Archiv "Nachsorge bei Organtransplantierten" (27.02.2009)

Z

unehmend mehr Ärzte haben in ihrem Alltag mit transplantierten Patienten zu tun. Dies liegt neben der steigenden Gesamtzahl der durchgeführten Trans- plantationen auch an der immer besser werdenden Pro- gnose (1). Ziel der Transplantation und der anschließen- den Rehabilitation ist eine möglichst vollständige Wie- dereingliederung in ein normales Leben, einschließlich beruflicher und sozialer Rehabilitation. Der Langzeiter- folg nach Organtransplantation hängt wesentlich von der langfristigen interdisziplinären Nachsorge ab (Gra- fik).

Lernziele des Beitrags sind: Den Leser zu befähigen in der langfristigen Nachsorge bei Organtransplantier- ten:

für das Erreichen einer guten Lebensqualität des transplantierten Patienten Sorge tragen zu können essenzielle therapeutische Grundsätze für ein gutes

Langzeitergebnis einsetzen zu können, die unab- hängig vom transplantierten Organ sind.

In diesem Beitrag wurden die aktuellen nationalen und internationalen Leitlinien und Reviews der letzten sechs Jahre zugrunde gelegt.

Immunsuppression bei Organtransplantierten

Intraoperativ und in den ersten Tagen nach Organtrans- plantation erfolgt häufig zusätzlich zur Basisimmunsup- pression je nach Transplantationszentrum und transplan- tiertem Organ noch eine sogenannte Induktionstherapie, bei der abhängig vom Zentrum mono- oder polyklonale Antikörper (zum Beispiel Antithymozytenglobulin oder Antilymphozytenglobulin) zum Einsatz kommen (2).

Die Basisimmunsuppression muss lebenslang einge- nommen werden, wenn ein Transplantatverlust durch ei- ne immunologische Abstoßung nicht riskiert werden soll (2). In der Initialphase werden häufig im Rahmen der Basisimmunsuppression Corticosteroide (Methyl-Pred- nisolon beziehungsweise Prednisolon) in abnehmender

Basisimmunsuppression

Die Basisimmunsuppression muss lebenslang eingenommen werden, damit ein Transplantat- verlust durch eine immunologische Abstoßung verhindert werden kann.

Nachsorge bei

Organtransplantierten

Harald Schrem, Hannelore Barg-Hock, Christian P. Strassburg, Anke Schwarz, Jürgen Klempnauer

Punkte 3

cme

Teilnahme nur im Internet möglich:

cme.aerzteblatt.de

ZUSAMMENFASSUNG

Hintergrund: Die Nachsorge bei Organtransplantierten er- fordert eine enge Zusammenarbeit zwischen niedergelas- senen Hausärzten und Internisten sowie dem heimatnahen Krankenhaus und dem Transplantationszentrum.

Methode: Selektive Literaturrecherche auf der Basis aktu- eller nationaler und internationaler Leitlinien und Reviews.

Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die Nachsorge im frühen Verlauf nach Organtransplantation umfasst die sta- tionäre Behandlung und die ambulanten beziehungsweise stationären Rehabilitationsmaßnahmen. Ziel ist die mög- lichst vollständige Wiederherstellung der sozialen und be- ruflichen Integration. In der Nachsorge nach Organtrans- plantation spielen eine frühzeitige Diagnose und Behand- lung typischer allgemeiner Komplikationen inklusive des Posttransplantdiabetes, der Hyperlipidämie, der arteriellen Hypertonie, der Osteoporose und der Niereninsuffizienz ei- ne entscheidende Rolle. Eine möglichst frühzeitige Erken- nung und Behandlung bösartiger Tumorerkrankungen und opportunistischer Infektionen unter Langzeitimmunsup- pression sollte angestrebt werden. Darüber hinaus müssen auch spezifische Aspekte je nach transplantiertem Organ beachtet werden. Bei Transplantatdysfunktion muss an ein erneutes Auftreten der Grundkrankheit im Transplantat, chronische oder akute Abstoßungsreaktionen sowie or- ganspezifische Infektionen und Medikamentennebenwir- kungen gedacht werden.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(9): 148–56 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0148 Schlüsselwörter: Organtransplantation, Rehabilitation, Lebensqualität, Therapieerfolg, Kooperation

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Medizinische Hochschule Hannover: Dr. med. Schrem, Dr. med. Barg-Hock, Prof. Dr. med.

