Hepatitisvirusinduziertes Leberzellkarzinom
Diagnose und therapeutische Möglichkeiten
Wolfgang H. Caselmann
Das
hepatitisvirusinduzierte Leberzellkarzinom
Das primäre Leberzellkarzi- nom (HCC) gehört weltweit zu den häufigsten Karzinomen und macht vier Prozent aller malignen Tumo- ren aus. Seine Inzidenz beträgt bis zu 150 Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner und Jahr in Asi- en und in Süd- und Äquatorialafri- ka, wohingegen sich in Europa und den USA die Inzidenz für Männer auf drei bis vier und für Frauen auf ein bis zwei Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner und Jahr be- läuft. Das Manifestationsalter liegt in unseren Breiten zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr, in Endemie- gebieten etwa 20 Jahre früher. Hier ist die Inzidenz in dieser Alters- gruppe 550mal höher als in den westlichen Industrienationen. Seit der Jahrhundertwende ist ein stän- diger Anstieg der relativen Häufig- keit des HCC (1,2 bis 3,3 Prozent) zu verzeichnen (41).
Sowohl in Ländern mit hoher als auch mit niedriger HCC-Inzi- denz entwickeln sich Leberzellkar- zinome in über 70 Prozent der Fälle auf dem Boden einer Leberzirrho- se. Für Mitteleuropa und die USA wurde das Risiko eines Zirrhosepa- tienten, an einem HCC zu sterben, mit drei bis sieben Prozent berech- net, in Afrika südlich der Sahara ist das Risiko eines Zirrhosepatienten 44 Prozent, an einem HCC zu ster- ben. Die wesentliche Ursache hier- für ist wahrscheinlich die Durchseu- chung mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV).
Weltweit gehört das Leberzellkarzi- nom zu den häufigsten malignen Tu- moren. Dabei stellen Infektionen mit den Hepatitisviren B und C sowie die Leberzirrhose gleich welcher Genese unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines Leberzellkarzino- mes dar. Deshalb sollen Patienten mit diesen Risikofaktoren regelmäßigen Kontrollen unterzogen werden. Die einzige kurative Therapie des Leber- zellkarzinoms besteht in operativen Verfahren, wie der Leberteilresektion und der orthotopen Lebertransplanta- tion. Die arterielle Transkatheter-Che- moembolisation kann bei nicht opera- blen Tumoren ohne Metastasierung eingesetzt werden.
Hepatitis-B-Virus und Leberzellkarzinom
Weltweit sind mehr als 200 Mil- lionen Menschen chronische Träger des Hepatitis-B-Virus. Davon ver- sterben jährlich 700 000 Patienten an einer posthepatitischen Leber- zirrhose und 600 000 Patienten an den Folgen des primären Leberzell- karzinoms (48). Große epidemiolo- gische Studien weisen auf einen kausalen Zusammenhang zwischen der Hepatitis-B-Virusinfektion und der Entstehung eines HCC. So be- steht zum Beispiel eine gute geogra-
Medizinische Klinik II (Direktor: Prof. Dr.
med. Gustav Paumgartner), Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Univer- sität München
phische Korrelation zwischen der Prävalenz des Hepatitis-B-Virus- Oberflächenantigens (HBsAg) und der Inzidenz für das HCC. In Län- dern mit hoher HCC-Inzidenz ist die Bevölkerung in hohem Maße (bis zu 20 Prozent HBsAg-Träger in Süd- und Äquatorialafrika, Südost- asien und Taiwan) mit dem Hepati- tis-B-Virus infiziert. In einer groß- angelegten prospektiven Studie an über 22 000 Männern im Alter von 20 bis 50 Jahren in Taiwan konnte Beasley zeigen, daß für HBsAg- positive Träger ein etwa 98fach er- höhtes relatives Risiko besteht, an einem HCC zu erkranken, als für HBsAg-negative Kontrollpersonen (1). Marker einer bestehenden oder durchgemachten HBV-Infektion sind im Serum oder Lebergewebe von über 60 Prozent von HCC-Pati- enten vorhanden (13). Klinische Verläufe einer HBV-Infektion und nachfolgender Entwicklung eines HCCs sind genau dokumentiert
(32). Ebenso ist eine familiäre Häu- fung beschrieben, wobei mehrere infizierte Nachkommen von HBsAg-positiven Müttern HCCs entwickelten (52).
In nahezu allen HBsAg-positi- ven HCCs kann HBV-DNA chro- mosomal in das Hepatozytengenom integriert nachgewiesen werden.
Deshalb wird diesem Befund eine Schlüsselstellung für das Verständ- nis der Leberzellkarzinomentste- hung zugeschrieben. Integrierte HBV-DNA-Sequenzen können grundsätzlich durch Cis- oder Trans- effekte die zelluläre Genexpression beeinflussen und möglicherweise so an der Entstehung des Leberzell- karzinoms mitwirken (3, 8, 25, 26).
