, Stephan Martin, Gabriele E. Lang, Peter Bramlage, Michael Böhm
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die diabetische Retinopathie und die Mikroal- buminurie werden trotz einer gemeinsamen Pathophysio- logie häufig als getrennte Krankheitsbilder wahrgenom- men. Die prognostische Bedeutung und Therapie dieser Krankheiten ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen.
Methoden: Es wurde eine selektive Literaturrecherche in Medline durchgeführt zu den Suchbegriffen „angiotensin“,
„microalbuminuria“ und „retinopathy“ für den Zeitraum 1948–2008. Die Ergebnisse wurden durch Sichtung der Li- teraturangaben in den identifizierten Arbeiten ergänzt.
Ergebnisse: Retinopathie und Mikroalbuminurie sind Aus- druck von mikrovaskulären Schädigungen. Sie werden durch Hypertonie, Hyperglykämie, Dyslipidämie und erhöh- te Angiotensin-II-Spiegel verstärkt. Die Therapie besteht in einer normnahen Einstellung der genannten Risikofakto- ren. Die Blockade der Angiotensin-II-Wirkung mit Irbesar- tan führte in der IDNT-Studie zu einer absoluten Reduktion renaler Ereignisse um 7,4 % gegenüber der Standardthe- rapie und um 9,5 % gegenüber Amlodipin. In der DIRECT- Studie reduzierte Candesartan die Progression einer Reti- nopathie um 13 % und bewirkte eine Regression um 34 %.
In der Steno-2-Studie konnte eine Kombination der ge- nannten Therapieprinzipien über 3,8 Jahre mikrovaskuläre Komplikationen deutlich verringern (HR für verschiedene Komplikationen: 0,27-0,45). Bei längerer Beobachtung (13,3 Jahre) zeigte sich auch eine Reduktion makrovas- kulärer Ereignisse (HR: Gesamtmortalität 0,54, kardiovas- kuläre Mortalität 0,43, kardiovaskuläre Ereignisse 0,41).
Schlussfolgerungen: Retinopathie und Mikroalbuminurie sind Ausdruck einer mikrovaskulären Schädigung. Sie tre- ten häufig gemeinsam auf und weisen auf die Entwicklung makrovaskulärer Ereignisse hin. Eine multifaktorielle Inter- vention vermag die Konsequenz dieser Pathologie zu redu- zieren.
Schlüsselwörter: Diabetes mellitus, Angiotensinblockade, Mikroalbuminurie, Retinopathie, kardiovaskuläres Risiko Medizinische Klinik 4,
Nephrologie und Hypertensiologie, Universitätsklinikum Erlangen: Prof. Dr.
med. Schmieder Westdeutsches Diabe- tes- und Gesundheits- zentrum, Sana Kliniken Düsseldorf: Prof. Dr.
med. Martin Augenklinik, Univer- sitätsklinikum Ulm:
Prof. Dr. med. Lang Institut für Kardiovas- kuläre Pharmakologie und Epidemiologie, Mahlow: PD Dr. med.
Bramlage Klinik für Innere Medi- zin III (Kardiologie, An- giologie und internisti- sche Intensivmedizin), Universitätsklinikum des Saarlandes, Hom- burg/Saar: Prof. Dr.
med. Böhm
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34–35): 556–62 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0556
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Bedeutung von Retinopathie und Mikroalbuminurie sowie die Bedeu- tung einer Blockade der Angiotensin-II-Wirkung aufzu- zeigen und so einer multifaktoriellen Therapie der mi- krovaskulären diabetischen Veränderungen den Weg zu bahnen.
Methoden
Es wurde eine selektive Literaturrecherche in Medline durchgeführt zu den Suchbegriffen „angiotensin“,
„microalbuminuria“ und „retinopathy“ (englisch und deutsch) für den Zeitraum 1948–2008. Die Kombination aus „angiotensin + microalbuminuria“ ergab 786 Treffer, die Kombination aus „angiotensin + retinopathy“ 452 Treffer. Die Ergebnisse wurden durch Sichtung der Litera- turangaben in den identifizierten Arbeiten ergänzt und nach Relevanz für die vorliegende Übersicht selektiert.
Unter ihnen befand sich eine potenziell relevante Cochra- ne-Übersicht (e8).
Eine erhöhte Ausscheidung von Albumin über den Urin bezeichnet man als Mikroalbuminurie (Tabelle). Damit markiert sie den Beginn einer progredienten Entwick- lung, die im Laufe einiger Jahre in einer terminalen Nie- reninsuffizienz und/oder kardiovaskulären Komplika- tionen enden kann. Bei einer Albuminausscheidung un- terhalb der Mikroalbuminurieschwelle spricht man von einer Low-Grade-Albuminurie, die ebenfalls mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht (5). Ein erhöhtes Risiko war nach den Daten der Framingham- Studie bei > 3,9 mg/g Kreatinin für Männer und
> 7,5 mg/g Kreatinin für Frauen nachweisbar.