Klempnauer

Abteilung Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med. Strassburg

Abteilung Nephrologie, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med.

Schwarz

Dosierung eingesetzt. Im Langzeitverlauf wird in vielen Fällen eine Prednisolondosis zwischen 5 und maximal 10 mg pro Tag verwendet. Eine steroidfreie Immunsup- pression ist heute in vielen Fällen jedoch eine gängige Alternative (2).

Die meisten immunsuppressiven Protokolle basieren auf einer Kombination aus einem Calcineurininhibitor (Ciclosporin oder Tacrolimus) mit Steroiden. m-TOR- („mammalian Target of Rapamycin“-)Inhibitoren wie Sirolimus oder Everolimus, gewinnen in verschiedenen Protokollen der Basisimmunsuppression bei Patienten nach Transplantation wegen Tumorleiden oder zuneh- mender Niereninsuffizienz allein oder in Kombination mit einem Calcineurininhibitor und/oder Corticostero- iden vermehrt an klinischer Bedeutung. Der Purinsyn- thesehemmer Mycophenolat Mofetil (MMF) hat sich in Kombination mit Steroiden und/oder einem Calcineurin- inhibitor vielfach bewährt (2). Bei Patienten mit Nieren- insuffizienz nach Transplantation können die nephroto- xischen Calcineurininhibitoren auch durch MMF oder Everolimus oder Sirolimus teilweise oder komplett er- setzt werden (3).

Bekannte Medikamenteninteraktionen der Calci- neurininhibitoren mit anderen Arzneimitteln sollten unbedingt beachtet werden, da diese zu relevanten Blutspiegelanstiegen oder -abfällen der Calcineurin- inhibitoren führen können mit entsprechender Toxizität beziehungsweise Transplantatabstoßungsgefahr (4).

Calcineurininhibitoren müssen ebenso wie m-TOR- Inhibitoren blutspiegeladaptiert gegeben werden (2).

Beim Ciclosporin konnte gezeigt werden, dass der zwei Stunden nach Einnahme gemessene Wert, der so- genannte C2-Spiegel eine gute Abbildung der pharma- kokinetischen Area-under-the-curve (AUC) darstellt und im Rahmen des Drugmonitoring eine optimierte Dosierungseinstellung ermöglicht (4). Die Festlegung der gewünschten therapeutischen Tal- beziehungswei- se C2-Spiegel hängt vom transplantierten Organ, der Zeit nach Transplantation, der Verwendung weiterer Immunsuppressiva im Protokoll (zum Beispiel Myco- phenolat Mofetil und/oder Corticosteroide) sowie von der Vorgeschichte ab. Die Zusammenstellung einer in- dividualisierten Immunsuppression sollte dem Trans- plantationszentrum auch während der langfristigen Nachsorge überlassen bleiben. In Tabelle 1sind die ge- bräuchlichsten Immunsppressiva vergleichend darge- stellt.

Die nephrotoxischen, neurotoxischen, und diabeto- genen Nebenwirkungen spielen in der Nachsorge be- sonders bei den häufig verwendeten Calcineurininhi- bitoren Ciclosporin und Tacrolimus eine große Rolle für die langfristige Prognose und Lebensqualität. Bei Verwendung von Mycophenolat Mofetil können Diarr- höen und/oder eine klinisch relevante Knochenmark- suppression auftreten, die den Einsatz dieses Wirkstof- fes limitieren (2, 3).

TABELLE 1

Schematische Zusammenfassung der Einschätzung der immunsuppressiven Potenz und der typischen Neben- wirkungen häufig verwendeter Immunsuppressiva nach Organtransplantation*¹

Ciclosporin Tacrolimus Sirolimus MMF Prednisolon

immunsuppressive Potenz +++ +++(+) ++(+) ++ +

Nephrotoxizität ++ ++ – – –

Neurotoxizität + ++ – – –

Hirsutismus/Hypertrichose ++ – – – ++

Diabetogenität + ++ – – ++

Diarrhö – – + ++ –

Hepatotoxizität (+) (+) + – –

Knochenmarksuppression – – + + –

*¹ modifiziert nach (2). Die in dieser Tabelle dargestellten Wirkungen sind dosisabhängig und enstprechen klinischen Einschätzungen und Erfahrungen.