Während bei einem Cismechanis- mus eine gerichtete Integration vi- raler DNA in ein zelluläres Gen (zum Beispiel Onkogen) erfolgen A-2764 (60) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 41, 14. Oktober 1994
Tabelle 1: TNM-Klassifikation des leberzellkarzinoms
T — Primärtumor TX — Primärtumor nicht beurteilbar TO — kein Primärtumor nachweisbar
T1 — Solitärtumor 5 2 cm ohne Gefäßinvasion
T2 — Solitärtumor 5 2 cm mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen*, keiner > 2 cm, ohne Gefäßinvasion oder Solitärtumor > 2 cm ohne Gefäßinvasion
T3 — Solitärtumor > 2 cm mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, keiner > 2 cm, mit Gefäßinvasion oder multiple Tumoren begrenzt auf einen Lappen, einer > 2 cm, mit oder ohne Gefäßinvasion
T4 — multiple Tumoren in mehr als einem Lappen oder Tumor mit Befall eines größeren Astes der V. portae oder Vv. hepaticae
N — Regionäre Lymphknotenmetastasen NX — regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
NO — keine regionären Lymphknotenmetastasen nachweisbar N1 — regionäre Lymphknotenmetastasen
M — Fernmetastasen MX — Fernmetastasen nicht beurteilbar MO — keine Fernmetastasen nachweisbar Ml — Fernmetastasen
* Fiktive Unterteilung der Leber in zwei Lappen durch Ebene zwischen Gallenblase und V. cava inferior zugrunde gelegt
müßte, die zur spezifischen Aktivie- rung oder Inaktivierung der Genex- pression führen könnte, wird unter einem Transmechanismus die Wir- kung diffusabler viraler Genpro- dukte, beispielsweise des Hepatitis- B-Virus-X-Proteins oder des car- boxyterminal trunkierten Hepatitis- B-Virus-Oberflächenproteins, auf ein nicht in unmittelbarer Nachbar- schaft lokalisiertes zelluläres Gen verstanden. Beide Mechanismen sind für die HBV-DNA-Integration beschrieben, wobei jedoch den HBV-Transaktivatoren, die in über 80 Prozent aller untersuchten HBV- assoziierten HCCs oder Hepatom- zellinien vorkommen (40) (V.
Schlüter et al., persönliche Mittei- lung), vermutlich die allgemeinere Bedeutung zukommt.
Hepatitis-C-Virus und Leberzellkarzinom
Ähnlich bedeutsam scheint ei- ne Infektion mit dem Hepatitis-C- Virus (HCV) für die Entstehung ei- nes HCCs zu sein. In mehreren un- abhängigen Studien war die Präva- lenz von anti-HCV-Antikörpern bei HCC-Patienten signifikant höher als bei Kontrollpersonen. In den USA betrug dieser Unterschied 27 Prozent versus 4 Prozent (11), in Ja- pan 55 Prozent versus 10 Prozent (59), in Südafrika 30 Prozent versus 1 Prozent (38) und in Süditalien 71 Prozent versus 5 Prozent (19). Die Multivarianzanalyse zeigte, daß das Vorliegen von anti-HCV-Antikör- peru ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Leber- zellkarzinoms war (Odds Ratio:
69,1; 95 Prozent-Konfidenzintervall:
15 bis 308). In einer prospektiven Studie mit 349 Patienten, bei denen anti-HCV-Antikörper im Serum nachweisbar waren, berechneten sich Auftretenswahrscheinlichkei- ten für ein HCC von 21,5 Prozent nach fünf Jahren, von 53,2 Prozent nach zehn Jahren und 75,2 Prozent nach 15 Jahren (43). Diese Daten deuten darauf hin, daß das Vorlie- gen einer HCV-Infektion ähnlich wie das einer HBV-Infektion oder einer Leberzirrhose (16) einen un- abhängigen Risikofaktor für die Entstehung eines HCCs darstellt,
wenn auch unterschiedliche mole- kulare Mechanismen für die Leber- zellkarzinomentstehung verant- wortlich sein dürften.
Diagnostik des Leberzellkarzinoms
Da sich ein HCC häufig auf dem Boden einer Leberzirrhose entwickelt, werden erste Symptome eines Leberzellkarzinoms vielfach nicht erkannt, weil ein Fortschrei- ten der zugrundeliegenden Leber- erkrankung vermutet wird. Wenn klinische Symptome nicht ganz feh- len, sind Spannungsgefühl oder mo- derater Schmerz im rechten Hypo- chondrium, Gewichtsverlust und manchmal subfebrile Temperaturen häufig die einzigen Zeichen. Blutig tingierter Aszites tritt in etwa 20 Prozent der Fälle auf und weist be- reits auf ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium. Anämie und Erhöhung der alkalischen Phospha- tase und GammaGt sind häufig. Ein
klinisch manifester Ikterus ist meist ein prognostisch ungünstiges Zei- chen. Eine laborchemisch aktive und serologisch gesicherte chroni- sche Hepatitis B oder C bei Leber- zirrhose oder der HBsAg-Träger- status erfordern engmaschige sono- graphische Kontrollen des Leberbe- funds und Tumormarkerverläufe, um auch subklinische Leberzellkar- zinome zu erfassen.