Epidemiologie
Die Häufigkeit einer Mikroalbuminurie in der Bevölke- rung betrug in der NHANES-III-Kohorte (USA, 1988–94) 8,3 % (6) und in der in den Niederlanden durchgeführten PREVEND-Studie 7,2 % (7). In der ärztlichen Praxis liegt die Prävalenz aufgrund zahlrei- cher kardiovaskulärer Begleiterkrankungen deutlich höher:
in der hausärztlichen Versorgung in Deutschland bei etwa 20 % (8)
in diabetologischen Schwerpunktpraxen bei 39 % (e9)
in kardiologischen Praxen bis zu 58 % (9).
Gemessen an diesen Zahlen ist die Testung auf das Vorliegen einer Mikroalbuminurie in der alltäglichen Praxis jedoch unzureichend verbreitet (8).
Mikroalbuminurie und renales Risiko
Patienten mit Mikroalbuminurie haben im Vergleich zu Patienten ohne Albuminausscheidung ein 10- bis 20- fach erhöhtes Risiko, eine manifeste diabetische Nephropathie zu entwickeln (e10). Ab diesem Punkt nimmt die Nierenfunktion ab, wobei heute unter Angio- tensinblockade ein jährlicher Verlust von 3 bis 5 mL/min (anstatt der 12 mL/min ohne Therapie) beob- achtet wird. Inzwischen leiden 30 bis 40 % aller Dialy- sepatienten in Deutschland an einer Niereninsuffizienz als Folge eines Diabetes. Die 5-Jahres-Überlebensrate von diabetischen Patienten mit Nierenersatztherapie be- trägt 25 % (e11).
Risikoreduktion mikrovaskulärer Veränderungen in der Steno-2-Stu- die (3) nach 3,8 Jahren auf der Basis einer an den Leitlinien orientier- ten Standardtherapie im Vergleich zu einer intensivierten Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie und Blut- druck < 140/85 mm Hg, normnahem Blutzucker mit einem HbA1c
< 6,5 %, HDL-Cholesterin > 1,1 mmol/L, Triglyzeride < 1,7 mmol/L, Gesamtcholesterin < 5,0 mmol/L. OR, Odds Ratio; KI, Konfidenzinter- vall
M, Männer; F, Frauen TABELLE
Klassifikation der Albuminausscheidung im Urin (nach [24])
Urin-Sammelmethode Sicher Normal Low-Grade- Mikro- Makroalbuminurie
Albuminurie albuminurie (Proteinurie)
24-h-Sammelurin < 6,7 mg/d 6,7–29,9 mg/d 30–299 mg/d 300 mg/d
Spontanurin, Teststreifen < 4,2 mg/L 4,2–19,9 mg/L 20–199 mg/L 200 mg/L
Spontanurin, < 3,9 mg/g (M) 3,9–16,9 mg/g (M) 17–250 mg/g (M) 250 mg/g
Albumin/Kreatinin < 7,5 mg/g (F) 7,5–24,9 mg/g (F) 25–355 mg/g (F) 350 mg/g
praxisorientiert < 10 mg/g 10–29 mg/g 30–299 mg/g 300 mg/g
ner Blockade des RAS für die Verhinderung der Progres- sion einer Niereninsuffizienz belegt. So wurde für Captopril im Vergleich zu Placebo eine Verminderung der Zahl von Typ-1-Diabetikern mit einer Verdopplung des Serumkreatinins um 48 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 16–69) dokumentiert (e12). Die Patienten hatten eine diabetische Nephropathie (> 500 mg Proteinaus- scheidung/24 h) und eine diabetische Retinopathie. Der primäre kombinierte Endpunkt aus Tod, Dialyse und Transplantation wurde um 50 % (95-%-KI 18–70) redu- ziert.
Für den Typ-2-Diabetes liegen Studien zu Patienten mit bereits bestehender diabetischer Nephropathie (10, 11) und zur Progressionverminderung einer Mikroalbumin- urie (12) vor. Dabei zeigte sich die Blockade des AT1-Re- zeptors gegenüber einer Standardtherapie unter Aus- schluss anderer RAS-blockierender Substanzen und einem Amlodipin-basierten Regime überlegen (absolute Risikoreduktion über 2,6 Jahre: 7,4 % Irbesartan versus Standardtherapie 9,5 % versus Amlodipin-basierte The- rapie [10]). Je länger die Therapie bestand, desto weniger nahm die glomeruläre Filtrationsrate pro Jahr ab:
IDNT (10) Studiendauer 2,6 Jahre, Abnahme 5,5 mL/min/1,73 m2/Jahr
RENAAL (11) 3,4 Jahre, Abnahme 4,4 mL/min/
1,73 m2/Jahr
DETAIL (13) 5 Jahre, Abnahme 3,7 mL/min/
1,73 m2/Jahr.