Aus diesem Grunde ist ein direkter Vergleich der verschiedenen Wirkstoffe nicht unproblematisch. MMF, Mycophenolat Mofetil

Therapieschema

Die meisten Langzeittherapien für die Immun- suppression basieren auf einer Kombination aus einem Calcineurininhibitor mit Steroiden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die nephrotoxischen, neurotoxischen, und diabe-

togenen Nebenwirkungen spielen in der Nachsor-

ge besonders bei den häufig verwendeten Calci-

neurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus eine

große Rolle für die langfristige Prognose und Le-

bensqualität.

Hyperlipidämie unter Immunsuppression

Fast alle Immunsuppressiva führen zu einer Hypercho- lesterinämie, die oft nicht allein diätetisch behandelbar ist. In diesem Falle sollten Statine zum Einsatz kommen (5). Dabei ist darauf zu achten, dass in der Kombinati- onstherapie mit Calcineurininhibitoren am ehesten Pra- vastatin und Fluvastatin geeignet sind, da sie in Kombi- nation mit Immunsuppressiva bisher am besten unter- sucht sind und nicht wie die Calcineurininhibitoren primär über das Cytochrom P450 3A4-Enzymsystem verstoffwechselt werden (5). Eine Dosissteigerung er- folgt nach Kontrolle mithilfe der Lipidelektrophorese, es gelten hierbei die bekannten Zielwerte für Risikopa- tienten, LDL-Cholesterin unter 2,6 mmol/L (6, 7, 8).

Wichtig ist die Kontrolle der Creatinkinase, da unter Therapie mit Statinen und Calcineurininhibitoren Rhab- domyolysen beobachtet wurden, die gelegentlich bei Verkennung der Symptome zum Tod führten (5). Eine Therapie mit Bezafibrat ist bei Nierentransplantierten mit eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert.

Posttransplantdiabetes

Unter der Immunsuppression mit Steroiden und/oder mit einem Calcineurininhibitor wird gehäuft eine dia- betische Stoffwechsellage festgestellt, die zu einem in- sulinpflichtigen Posttransplantdiabetes führen kann (9). Zur Diagnose des Posttransplantdiabetes ist die Bestimmung eines Nüchternblutzuckers erforderlich, der über 125 mg/dL liegt.Bereits bei einem Nüchtern- blutzucker zwischen 110 mg/dL (6,1 mmol/L) und 125 mg/dL (6,9 mmol/L) wird bei transplantierten Pa- tienten ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) zur Überprüfung eines Posttransplantdiabetes beziehungs- weise einer gestörten Glukosetoleranz gefordert (7, 9).

Sollten ein Posttransplantdiabetes oder eine gestörte Glukosetoleranz festgestellt werden, so sollten diese unbedingt aufgrund des damit erhöhten kardiovas- kulären Risikos behandelt werden (7, 9). Im weiteren Verlauf ist eine regelmäßige Bestimmung des HbA1c alle drei bis sechs Monate sinnvoll. Wenn eine deutli- che Reduktion beziehungsweise ein Ausschleichen der Steroide beziehungsweise ein Ersatz von Tacrolimus oder Ciclosporin im immunsuppressiven Protokoll durch ein anderes Immunsuppressivum sowie diäteti- sche Maßnahmen nicht zu einer Normoglykämie führen, muss in Abhängigkeit von der Höhe der Se- rum-Glukose eine orale antidiabetische Therapie (zum Beispiel mit einem Sulfonylharnstoffpräparat) oder die Einstellung auf Insulin erfolgen (7, 9).

Arterieller Hypertonus bei Organtransplantierten

Viele Patienten entwickeln unter Immunsuppression ei- nen therapiepflichtigen Bluthochdruck. Für Corticoster- oide und Calcineurininhibitoren ist eine blutdruckstei- gernde Wirkung bekannt. Der arterielle Bluthochdruck ist ein relevanter Risikofaktor für kardiovaskuläre Er- krankungen mit signifikantem Einfluss auf die Morbi- dität und Mortalität. Bei transplantierten Patienten ist der arterielle Hypertonus neben der Hyperlipidämie und dem Posttransplantdiabetes einer der wesentlichsten Prognosefaktoren für das Langzeitüberleben (7, 10, 11).