Serum-Alpha-Fetoprotein Das Alpha-Fetoprotein (AFP) im Serum ist bei 50 bis 70 Prozent der Patienten mit primären Leber- zellkarzinomen auf Werte über 500 ng/ml erhöht, asymptomatische Pa- tienten weisen lediglich in einem Drittel der Fälle AFP-Spiegel über 200 ng/ml auf. Ähnlich hohe Werte werden auch beim Hodenkarzinom und Teratokarzinom des Ovars ge- funden. Niedrigere, aber dennoch erhöhte Werte sind bei großen Le- bermetastasen gastrointestinaler Tumoren gemessen worden, und er- Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 41, 14. Oktober 1994 (61) A-2765
0 Punkte 1 Punkt
> 50%
5 50%
A: Leberbefall
nein ja
B: Aszites
5_ 3 mg/dl > 3 g/c11 C: Bilirubin
< 3 g/dl
> 3 mg/dl D: Albumin
Stadium I T1 NO, N1 MO
Stadium II T2 NO, N1 MO
MO MO MO Stadium III
T1 T2 T3
N1, N1 N1, N1 NO, N1 Tabelle 2: Stadieneinteilung des Leberzellkarzinoms nach UICC
Stadium IVA T4 NO, N1 MO
Stadium IVB T1, T2, T3, T4 NO, Ni MO Tabelle 3: Stadieneinteilung nach Okuda
A+B+C+D = 0 Punkte: Stadium 1 A+B+C+D = 1-2 Punkte: Stadium 2 A+B+C+D = 3-4 Punkte: Stadium 3 höhte Serumkonzentrationen unter
500 ng/ml treten bei Patienten mit chronischer Hepatitis, Leberzirrho- se und während der Schwanger- schaft auf (38). Persistierende, ge- ringgradig erhöhte AFP-Werte oder langsam ansteigende Werte im zeit- lichen Verlauf in Abwesenheit der genannten anderen Erkrankungen deuten auf die Entwicklung eines kleinen (< 3 cm) subklinischen Le- berzellkarzinoms hin. In der Regel ist die AFP-Erhöhung mit der Tu- morgröße korreliert.
Bildgebende Verfahren Die bildgebenden Verfahren dienen der Bestimmung der Tumor- ausdehnung. Sie können auch zur differentialdiagnostischen Abgren- zung anderer Lebererkrankungen, wie Hämangiomen, Adenomen oder fokalen Fettverteilungsstörun- gen beitragen, wobei Regenerat- knoten in einer zirrhotisch umge- bauten Leber häufig die größten differentialdiagnostischen Schwie- rigkeiten bereiten. In der bildge- benden Diagnostik stehen die abdo- minelle Sonographie sowie die Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel an erster Stelle. Das portal verstärkte CT, bei dem das Kontrastmittel nach Katheterisie- rung der A. mesenterica superior über die Pfortader anflutet, das Spi- ral-CT und die Kernspintomogra- phie zeichnen sich durch höhere Sensitivität aus. Darüber hinaus er- lauben diese Verfahren neben der abdominellen Duplex-/Farbdopp- lersonographie die frühzeitige Er- kennung einer Gefäßinvasion (5, 61). Zum Ausschluß einer fokal- nodulären Hyperplasie wird die durch eine charakteristische Kine- tik gekennzeichnete Radioisoto- penszintigraphie mit 99m-Tc-Per- technetat-HIDA eingesetzt. Zu- sammen mit den laborchemischen Parametern können somit die bild- gebenden Verfahren häufig die Dia- gnose eines HCCs weitgehend eta- blieren.
Leberbiopsie
Die histologische Diagnosesi- cherung erfolgt durch perkutane
oder selten auch transjuguläre Le- berp 1-tion, die meist Ultraschall- oder Computertomographie-ge- steuert durchgeführt werden muß, um fokale Läsionen sicher angehen zu können. Eine Laparoskopie bei- spielsweise zur Beurteilung einer möglichen Peritonealkarzinose ist nur in seltensten Fällen noch erfor- derlich. Die Probelaparotomie wird meist unmittelbar mit dem chirurgi- schen Eingriff zur Tumorresektion verbunden. Eine klinisch-prognosti- sche Bedeutung kommt der von der WHO vorgeschlagenen Klassifikati- on der hepatozellulären Karzinome in trabekuläre, pseudoglanduläre, solide und szirrhöse Karzinome nicht zu. Auch das in vier Grade eingeteilte Ausmaß der Atypien hat nur begrenzten Einfluß auf das Überleben des Patienten. Lediglich das fibrolamelläre HCC besitzt eine bedeutend bessere Prognose als das nicht-fibrolamelläre HCC, bei dem die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung 4 bis 13 Monate beträgt. Das fibrolamelläre Karzi- nom entsteht bei jungen Menschen (5 bis 35 Jahre) beiderlei Ge- schlechts häufig nicht auf dem Bo- den einer Leberzirrhose. Histolo-
gisch sind hierbei Ansammlungen von Tumorzellen durch Bindegewe- be separiert. Die Serum-AFP-Wer- te sind meist normal, und Zeichen einer floriden oder durchgemachten Hepatitis B oder C werden kaum gefunden.