Diese Effekte sind nicht alleine auf den Blutdruck zurückzuführen, wie die Analyse in der IDNT-Studie ex- emplarisch zeigte (e13). In jedem Quartil des systolischen Blutdrucks waren die Effekte der RAS-Blockade größer als die von Placebo oder die des Calciumantagonisten.
Im Kontext der diabetischen Nephropathie sind Kom- binationen von RAS-Blockern zur Proteinreduktion wirk- sam und auch nach den Ergebnissen der ONTARGET- Studie noch einsetzbar (e14, 13). Alternativ können auch höhere Dosierungen eines AT1-Blockers eingesetzt wer- den. Dosierungen von bis zu 128 mg Candesartan wurden in Studien von Schmieder et al. (14) und Burgess et al.
(e16) erfolgreich getestet.
Retinopathie Definition
Die diabetische Retinopathie wird durch eine Mikroan- giopathie hervorgerufen. Sie verursacht einen verminder- ten Visus, ein eingeschränktes Gesichtsfeld und kann im weiteren Verlauf zur Erblindung führen. Klinisch unter- scheidet man die nicht proliferative diabetische Retinopa- thie (NPDR) von der proliferativen diabetischen Retino- pathie (PDR) und das diabetische Makulaödem (e18).
Die NPDR ist durch vaskuläre Veränderungen wie Mikroaneurysmen, Blutungen und Cotton-Wool-Herde gekennzeichnet. Bei Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einer eingeschränkten Perfusion der retina- len Kapillaren: Das Retinagewebe wird ischämisch. Dies führt zu venösen kapillären und zu intraretinalen mikro- vaskulären Veränderungen, zu verstärkten Blutungen
und zur Exsudation. Die proliferative diabetische Reti- nopathie (PDR) ist durch eine Neovaskularisation cha- rakterisiert. Die Bildung der neuen Blutgefäße ist häufig von Blutungen in den Glaskörper und manchmal einer Ablösung der Retina begleitet. Breitet sich die Neovas- kularisation im Bereich des vorderen Augenabschnitts weiter aus, können neu gebildete Gefäße der Iris den Kammerwinkel verschließen. Die Folge ist die Bildung eines Glaukoms. Das diabetische Makulaödem (DMO) ist durch den Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke mit einer erhöhten vaskulären Permeabilität gekenn- zeichnet und geht einher mit retinalen Ödemen und har- ten Exsudaten.
Gemessen werden Veränderungen an der Retina mit der sogenannten ETDRS-Skala (ETDRS, Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Scale) (e17, 16), die auf der Airlie House-Klassifikation der diabetischen Retinopathie basiert (15) (Grafik 3).
Epidemiologie
Diabetes ist die häufigste Ursache der Erblindung bei Pa- tienten im erwerbsfähigen Alter. In den USA sind etwa 3,6 % der Patienten mit Typ-1-Diabetes und 1,6 % der Pa- tienten mit Typ-2-Diabetes davon betroffen. In England und Wales erblinden jedes Jahr 1 000 Patienten aufgrund eines Diabetes (e19). Die Prävalenz der diabetischen Reti- nopathie beträgt bei Typ-1-Diabetikern zum Zeitpunkt der Kumulative Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen und Tod auf- grund kardiovaskulärer Ursachen wie nicht tödlichem Schlaganfall, nicht tödlichem Myokardinfarkt, koronarer Bypass-Chirurgie, perku- taner koronarer Intervention, Revaskularisation und Amputation in der Steno-2-Studie (4). Vergleich einer konventionellen, an den Leitli- nien orientierten Standardtherapie und einer intensivierten Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie und Blut- druck < 140/85 mm Hg, normnahem Blutzucker mit einem HbA1c <
6,5 %, HDL-Cholesterin > 1,1 mmol/L, Triglyzeriden < 1,7 mmol/L, Gesamtcholesterin < 5,0 mmol/L.
Diabetes-Diagnose zwischen 0 und 3 %. Beim Typ-2-Dia- betes liegt sie zwischen 6,7 und 30,2 %. Die Prävalenz und der Schweregrad der diabetischen Retinopathie steigt vor allem mit der Dauer des Diabetes (e20).
Retinopathie und Erblindung
Nach 20 Jahren Krankheitsdauer liegt bei den meisten Pa- tienten mit Typ-1-Diabetes und mehr als 60 % der Patien- ten mit Typ-2-Diabetes eine diabetische Retinopathie vor (e21). Diese ist mit einer deutlichen Reduktion der Le- bensqualität verbunden. Patienten gaben in einer Studie von Brown et al. an, 40 % der verbleibenden Lebenszeit gegen eine Elimination der okulären Veränderungen ein- tauschen zu wollen (e22).