Eine Einstellung des Blutdrucks ist bei arterieller Hy- pertonie zur Vermeidung von Langzeitkomplikationen einschließlich der Niereninsuffizienz und kardiovas- kulärer Ereignisse unerlässlich. Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga basieren auf den Leitlini- en der European Society of Hypertension und der Euro- pean Society of Cardiology (www.hoch druckliga.info) (12).

In dieser evidenzbasierten Leitlinie und in der Leitlinie des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7-Leitlinie) (13) werden Zielblutdruck- werte unter 140/90 mm Hg und bei Diabetikern unter 130/80 mm Hg empfohlen. In der JNC-7-Leitlinie lie- gen die Zielblutdruckwerte unter 130/80 mm Hg auch für Patienten mit Niereninsuffizienz. Die europäischen Richtlinien sehen für Patienten nach Nierentransplanta- tion einen Zielblutdruckwert von unter 130/80 mm Hg bei Patienten ohne Proteinurie und von unter 125/75 mm Hg bei Patienten mit Proteinurie vor (10).

Schematische Darstellung der drei Säulen einer erfolgreichen Nach- sorge bei Organtransplantierten

Hypercholesterinämie

Fast alle Immunsuppressiva führen zu einer Hypercholesterinämie, die oft nicht allein diäte- tisch behandelbar ist. In diesen Fällen sollten Statine zum Einsatz kommen.

Arterieller Hypertonus nach Transplantation Viele Patienten entwickeln unter Immunsuppres- sion einen therapiepflichtigen Bluthochdruck.

GRAFIK

Zum Ausschluss nicht repräsentativ erhöhter Werte wird die 24-Stunden-Blutdruckmessung favorisiert.

Auf dieser Basis kann dann die Einleitung und gegebe- nenfalls Korrektur der antihypertensiven Therapie er- folgen. Die kardio- und nephroprotektiven ACE-Hem- mer und AT-1-Blocker werden bei transplantierten Pa- tienten meist bevorzugt eingesetzt (8, 11).

Niereninsuffizienz bei Organtransplantierten

Zur Kontrolle der Nierenfunktion unter langjähriger Therapie mit Calcineurininhibitoren sind Bestimmun- gen der Kreatinin- und Harnstoffwerte im Serum sowie der glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder der Kreati- nin-Clearance wichtig. Es sollte regelmäßig die Ei- weißausscheidung im 24-Stunden-Sammmelurin be- stimmt werden. Wichtige Maßnahmen zum Schutz der Nieren sind eine ausreichende tägliche Trinkmenge von mindestens zwei Litern, eine optimale Einstellung des arteriellen Blutdrucks, das Vermeiden potenziell nephrotoxischer Medikamente, insbesondere der nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) und eine mögli- cherweise erforderliche Infektherdsanierung (14). Eine nephrologische Mitbetreuung ist bei allen Patienten nach Nierentransplantation und solchen nach Organ- transplantation mit konsekutiver Niereninsuffizienz empfehlenswert. Eine Umstellung der Immunsuppres- sion auf nicht primär nephrotoxische Medikamente wie zum Beispiel MMF, Sirolimus oder Everolimus liegt im Ermessen des Transplantationszentrums (2, 3).

Bösartige Tumorerkankungen bei Organtransplantierten

Das Risiko für bösartige Tumoren jeder Art ist durch die erforderliche Langzeitimmunsuppression nach Organtransplantation deutlich erhöht (Tabelle 2). Ver- einfacht gilt: Je höher die Gesamtdosis an Immunsup- pression, desto wahrscheinlicher das Auftreten von Malignomen. Unter Langzeitimmunsuppression zei- gen alle bösartigen Tumore ein aggressiveres biologi- sches Verhalten (15–17). Aus diesem Grunde ist ein regelmäßiges Tumorscreening im Rahmen der Nach- sorge elementar wichtig (Tabelle 3).

In Tabelle 4wird gezeigt, um wie viel höher die In- zidenz verschiedener maligner Hauttumore bei Pati- enten nach Organtransplantation im Vergleich zur Ge- samtbevölkerung eingeschätzt wird.

Das Risiko für maligne Hauttumore wird bei trans- plantierten Patienten weiterhin zusätzlich erhöht (15, 17)

durch ein fortgeschrittenes Lebensalter eine vermehrte Ultraviolettlichtexposition eine stärkere Immunsuppression

Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV)

bei einer Vorgeschichte mit malignen Hauttumoren bei den Hauttypen Fitzpatrick I, II und III.