Therapie des
Leberzeilka rzinoms
Die laborchemische und bild- gebende Diagnostik dient der Ein- leitung einer stadiengerechten The- rapie (61). Die auf der TNM-Klassi- fikation (Tabelle 1) basierende Sta- dieneinteilung der UICC (Tabelle 2) berücksichtigt neben der Größe des Primärtumors sowohl seine intrahe- patische Streuung und Lokalisation als auch die Gefäßinvasion. Dage- gen versuchte Okuda, durch Einbe- ziehung klinischer (Aszites) und la- borchemischer Parameter (Biliru- bin und Albumin) eine Stadienein- teilung zu erstellen, die prognosti- sche Aussagen zur Überlebenszeit des Patienten zuläßt (Tabelle 3). Im Okuda-Stadium 1 beträgt die medi- ane Überlebenszeit 11, im Stadium 2 drei und im Stadium 3 einen Mo- A-2766 (62) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 41, 14. Oktober 1994
1 Knoten 2 Knoten
Tumoranzahl 80,0
66,8
67,8 48,8
57,2 39,9
38,2 29,9
80,4 70,4
69,1 52,6
59,8 42,9
39,0 36,8
85,4 70,0
69,3 51,0 78,7
56,0
53,3 40,0 Tabelle 4: Einfluß von Tumorcharakteristika auf das Überleben nach Leberteilresektion (Liver Comer Study Group of Japan)
Tumorcharakteristika Überlebensraten nach Resektion (%) 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 5 Jahre Tumorgröße < 2 cm
2-5 cm
> 5(-10) cm
86,9 79,3 74,3
81,5 67,1 57,7
74,5 57,4 48,0
60,5 39,3 26,8
Tumorkapsel Infiltriert Nicht infiltriert
76,6 81,3
61,2 71,0
50,3 61,8
34,6 40,1 Pfortader-
infiltration
Vorhanden Nicht vorhanden Wachstums-
muster
Expansiv Infiltrativ
81,1 65,4
69,1 54,9
59,7 47,8
41,1 27,9 Tumorbefall 1 Segment
2 Segmente nat. Die Ein-Jahres-Überlebensra-
ten sind 39, 12 und 3 Prozent in den Okuda-Stadien 1 bis 3. Dabei kann für Tumoren, die weniger als 25 Prozent der Leber befallen, im Sta- dium 1 eine Überlebenszeit von 29 Monaten und bei einem 25- bis 50prozentigen Leberbefall von acht Monaten erwartet werden.
Längere Überlebenszeiten können nur durch operative Verfah- ren als einzige potentiell kurative Therapie des Leberzellkarzinoms erzielt werden. Die Wahl der anzu- wendenden Technik wird durch das Tumorstadium, Art und Größe der lokalen Ausdehnung und die Funk- tion der nicht befallenen Leber be- stimmt.
Leberteilresektion
Die Leberteilresektion ist die primäre Therapieoption für Patien- ten mit einem kleinen Tumor, mög- lichst unter 5 cm im größten Durch- messer, mit ausreichender Leber- restfunktion und einem Alter unter 70 Jahren. Zur Anwendung kom- men die Hemihepatektomie rechts und links, die Lobektomie rechts und links, die Segment-IVb-Resek- tion nach Couinaud sowie atypische Resektionen und Keilexzisionen.
Die Operations- und Krankenhaus- mortalität liegen bei über 3 Prozent für Patienten ohne zirrhotischen Umbau der Leber und zwischen 7 und 25 Prozent für Patienten mit Leberzirrhose (20, 34). Nach den Ergebnissen der zwischen 1978 und 1987 erhobenen Daten der japani- schen Leberzellkarzinom-Studien- gruppe war die Prognose nach Re- sektion von der Tumorgröße, der Anzahl der Primärtumoren, der In- filtration der fibrösen Tumorkapsel oder der Portalvene, dem Wachs- tumsmuster des Tumors und der Ausbreitung des Leberzellkarzi- noms abhängig (Tabelle 4) (51). Da- bei wurden 5-Jahres-Überlebensra- ten von 26,8 bis 60,5 Prozent für ins- gesamt 347 Patienten mit einem Le- berzellkarzinom, 3-Jahres-Überle- bensraten von 39,9 bis 74,5 Prozent und 1-Jahres-Überlebensraten von 74,3 bis 86,9 Prozent berechnet. We- niger günstig stellen sich die Lang- zeitergebnisse europäischer Zen-
tren dar (5-Jahres-Überlebensrate 18 Prozent, 3-Jahres-Überlebensra- ten 32 bis 51 Prozent), die jedoch unterschiedliche Auswahlkriterien zur Stellung der Indikation zur Le- berteilresektion herangezogen hat- ten (Tabelle 5).