Interventionsmöglichkeiten
Es gibt viele klinische Studien, in denen die Bedeutung ei- ner Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) (Grafik 4)zur Prävention und Behandlung der diabeti- schen Retinopathie untersucht wurden. Dazu zählen drei kleinere Studien (e23–25) sowie die EUCLID-Studie (16). EUCLID verglich den ACE-Hemmer Lisinopril mit Placebo bei 530 Patienten mit Typ-1-Diabetes (16). Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis für die Progression der Re- tinopathie betrug unter Lisinopril im Vergleich zu Placebo 0,5. Die HbA1c-Werte lagen allerdings in der Lisinopril- Gruppe zu Studienbeginn um 0,4 % niedriger als in der Kontrollgruppe und es kam zu einer etwas stärkeren Blut- drucksenkung unter dem ACE-Hemmer (3 mm Hg).
nopathie. a) Augen- hintergrund eines Patienten mit begin- nender nicht proli- ferativer diabeti- scher Retinopathie (ETDRS-Score 20/20). b) Der ET- DRS-Score wird aus der Betrachtung von 7 definierten Fel- dern des Augenhin- tergrunds berechnet und in den unten stehenden Zahlen- wert der Skala übertragen. Die Grafik zeigt dane- ben eine Gegen- überstellung von klinischen Stadien mit den Stufen die- ser Skala. NPDR, nicht proliferative diabetische Retino- pathie; PDR, prolife- rative diabetische Retinopathie;
ETDRS, Early Treat- ment of Diabetic Retinopathy Study scale
Eine Multicenterstudie über einen Zeitraum von 5 Jahren mit 11 140 Typ-2-diabetischen Patienten (ADVANCE) untersuchte die Bedeutung einer Blut- drucksenkung und strikten Blutzuckerkontrolle auf ma- krovaskuläre Ereignisse (17). Einer der sekundären Ziel- parameter war das Neuauftreten oder die Verschlechte- rung einer diabetischen Retinopathie. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den mit Per- indopril/Indapamid behandelten Patienten und der Kon- trollgruppe. Erklärungsansätze könnten in dem hohen Anteil einer unverblindeten Perindoprilmedikation auch in der Placebogruppe (55 %) und der intensivierten Insu- lin- und Statintherapie liegen. Detaillierte Analysen wer- den aus der Substudie Advance Retinopathy Measure- ments (AdRem) erwartet (e26).
In der DIRECT-Studie (15) wurde der Angiotensin- Rezeptorblocker Candesartan in einer Dosierung von bis zu 32 mg eingesetzt, um eine maximale Blockade des retinalen RAS zu gewährleisten (Grafik 5). In DIRECT-Prevent-1 (18) wurde die Inzidenz der diabeti- schen Retinopathie beim Typ-1-Diabetes untersucht (Blutdruck zu Studienbeginn 116/72 mm Hg). Unter der Verwendung der 2-Schritt-Progression (ETDRS-Ska- la) zeigte sich ein Trend (–18 %; p = 0,0508), bei 3 Schritten eine signifikante Reduktion der Inzidenz um 35 % (p = 0,003).
In DIRECT-Protect-1 (18) dagegen wurde die Progres- sion bei Typ-1-Diabetes untersucht (49 % der Patienten hatten ausschließlich Mikroaneurysmen). Sowohl für die Progression als auch die Regression von 3 Schritten auf der ETDRS-Skala zeigten sich nur nominale Verän- derungen. In DIRECT-Protect-2 (19) wurde die Progres- sion der Retinopathie bei Typ-2-Diabetes untersucht.
29 % der Patienten hatten zu Beginn im schlechteren Auge ausschließlich Mikroaneurysmen, bei 54 % lag ei- ne milde nicht proliferative diabetische Retinopathie vor
und 17 % hatten eine moderate NPDR. Nach einer medi- anen Nachbeobachtung von 4,7 Jahren hatte sich die Re- tinopathie bei den Patienten unter 32 mg Candesartan stärker verbessert als unter Placebo (p = 0,003), wohinge- gen die Progression (3 Schritte auf der ETDRS-Skala) um 13 % (p = nicht signifikant) gesenkt wurde. Die Re- gression (3 Schritte auf der ETDRS-Skala) war dage- gen um relative 34 % erhöht (p = 0,009).
Die Ergebnisse der DIRECT-Studie wurde in explo- rativen Analysen unter anderem für die Unterschiede im Blutdruck (etwa 2 bis 3 mm Hg zugunsten von Candes- artan) adjustiert. Die Effekte auf die diabetische Retino- pathie waren in allen Fällen robust, das heißt, die Ef- fektgröße und die p-Werte veränderten sich nach Adjus- tierung nur quantitativ aber nicht qualitativ.
Makrovaskuläre Prognose bei Mikroalbuminurie und Retinopathie
Der Nachweis von Mikroalbuminurie und Retinopathie weist nicht nur auf eine erhöhte Gefährdung der Patien- ten im Hinblick auf die Entwicklung einer proliferativen diabetischen Retinopathie oder Nephropathie. In Studi- en wurde auch die Assoziation dieser Risikofaktoren mit kardiovaskulären Ereignissen beschrieben.