Einmal jährlich sollten immunsupprimierte Patien- ten eine dermatologische Kontrolle wahrnehmen. Das Sonnenbaden und der Solariumsbesuch unter immun- suppressiver Therapie sind zu vermeiden. Sonnenex- ponierte Haut sollte mit einer Lotion mit einem sehr hohen Sonnenschutzfaktor (mindestens LSF 30, je höher desto besser) geschützt werden (15, 17). Eine entsprechende Aufklärung der Patienten ist essenziell.

Neben malignen Hauttumoren spielen die Post- transplantlymphome (PTLD), die meist durch das Ep- stein-Barr-Virus (EBV) induziert sind, eine führende Rolle bei den malignen Erkrankungen nach Organ- transplantation. Posttransplantlymphome entstehen meist bei Patienten mit serologischem Nachweis einer in der Kindheit oder Adoleszenz durchgemachten EBV-Infektion oder bei der Konstellation mit einem EBV-seropositiven Organspender und EBV-seronega- tiven Organempfänger. Die Kontrolle der lebenslan- gen latenten Infektion der B-Zellen mit EBV erfolgt durch zytotoxische T-Zellen, die durch polyklonale (zum Beispiel Antithymozytenglobulin) oder mono- klonale Antikörper (zum Beispiel Muromonab-CD3;

TABELLE 2

Einschätzung der Inzidenz verschiedener Malignome bei Organtransplantierten im Vergleich zur Normalbevölkerung*¹

Malignome Inzidenz

Lymphome (PTLD) 30–50-fach höhere Inzidenz

anogenitale Karzinome 30–100-fach höhere Inzidenz (Zervix-, Penis- und Vulvakarzinom)

Nierenzellkarzinom bis zu 100-fach höhere Inzidenz Urothelkarzinome erhöht in Risikogruppen (zum Beispiel

bei Analgetikaabusus, Therapie mit Cyclophosphamid)

hepatozelluläres Karzinom (HCC) erhöht bei Leberzirrhose und/oder chronischer Hepatitis B und/oder Hepatitis C

*¹modifiziert nach (8)

Kontrolle der Nierenfunktion

Zur Kontrolle der Nierenfunktion unter lang- jähriger Therapie mit Calcineurininhibitoren sind Bestimmungen der Kreatinin- und Harnstoffwerte im Serum sowie der glomerulären Filtrationsrate (GFR) oder der Kreatinin-Clearance wichtig.

Maligne Erkrankungen

Je höher die Gesamtdosis an Immunsuppression,

desto wahrscheinlicher das Auftreten von Malig-

nomen.

(auch OKT3 genannt) im Rahmen der Induktionsthe- rapie bei Organtransplantierten je nach immunsup- pressivem Protokoll gezielt in ihrer Funktion beein- trächtigt werden. Hierdurch steigt das Risiko für ein monoklonales B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom nach Transplantation an. Die kumulative Inzidenz hängt auch von der Art und Intensität der Immunsuppression zusammen (16).

Maligne gastrointestinale Tumore wie das Kolon- karzinom, insbesondere auch bei Patienten mit chro- nisch entzündlichen Darmerkrankungen oder positi- ver Familienanamnese, müssen durch regelmäßige Koloskopien ausgeschlossen oder festgestellt und frühzeitig behandelt werden (18). Wenn unter Lang- zeitimmunsuppression ein maligner Tumor festge- stellt wird, so sollte man eine Modifikation der Im- munsuppression diskutieren. In diesem Zusammen- hang sollte gegebenenfalls daran gedacht werden, die Intensität der Immunsuppression herabzusetzen und/oder im Rahmen der Immunsuppression Everoli- mus oder Sirolimus einzusetzen, da sich für diese m-TOR-Inhibitoren in vitro antiproliferative Effekte bei Tumorzellen gezeigt haben.