Der Funktion der Restleber kommt entscheidende Bedeutung für das Überleben der Patienten nach Resektion zu. Die kumulative 3-Jahres-Überlebensrate war 50 Prozent bei 78 japanischen Patien- ten mit einem solitären Leberzell- karzinom und einer Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadium A, 35 Pro- zent für 26 Patienten mit Leberzirr- hose im Child-Pugh-Stadium B und 0 Prozent für drei Patienten mit Le- berzirrhose im Child-Pugh-Stadium C (28). Bei 72 europäischen Patien- ten beliefen sich die vergleichbaren Überlebensraten auf 51 Prozent im Child-Pugh-Stadium A und auf 12 Prozent im Child-Pugh-Stadium B bis C (10). Dies zeigt, daß die Le- berteilresektion bei Patienten mit Leberzirrhose im Child-Pugh-Stadi- um C wegen des hohen operativen Risikos und der kurzen 6-Monats- Überlebensrate meist kontraindi- ziert ist. Weiterhin wird das Überle- ben der operierten Patienten durch
einen bedeutenden operationstech- nischen Aspekt beeinflußt. In einer Studie zeigten 71 Patienten mit ei- nem tumorfreien Resektionsrand von < 1 cm im resezierten Gewebe eine 27prozentige 5-Jahres-Überle- bensrate, während 37 Patienten mit größeren tumorfreien Resektions- rändern eine 64prozentige 5-Jahres- Überlebensrate aufwiesen (57). Bei idealen Resektionskandidaten, die jünger als 65 Jahre und nicht ka- chektisch waren sowie ein Leber- zellkarzinom < 2 cm mit Kapsel und ohne Portalveneninfiltration in ei- ner Leberzirrhose im Child-Pugh- Stadium A trugen, wurden 5-Jah- res-Überlebensraten nach Leber- teilresektion von 78 Prozent er- reicht. Diesen Kriterien entspra- chen jedoch von 223 italienischen Patienten mit primärem Leberzell- karzinom nur 8 Prozent.
Orthotope
Lebertransplantation
Ausgewählte Patienten mit kleinen Leberzellkarzinomen, de- ren Leberfunktion eine Resektion verbietet, kommen für eine ortho- tope Lebertransplantation in Frage.
Diese bietet den Vorteil, alle er- A-2768 (64) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 41, 14. Oktober 1994
Tabelle 5: Überlebensrate europäischer Patienten mit Leberzirrhose und HCC nach Leber- teil resektion
Autor, Jahr
Zentrum Zeitraum Patienten- zahl
Früh- morta- lität (%)
Über- lebensrate (%)
Bismuth, 1986 Villejuif 1970-84 35 14 32 (3 Jahre) Franco, 1990 Villejuif,
Turin
1983-88 72 7 51 (3 Jahre) Ringe, 1991 Hannover 1974-78 42 10 18 (5 Jahre) Gozetti, 1992 Multi-
center, Italien
265 9
1975-88 46 (3 Jahre)
kannten als auch bisher unerkann- ten Tumorknoten zusammen mit präneoplastischen Leberläsionen zu entfernen. Gleichzeitig wird das Ri- siko, an den Komplikationen der zugrundeliegenden Leberzirrhose zu versterben, beseitigt. Multifoka- le, bilobäre oder zentral lokalisierte Tumoren erfordern die totale He- patektomie mit nachfolgender or- thotoper Lebertransplantation. Da- gegen spricht die Gefahr des Tu- morrezidivs unter Immunsuppressi- on und die zu erwartende Reinfek- tion der transplantierten Leber mit Hepatitis-B- und -C-Viren bei allge- meiner Knappheit der zur Trans- plantation zur Verfügung stehenden Organe. Die 1-Jahres-Uberlebens- rate nach Lebertransplantation bei primärem Leberzellkarzinom be- trägt 42 bis 71 Prozent, die 5-Jahres- Überlebensrate 20 bis 45 Prozent (14, 17, 30, 31, 35, 58). Jedoch be- laufen sich die Rezidivraten bis auf 65 Prozent. Das Rezidiv bezie- hungsweise das Überleben nach or- thotoper Lebertransplantation wird von folgenden Faktoren beeinflußt:
die 5-Jahres-Überlebensrate von 16 Patienten, die wegen einer chroni- schen Lebererkrankung lebertrans- plantiert wurden und bei denen im Rahmen der histologischen Unter- suchung des Explantats ein vorher nicht bekanntes Leberzellkarzinom diagnostiziert wurde, betrug 90 Pro- zent. 7 Prozent von 62 Patienten mit nicht fibrolamellärem Leberzellkar- zinom, das kleiner als 5 cm im größ- ten Durchmesser ist, zeigten ein Rezidiv, wohingegen 62 Prozent der Patienten mit größeren Tumoren Rezidive aufwiesen (58). Patienten mit fibrolamellären Leberzellkarzi- nomen zeigten ein längeres rezidiv- freies Überleben sowie eine größe- re Überlebensrate nach Tumorrezi- div als Patienten mit nicht fibrola- mellärem Leberzellkarzinom (30, 45, 58). Patienten mit Leberzirrhose besaßen eine 68,5prozentige Über- lebensrate drei Monate nach Trans- plantation gegenüber 77,4 Prozent für Patienten ohne Zirrhose (30).