Mikroalbuminurie
Klinisch besteht zwischen dem Ausmaß einer Albumin- ausscheidung und kardiovaskulären Ereignissen eine positive Korrelation. Das adjustierte relative Risiko ma- krovaskulärer Ereignisse in der Micro-HOPE-Studie war bei Vorliegen einer Mikroalbuminurie deutlich er- höht (relatives Risiko [RR]: 1,83), ebenso die Gesamt- mortalität (RR: 2,09) und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz (RR: 3,23) (e27). Die 1-Jahres- Mortalität war nach Herzinfarkt und Vorliegen einer Mi- kroalbuminurie ab einem Grenzwert von 50 mg Albu- zeptor-Blocker (AT1-Blocker), ACE-Hemmer
und Renin-Hemmer. Die Grafik veranschau- licht, dass die Metabolisierung von Angioten- sin I komplex ist und es verschiedene Wege gibt, einzelne Blocker des RAS zu umgehen.
ACE-Hemmer greifen zum Beispiel in die Metabolisierung von Angiotensin I, Angioten- sin (1–9), Angiotensin (1–7) und Bradykinin ein. ACE, Angiotensin Converting Enzyme;
ACE-2, ACE-verwandte Carboxypeptidase;
NEP, neutrale Endopeptidase; PEP, Prolylen- dopeptidase; CBP, Carboxypeptidase;
(modifiziert nach: Schindler C, Bramlage P, Kirch W, Ferrario CM: Role of the vasodilator peptide angiotensin [1–7] in cardiovascular drug therapy. Vasc Health Risk Manag 2007;
3: 125–37 [e34]; mit freundlicher Genehmi- gung von Dove Medical Press Ltd)
min/g Kreatinin am ersten Tag nach dem Ereignis um den Faktor 3,4 bis 5,0 erhöht (e28).
In einer Analyse der LIFE-Studie (e29) wurden die Patienten nach der Albuminausscheidungsrate zu The- rapiebeginn und nach einjähriger Beobachtung in vier Gruppen eingeteilt. Ferner wurden die Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Schlaganfall und Myokardinfarkt be- wertet. Patienten, die unter Therapie mit AT1-Blockern eine überproportionale Reduktion der Albuminurie zeigten, hatten deutlich weniger kardiovaskuläre Ereig- nisse (1,8 beziehungsweise 3,4 %) als die Patienten mit geringerer Veränderung der Albuminurie (2,7 bezie- hungsweise 6,1 %; p < 0,001).
Retinopathie
Die Retinopathie ist ein Marker für ein erhöhtes kardio- vaskuläres Risiko. In einer Kohorte von 2 103 Typ-2- Diabetikern ohne bisherige kardiovaskuläre Ereignisse entwickelten 406 (19,3 %) in den darauffolgenden 7 Jahren ein entsprechendes Ereignis (e30). Mit einer Ha- zard Ratio (HR) von 1,61 für die NPDR und 3,75 für die PDR war das Risiko für Männer auch nach multipler Adjustierung auf klassische Risikofaktoren signifikant erhöht (Frauen: HR = 1,67 für NPDR und HR = 3,81 für PDR). Adjustierte man für das Vorliegen einer Hyperto- nie und fortgeschrittenen Nephropathie, verlor die Risi- koerhöhung für die NPDR ihre Signifikanz.
Wong et all untersuchten an einer Kohorte von 11 612 Personen die Frage, ob die diabetische Retinopa- thie ein pathogenetischer Faktor für die Entwicklung ei- ner Herzinsuffizienz ist (e31). Die Inzidenz bei Patien- ten mit Retinopathie betrug nach 7 Jahren 15,1 %, in der Kontrollgruppe 4,8 % (p < 0,001). Selbst nach Adjustie- rung auf die bekannten Risikofaktoren betrug das relati- ve Risiko noch 1,96.
die gleichzeitige Diagnose einer Retinopathie gestützt (20, 21). Untersucht man junge Typ-1-Diabetiker, findet man zunächst keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Mikroalbuminurie oder einer Retinopathie und Ver- änderungen in der koronaren Perfusion (e32). Über einen Zeitraum von 12 Jahren waren Mikroalbuminurie und Re- tinopathie jedoch mit der Entwicklung einer Herzerkran- kung verbunden (e33).