Andere Faktoren wie Tumorinvasi- on in das Gefäßsystem, der Grad der Tumordifferenzierung, extrahe- patische Krankheitsmanifestation, beispielsweise in Form von Lymph-
knotenmetastasen, beeinflussen den Transplantationserfolg negativ (17, 30, 35, 36, 58). Daher sollten diese Patienten weder reseziert noch transplantiert, sondern einer palliativen Therapie zugeführt wer- den.
Arterielle Transkatheter- Chemoembolisation
Obwohl eine Vielzahl von Pu- blikationen zur Transkatheter-Che- moembolisation existiert, fehlen aussagekräftige kontrollierte und randomisierte Studien. Meist wird dieses Verfahren bei nicht resezier- baren Leberzellkarzinomen ohne Fernmetastasen eingesetzt, sofern keine Lebertransplantation in Fra- ge kommt (56). Bei dem in unserem Hause bevorzugten Verfahren wird nach transfemoraler selektiver Son- dierung der A. hepatica propria mittels Katheter und indirekter Splenoportographie die das Leber- zellkarzinom versorgende Arterie selektiv mit einer öligen Emulsion aus Lipiodol und Epirubicin (etwa 1 mg/kg Körpergewicht) bis zur voll- ständigen arteriellen Stase emboli- siert. Häufig werden mehrere Em- bolisationen in vierwöchigem Ab- stand durchgeführt. Obwohl viel- fach eine objektivierbare Tumorre- gression beobachtet wird, konnte bisher keine signifikante Verlänge- rung der mittleren ohne Therapie beobachteten Überlebensrate von 10 bis 14 Monaten verzeichnet wer- den. Wiederholte arterielle Che-
moembolisation scheint effektiver Tumornekrosen zu erzeugen als ei- ne einmalige Embolisation (2, 15, 22, 27, 33, 48, 56). Bei der Mehrzahl aller Patienten treten abdominelle Schmerzen, Übelkeit oder Erbre- chen, abdominelles Völlegefühl und intermittierendes Fieber auf. Bei 15 Prozent dieser Patienten kann es zu Pankreatitis, Gallenblaseninfarkten oder Tumorruptur kommen Kon- traindiziert ist die arterielle Trans- katheter-Chemoembolisation bei Patienten mit einem Leberzellkarzi- nom, das überwiegend venös ver- sorgt wird, bei Vorliegen einer Pfortaderthrombose, bei Nierenver- sagen oder dekompensierter Leber- zirrhose im Stadium-Child-Pugh C.
Bei multifokalen HCCs schei- nen die arterielle Transkatheter- Chemoembolisation und die Leber- teilresektion gleichwertig (27). Die Bedeutung der Tumormassenre- duktion durch Chemoembolisation mit nachfolgender Resektion eines primär nicht operablen HCCs sowie die primäre Chemoembolisation re- sezierbarer Leberzellkarzinome wird derzeit in Form von kontrol- lierten Studien untersucht.
Perkutane Ethanolinjektion
Die Behandlung von Leberzell- karzinomen, die kleiner als 3 bis 5 cm sind, kann durch perkutane In- jektion von Ethanol erfolgen, das nach Diffusion in den Tumor ausge- dehnte zelluläre Koagulationsne-
Deutsches Ärzteblatt 91 , Heft 41, 14. Oktober 1994 (67) A-2769
krosen hervorruft. In vier kontrol- lierten Studien wurden bei bis zu 73 Prozent der behandelten Läsionen komplette Koagulationsnekrosen erzielt, und 68 bis 80 Prozent der Patienten waren drei Jahre nach Therapie am Leben (6, 23, 41, 46, 55) Ähnlich der Resektion sind die Tumorgröße, die Anzahl der Pri- märtumoren und die Leberfunktion die den Therapieerfolg bestimmen- den Faktoren. Die 2-Jahres-Überle- bensrate betrug 100 Prozent für ja- panische Patienten, die einen Tu- mor von einem Durchmesser, der kleiner als 2 cm war, trugen, bei 75 Prozent 2-Jahres-Überlebensrate der Gesamtpopulation aller behan- delten Patienten (41, 46).
Vier bis 21 Monate nach perku- taner Ethanolinjektion waren sechs spanische Patienten mit Tumoren, die kleiner als 2 cm waren, rezidiv- frei am Leben, wohingegen 28 Pro- zent der Patienten mit HCCs einer Größe zwischen 2 und 3 cm und so- gar 91 Prozent der Patienten mit größeren Tumoren überlebten (55).
In einer multizentrischen italie- nischen Studie an 207 Patienten (23) war die 3-Jahres-Überlebens- rate von Patienten mit zwei oder drei Tumorknoten 31 Prozent ver- sus 63 Prozent für Patienten mit ei- nem Solitärtumor.