Tong et al. untersuchten an 4 416 Typ-2-Diabetikern, wie sich die Diagnose einer Retinopathie sowie einer Mi- kro- oder Makroalbuminurie auf vaskuläre Ereignisse auswirkt (22). Das Risiko bei Vorliegen einer Retinopathie war mit einer HR von 1,61 nur gering erhöht, steigerte sich aber, wenn Mikroalbuminurie (HR 2,59) oder Makroalbu- minurie (HR 6,83) dazu kamen. Die HR für Mikroalbu- minurie alleine betrug 1,93 und für Makroalbuminurie 4,34.Ioannidis et al. gingen der Frage nach, ob eine Untersuchung der Augen und der Albuminausscheidung in den Urin eine einfache Screeningmaßnahme sein könn- te, um die Treffsicherheit einer kardialen SPECT-Untersu- chung zu erhöhen. Die Antwort ist: Ja. Patienten mit Mi- kroalbuminurie und Retinopathie hatten in 94 % der Fälle (n = 15 von 16) einen positiven Scan, wohingegen 83 % aller Patienten (n = 30 von 36) mit negativem Scan im Vorfeld weder eine Mikroalbuminurie noch eine Retino- pathie aufwiesen (23).
Interessenkonflikt
Prof. Martin ist nationaler Koordinator der DIRECT-Studie und Mitglied im nationa- len und internationalen Advisory Board der DIRECT-Studie. Die Finanzierung der DIRECT-Studie erfolgte durch die Firmen Takeda und AstraZeneca.
PD Dr. Bramlage wurde für Forschungsarbeiten und Vorträge finanziell unterstützt von den Firmen Sanofi-Aventis, Takeda, Daiichi Sankyo, Novartis, Berlin-Chemie, Schwarz Pharma und Medac.
Prof. Böhm erhielt Forschungsunterstützung und Vortragshonorare von den Fir- men Boehringer Ingelheim, Sanofi-Aventis.
Prof. Schmieder erhielt Forschungsunterstützung und Vortragshonorare von den Firmen AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Novartis, Sanofi- Aventis und Takeda.
Prof. Lang erklärt, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des Inter- national Committee of Medical Journal Editors besteht.
Odds Ratio für die Progression der Retinopathie. Übersicht der Ergebnisse der Studien von Larsen et al., Chase et al., Ravid et al., EUCLID-, ADVANCE- und DIRECT-Studie. ETDRS, Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study scale (15–19, e23–e26)
Klinische Kernaussagen
Diabetische Retinopathie und Mikroalbuminurie sind Ausdruck einer mikrovaskulären Schädigung.
Sie bedürfen einer normnahen Einstellung des Blut- zuckers, der Lipide und des Blutdrucks, vorzugsweise mit ACE-Hemmern oder AT1-Blockern.
Die normnahe Einstellung dieser Risikofaktoren führt zu einer Verminderung weiterer mikrovaskulärer Kom- plikationen und langfristig zu einer Reduktion kardio- vaskulärer Morbidität und Mortalität.
Ein interdisziplinäres Vorgehen von Diabetologen, Nephrologen, Kardiologen und Augenärzten in enger Zusammenarbeit mit Allgemeinärzten und Internisten erscheint bei diesen Erkrankungen notwendig.
LITERATUR
1. Grobbee DE: How to ADVANCE prevention of cardiovascular complica- tions in type 2 diabetes. Metabolism 2003; 52: 24–8.
2. Hammes HP, Lemmen KD: Diabetische Retinopathie und Makulopathie.
Diabetologie 2008: 3 (Suppl 2): 147–50.
3. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O: Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbu- minuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:
617–22.
4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O: Effect of a multi- factorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580–91.
5. Schmieder RE, Schrader J, Zidek W et al.: Low-grade albuminuria and cardiovascular risk : What is the evidence? Clin Res Cardiol 2007; 96:
247–57.
6. Garg AX, Kiberd BA, Clark WF, Haynes RB, Clase CM: Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III. Kidney Int 2002; 61: 2165–75.
7. Hillege HL, Janssen WM, Bak AA et al.: Microalbuminuria is common, also in a nondiabetic, nonhypertensive population, and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity. J Intern Med 2001; 249: 519–26.
8. Bramlage P, Pittrow D, Lehnert H et al.: Frequency of albuminuria in pri- mary care: a cross-sectional study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14: 107–13.
9. Böhm M, Thoenes M, Danchin N, Bramlage P, La Puerta P, Volpe M:
Association of cardiovascular risk factors with microalbuminuria in hy- pertensive individuals: the i-SEARCH global study. J Hypertens 2007;
25: 2317–24.
10. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al.: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist Irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–60.
11. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–9.
12. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P: The effect of Irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:
870–8.
13. Barnett AH, Bain SC, Bouter P et al.: Angiotensin-receptor blockade ver- sus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004; 351: 1952–61.
14. Schmieder RE, Klingbeil AU, Fleischmann EH, Veelken R, Delles C: Addi- tional antiproteinuric effect of ultrahigh dose candesartan: a double- blind, randomized, prospective study. J Am Soc Nephrol 2005; 16:
3038–45.
15. Chaturvedi N, Sjoelie AK, Svensson A: The Diabetic Retinopathy Can- desartan Trials (DIRECT) Programme, rationale and study design. J Re- nin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3: 255–61.