Die 3-Jahres-Überlebensrate betrug für HCC-Patienten mit Le- berzirrhose des Child-Pugh-Stadi- ums B oder C 42 Prozent und 0 Pro- zent versus 76 Prozent für Patienten mit HCC und Leberzirrhose des Child-Pugh-Stadiums A (55). Dies zeigt, daß die perkutane Ethanolin- jektion bei Patienten mit HCC und Leberzirrhose des Child-Pugh-Sta- diums C nicht angewendet werden sollte.
Gute Kandidaten für die per- kutane Ethanolinjektion werden in Mitteleuropa bisher üblicherweise einer Leberteilresektion zugeführt.
Wegen der Einfachheit, Sicherheit und der geringeren Kosten dieser Methode wären kontrollierte und randomisierte Studien, die den The- rapieerfolg der perkutanen Etha- nolinjektion mit dem der Leberteil- resektion an einem westlichen Pati- entenkollektiv vergleichen, wün- schenswert.
Systemische und regionale Chemotherapie
Inoperable Patienten, die we- gen Metastasierung oder atypischer Gefäßverhältnisse nicht für eine ar- terielle Transkatheter-Chemoem- bolisation in Frage kommen, kön- nen mittels systemischer oder regio- naler Chemotherapie behandelt werden (4, 5, 7, 8, 21, 29, 33, 39, 50).
Eine der wenigen prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien wurde mit 60 bis 75 mg/m 2 Körperoberfläche Adriamycin alle drei bis vier Wochen durchgeführt.
Hierbei wurden mediane Überle- bensraten von 10,6 Wochen gegen- über 7,5 Wochen in der Gruppe der Patienten ohne Therapie erzielt (p
= 0,036). Bei 5 Prozent trat eine Tu- morregression von 25 bis 50 Pro- zent, bei 3,3 Prozent der Patienten von über 50 Prozent auf. Es wurden fatale durch die Kardiotoxizität der Substanz und durch Sepsis ausgelö- ste Komplikationen bei kumulati- ven Adriamycin-Dosen kleiner als 500 mg/m2 Körperoberfläche be- richtet (21). In Abhängigkeit von dem Tumorstadium wurde von an- deren Autoren für eine Adriamy- cintherapie auch Remissionsraten kleiner als 10 Prozent beschrieben (39). Monotherapien mit 5-Fluo- rouracil (5-FU), Mitoxantron, Cis- platin, Mitomycin C, Epirubicin, m- Amsacrin oder Ifosfamid haben be- grenzten therapeutischen Wert (39).
Kombinationen dieser Chemothe- rapeutika, die teils mit erheblichen toxischen Nebenwirkungen einher- gehen, konnten diese Therapieer- gebnisse nicht verbessern (4, 7, 8, 50). Die medianen Überlebenszei- ten betrugen zwei bis vier Monate und unterschieden sich nicht von den Überlebenszeiten von nicht be- handelten Patienten mit Leberzell- karzinomen in den fortgeschritte- nen Okuda Stadien 2 und 3.
Bei gutem Allgemeinzustand kann eine systemische kombinierte Chemotherapie nach dem FAM- Schema Anwendung finden. Es werden 500 mg/m2 Körperober- fläche 5-FU über zwei Stunden fünf Tage lang intravenös infundiert.
Am ersten Tag werden einmalig 40 mg/m2 Körperoberfläche Adriamy-
cM und 10 mg/m2 Körperoberfläche Mitomycin C über zwei Stunden zu- gegeben (8). Durch regionale Ap- plikation dieser Substanzen in leicht modifizierter Form nach dem FU- DRAM-Schema (75 mg/m 2 Körper- oberfläche Fluordesoxyuridin über 25 Stunden anstelle von 5-FU) wur- de bei 14 von 18 Patienten mit in- operablem, nicht metastasierten Le- berzellkarzinom eine Teilremission mit Überlebenszeit von sechs Mo- naten erzielt (33). Die regionale Chemotherapie mit einem A. hepa- tica-Katheter soll über die lokal höheren Konzentrationen in dem überwiegend arteriell versorgten Leberzellkarzinom die Effektivität der systemischen Chemotherapie übertreffen. Ihre Überlegenheit wurde in klinischen Studien bisher nicht gezeigt.
Eine neoadjuvante Chemothe- rapie mit nachfolgender totaler He- patektomie und orthotoper Leber- transplantation wurde von Stone et al. (46) als Pilotstudie an 20 Patien- ten mit nicht resezierbarem Leber- zellkarzinom durchgeführt. Die 1-, 2- oder 3-Jahres-Überlebensrate betrug 70, 66 oder 59 Prozent. Acht Patienten bekamen ein Tumorrezi- div. Ein weiteres Protokoll einer neoadjuvanten Chemotherapie der Universität von Kalifornien, Los Angeles, mit kontinuierlicher Infu- sion von 5-FU über sechs Monate und intermittierender Gabe von Cisplatin und Adriamycin vor Le- bertransplantation erbrachte 1-, 2- und 4-Jahres-Überlebensraten von 73, 61 und 61 Prozent versus 55, 40 und 22 Prozent der unbehandelten historischen Kontrollen. Die Tu- morrezidivrate war 18 Prozent für neoadjuvant chemotherapeutisch behandelte Patienten nach Leber- transplantation. Der klinische Nut- zen neoadjuvanter Chemotherapie vor operativer Intervention läßt sich derzeit noch nicht abschließend beurteilen.