16. Chaturvedi N, Sjolie AK, Stephenson JM et al.: Effect of Lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes.
The EUCLID Study Group. EURODIAB controlled trial of Lisinopril in insu- lin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1998; 351: 28–31.
17. Patel A: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.
Lancet 2007; 370: 829–40.
18. Chaturvedi N, Porta M, Klein R et al.: Effect of candesartan on preventi- on (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopa- thy in type 1 diabetes: randomised, placebo-controlled trials. Lancet 2008; 372: 1394–402.
19. Sjolie AK, Klein R, Porta M, et al.: Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1385–93.
20. Girach A, Vignati L: Diabetic microvascular complications—can the presence of one predict the development of another? J Diabetes Com- plications 2006; 20: 228–37.
tus. Clin Nephrol 2007; 68: 81–6.
22. Tong PC, Kong AP, So WY et al.: Interactive effect of retinopathy and macroalbuminuria on all-cause mortality, cardiovascular and renal end points in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2007; 24: 741–6.
23. Ioannidis G, Peppa M, Rontogianni P et al.: The concurrence of microal- buminuria and retinopathy with cardiovascular risk factors; reliable pre- dictors of asymptomatic coronary artery disease in type 2 diabetes.
Hormones (Athens) 2004; 3: 198–203.
24. Levey AS, Cattran D, Friedman A et al.: Proteinuria as a surrogate out- come in CKD: report of a scientific workshop sponsored by the National Kidney Foundation and the US Food and Drug Administration. Am J Kid- ney Dis 2009; [Epub ahead of print]
Anschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Roland E. Schmieder Nephrologie und Hypertensiologie Universitätsklinikum Erlangen Krankenhausstraße 12, 91054 Erlangen E-Mail: roland.schmieder@uk-erlangen.de
SUMMARY A
Annggiiootteennssiinn BBlloocckkaaddee ttoo RReedduuccee MMiiccrroovvaassccuullaarr DDaammaaggee iinn DDiiaabbeetteess MMeelllliittuuss
Background: Diabetic retinopathy and microalbuminuria are often thought of as distinct disease entities despite their common pathophy- siology. Many studies have addressed the prognostic significance of these conditions and their treatment.
Methods: Medline was selectively searched for articles published from 1948 to 2008 containing the terms "angiotensin," "microalbuminuria,"
and "retinopathy." The results were further amplified by screening the reference sections of the retrieved articles.
Results: Diabetic retinopathy and microalbuminuria are expressions of microvascular damage. They are promoted by hypertension, hyperglyce- mia, dyslipidemia, and elevated levels of angiotensin II. They are treated by adjusting these risk factors to the near-normal range. In the IDNT study, angiotensin II blockade with irbesartan was found to lead to an absolute reduction of renal events by 7.4% as compared to standard treat- ment, and by 9.5% as compared to amlodipine. In the DIRECT study, candesartan reduced the progression of retinopathy by 13% and effect- ed a regression by 34%. In the Steno-2 study, an intensive program of multifactorial risk reduction significantly lowered the rate of micro- vascular complications over a mean follow-up interval of 3.8 years (hazard ratios for different complications varying from 0.27 to 0.45).
Over the longer term (13.3 years), this approach also led to a reduction of macrovascular events (HR 0.54 for mortality of all causes, 0.43 for cardiovascular mortality, and 0.41 for cardiovascular events).
Conclusions: Diabetic retinopathy and microalbuminuria are expressions of microvascular damage. They often appear together and point toward possible future macrovascular events. Multifactorial intervention can les- sen the consequences of these pathological conditions.
Key words: diabetes mellitus, angiotensin blockade, microalbuminuria, retinopathy, cardiovascular risk
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit3409
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
@
Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2009; 106(34–35): 556–62 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0556
eLITERATUR
e1. Martin S, Dreyer M, Kiess W et al.: Behandlung des Diabetes melli- tus Typ 1. Diabetologie 2008; 3 (Suppl 2): S155–6.
e2. Matthaei S, Häring HU: Behandlung des Diabetes Typ 2. Diabetolo- gie 2008; 3 (Suppl 2): 157–61.
e3. Bretzel RG, Landgraf R, Janka HU et al.: Hypertonie beim Diabetes mellitus. Diabetologie 2008; 3 (Suppl 2): S141–2.
e4. Schmieder RE, Schrader J, Zidek W et al.: Subklinische Albuminu- rie, Mikroalbuminurie und Proteinurie – akzeptierte kardiovaskuläre Risikomarker ? Dtsch Med Wochenschr 2006; 131: 2665–71.
e5. Otani A, Takagi H, Suzuma K, Honda Y: Angiotensin II potentiates vascular endothelial growth factor-induced angiogenic activity in retinal microcapillary endothelial cells. Circ Res 1998; 82: 619–28.
e6. Fernandez LA, Twickler J, Mead A: Neovascularization produced by angiotensin II. J Lab Clin Med 1985; 105: 141–5.
e7. Aiello LP, Bursell SE, Clermont A et al.: Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor. Diabetes 1997; 46: 1473–80.
e8. Strippoli GFM, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC: An- giotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for preventing the progression of diabetic kidney dis- ease. Cochrane Database Syst Rev 2006: CD006257.
e9. Parving HH, Lewis JB, Ravid M, Remuzzi G, Hunsicker LG: Preva- lence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective. Kidney Int 2006; 69:
2057–63.
e10.Parving HH: Initiation and progression of diabetic nephropathy. N Engl J Med 1996; 335: 1682–3.
e11.United States Renal Data System: Excerpts from the USRDS 2007 annual data report: Atlas of end-stage renal disease in the United States. Am J Kidney Dis 2008; 51 (Suppl 1): S1–320.
e12.Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD: The effect of angioten- sin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456–62.
e13. Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ et al.: Independent and ad- ditive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol 2005;
16: 3027–37.
e14. The ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in pa- tients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358:
1547–59.
e15. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF: Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008; 148: 30–48.
e16. Burgess ED, Muirhead N, De Cotret PR: A double-blind randomized controlled trial of high dose candesartan cilexetil in proteinuric re- nal disease—results from SMART (Supra Maximal Atacand Renal Trial). ASN Online 2007.
e17. Wilkinson CP, Ferris FL, 3rd, Klein RE et al.: Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology 2003; 110: 1677–82.
e18. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group:
Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photo- graphs—an extension of the modified Airlie House classification.
ETDRS report number 10. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1991; 98: 786–806.
e19. Watkins PJ: Retinopathy. Brit Med J 2003; 326: 924–6.
e20. The EURODIAB IDDM Complications Study Group: Microvascular and acute complications in IDDM patients: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1994; 37: 278–85.
e21. Fong DS, Aiello L, Gardner TW et al.: Retinopathy in diabetes. Dia- betes Care 2004; 27 Suppl 1: S84–7.
e22. Brown MM, Brown GC, Sharma S, Landy J, Bakal J: Quality of life with visual acuity loss from diabetic retinopathy and age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2002; 120: 481–4.
e23. Larsen M, Hommel E, Parving HH, Lund-Andersen H: Protective ef- fect of captopril on the blood-retina barrier in normotensive insulin- dependent diabetic patients with nephropathy and background reti- nopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990; 228: 505–9.
e24. Chase HP, Garg SK, Harris S, Hoops S, Jackson WE, Holmes DL:
Angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for young nor- motensive diabetic subjects: a two-year trial. Ann Ophthalmol 1993; 25: 284–9.
e25. Ravid M, Savin H, Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M: Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabe- tic patients. Ann Intern Med 1993; 118: 577–81.
e26. Stolk RP, van Schooneveld MJ, Cruickshank JK et al.: Retinal vas- cular lesions in patients of Caucasian and Asian origin with type 2 diabetes: baseline results from the ADVANCE Retinal Measure- ments (AdRem) study. Diabetes Care 2008; 31: 708–13.
e27. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q et al.: Albuminuria and risk of cardio- vascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabe- tic individuals. JAMA 2001; 286: 421–6.
e28. Berton G, Cordiano R, Palmieri R, Cucchini F, De Toni R, Palatini P:
Microalbuminuria during acute myocardial infarction; a strong pre- dictor for 1-year mortality. Eur Heart J 2001; 22: 1466–75.
e29. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K et al.: Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive pa- tients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005; 45: 198–202.
e30. Targher G, Bertolini L, Zenari L et al.: Diabetic retinopathy is asso- ciated with an increased incidence of cardiovascular events in Type 2 diabetic patients. Diabet Med 2008; 25: 45–50.
e31. Wong TY, Rosamond W, Chang PP et al.: Retinopathy and risk of congestive heart failure. JAMA 2005; 293: 63–9.
e32. Dankowski R, Wierzchowiecki M, Naskret D et al.: Association bet- ween retinopathy, microalbuminuria and coronary perfusion in young patients with type 1 diabetes mellitus. Kardiol Pol 2008; 66:
262–8.
e33. Torffvit O, Lovestam-Adrian M, Agardh E, Agardh CD: Nephropathy, but not retinopathy, is associated with the development of heart disease in Type 1 diabetes: a 12-year observation study of 462 pa- tients. Diabet Med 2005; 22: 723–9.
e34. Schindler C, Bramlage P, Kirch W, Ferrario CM: Role of the vasodila- tor peptide angiotensin (1–7) in cardiovascular drug therapy. Vasc Health Risk Manag 2007; 3: 125–37.
Angiotensinblockade zur Reduktion mikrovaskulärer Schäden bei Diabetes
Roland E. Schmieder, Stephan Martin, Gabriele E. Lang, Peter Bramlage, Michael Böhm