Andere palliative und experimentelle Therapieansätze
Eine externe Bestrahlung des primären Leberzellkarzinoms mit 20 bis 25 Gy wirkt nicht lebensver- A-2770 (68) Deutsches Ärzteblatt 91, Heft 41, 14. Oktober 1994
längernd, kann jedoch durch Leber- kapselspannung induzierte Schmer- zen mildern (29). Die an 105 Patien- ten durchgeführte präoperative neoadjuvante Therapie mit exter- ner Bestrahlung, intravenöser Che- motherapie mit 5-FU und Adriamy- cin sowie mit Einsatz eines polyklo- nalen 131J-Antiferritin-Antikörpers erbrachte eine mediane Überle- bensrate von 57,4 Monaten gegen- über 41,9 Monaten einer Kontroll- gruppe, welche diese neoadjuvante Kombinationstherapie nicht erhal- ten hatte (44). Dennoch war die Tu- morrezidivrate in der Gruppe mit adjuvanter Therapie noch 43 Pro- zent. In einer Pilotstudie konnte weder ein Effekt vor Interferon-al- pha oder -gamma auf die Remission und das Überleben von HCC-Pati- enten beobachtet werden (5, 37), noch zeigte die Antiöstrogenthera- pie mit. Tamoxifen bei Ostrogenre- zeptor-positiven, unresezierbaren HCCs befriedigenden Therapieer- folg (9). Ebenso wurde die adoptive Immuntherapie des Leberzellkarzi- noms mit Lymphokin-aktivierten Killerzellen und rekombinantem Interleukin-2 über einen A. hepati- ca-Katheter bisher nur in einzelnen Fällen durchgeführt und besitzt ex- perimentellen Charakter (24).
Auch die in China an 60 Patienten eingesetzte Kryotherapie mit flüssi- gem Stickstoff (60) zeigte 1-Jahres- Uberlebensraten von 51,7 Prozent und 5-Jahres-Überlebensraten von 11,4 Prozent. Sie fand bisher in Mit- teleuropa keinen breiten Einsatz.
Dem klinisch tätigen Arzt steht zur Therapie des Leberzellkarzi- noms die ganze Palette potentiell kurativer operativer Verfahren einschließlich der orthotopen Le- bertransplantation sowie palliativer Techniken, wie beispielsweise der arteriellen Transkatheter-Chemo- embolisation oder der regionalen oder systemischen Chemotherapie zur Verfügung, die meist nicht zur Lebensverlängerung führen. Daher muß im Einzelfall immer geprüft werden, ob in Abhängigkeit vom Tumorstadium nicht eine sympto- matische Therapie und ansonsten eine therapeutische Zurückhaltung den patientengerechteren Ansatz darstellen.
Deutsches Ärzteblatt
91 (1994) A-2764-2772 [Heft 41]
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■IW.= .AMMME
Was tun
bei Mundgeruch?
Foetor ex ore ist bei gesunden Personen morgens und nach dem Aufstehen nichts Ungewöhnliches.
Ursache ist die metabolische Akti- vität von Bakterien in Zahnplaques.
Die Prävalenz der Halitosis ist nicht bekannt. Zahnhygieniker schätzen jedoch, daß etwa 50 Pro- zent der Bevölkerung das Symptom aus eigener Erfahrung kennt.
Gingivitis und Periodontitis sind die häufigsten Erkrankungen, die mit schlechtem Mundgeruch einhergehen. Daneben ist an eine Sinusitis, Fremdkörper in der Nase und Atemwegsinfekte zu denken.
Neben Knoblauch, Zwiebeln und Curry können Isosorbiddinitrat und Disulfiram in Frage kommen, disku- tiert wird auch eine Helicobacter- pylori-Infektion in Verbindung mit
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Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med.
Wolfgang H. Caselmann Medizinische Klinik II Klinikum Großhadern
Ludwig-Maximilians-Universität Marchioninistraße 15
81366 München
Halitosis. Hydrogensulfide, Methyl- mercaptan, Dimethylsulfide und Di- methyldisulfide können gaschroma- tographisch in erhöhter Konzentra- tion bei Patienten mit Mundgeruch nachgewiesen werden.
Ziel einer Therapie ist die Re- duktion der Mundflora, insbesonde- re der Anaerobier, und eine Verbes- serung der Mundhygiene mittels Zahnbürste, Zahnseide oder einer Mundduschenspülung mit 0,2pro- zentiger wäßriger Chlorhexidin- Gluconat-Lösung. Bei einer akut nekrotisierenden (ulzerativen) Gin- givitis können auch Spülungen mit Wasserstoffsuperoxid versucht wer- den. Eine antibiotische Therapie ist nur selten erforderlich.
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Department of Oral Medicine, Eastman Dental Institute, London WC1X 8LD
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