Osteoprotektion bei Organtransplantierten

Das Risiko der steroidinduzierten Osteoporose ist bei transplantierten Patienten durch die Gabe von Predni- solon im Rahmen der Immunsuppression erhöht. Zum Ausschluss oder zum Nachweis einer Osteoporose ist bei Glucocorticoidtherapie über mehr als drei Monate oder bei Auftreten einer osteoporosetypischen Fraktur eine Knochendichtemessung mittels Dual-X-ray-Ab- sorptiometry (DXA) an der Lendenwirbelsäule und

„total hip“ im Verlauf empfehlenswert (19). Bei mani- fester Osteoporose sollte unbedingt erwogen werden, die Basisimmunsuppression auf ein steroidfreies Pro- tokoll umzusetzen oder zumindest die Prednisolondo- sis soweit wie möglich zu reduzieren (2).

Bereits ab einer Tagesdosis von weniger als 2,5 mg Prednisolonäquivalent zeigt sich ein deutlich erhöhtes Frakturrisiko (21). Mehrere Studien konnten zeigen, dass der Knochendichteverlust in den ersten 3 bis 12 Monaten einer Glucocorticoidtherapie besonders aus- geprägt ist und danach in eine Phase mit deutlich langsamer verlaufender Demineralisierung übergeht (21). Bei Prednisolontherapie über einen Zeitraum über mehr als drei Monate ist nach der aktuellen Leit- TABELLE 3

Empfehlungen zum Tumorscreening bei Organtransplantierten im Rahmen der Nachsorge*¹

Tumor Screening

Lymphome Anamnese und klinische Kontrolle alle drei Monate im ersten Jahr, danach einmal jährlich

Karzinome der Haut dermatologische Kontrolle inklusive enoral und anogenital einmal jährlich, bei Hochrisikopatienten alle sechs Monate

Zervixkarzinom gynäkologische Kontrolle einmal jährlich inklusive PAP-Abstrich bei allen Frauen > 18 Jahre und sexuell aktiven Frauen < 18 Jahre

anogenitale Karzinome klinische Untersuchung einmal jährlich

kolorektale Karzinome > 50 Jahre: einmal jährlich Suche nach okkultem Blut, Koloskopie alle fünf bis zehn Jahre, bei Hochrisikokonstellation (zum Beispiel positive Familienanamnese) häufiger

Prostatakarzinom > 50 Jahre: digitale Palpation und PSA-Bestimmung einmal jährlich bei einer Lebenserwartung > 10 Jahre Malignome der Lunge derzeit kein Screening empfohlen

Mammakarzinom Frauen 50 bis 69 Jahre: Mammografie einmal alle 1 bis 2 Jahre, Frauen 70 Jahre jährliches Screening bei Lebenserwartung > 8 Jahre

Nierenzellkarzinom Screening nicht generell empfohlen, möglich: Sonografie der Eigennieren einmal alle 1 bis 3 Jahre, Urinzytologie

hepatozelluläres bei Leberzirrhose und/oder chronischer Hepatitis B und/oder chronischer Hepatitis C:

Karzinom Sonografie alle 6 bis 12 Monate, AFP-Bestimmung alle 6 bis 12 Monate

*¹ modifiziert nach (8)

Osteoporosegefahr

Das Risiko der steroidinduzierten Osteoporose ist bei transplantierten Patienten durch die Gabe von Prednisolon im Rahmen der Immunsuppression erhöht.

Manifeste Osteoporose

Bei manifester Osteoporose sollte unbedingt er-

wogen werden, die Basisimmunsuppression auf

ein steroidfreies Protokoll umzusetzen oder zu-

mindest die Prednisolondosis soweit wie möglich

zu reduzieren.

linie des Dachverbandes Osteologie bereits von Be- ginn an eine Osteoporoseprophylaxe mit Vitamin D3 (400–1 200 IU/d) und Calcium (1 000–1 500 mg/d) empfehlenswert (www.lutherhaus-essen.de/osteo/leit linien-dvo/). Diese Leitlinie sieht eine medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten bei einer Steroidthera- pie über drei Monate bei einem DXA-T-Wert von we- niger als –1,5 oder bei osteoporotischer Fraktur vor.

Patienten mit Ösophagusvarizen oder mit einer Ulkus- anamnese können Bisphosphonate allerdings nur in- travenös erhalten (beispielsweise Pamidronat oder Ibandronat alle drei Monate intravenös). Außerdem ist hierbei wie auch bei oraler Gabe von Alendronat ein ausreichender medikamentöser Magenschutz mit ei- nem Protonenpumpenhemmer zu beachten, um dem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Magen- und Duodenalulzera unter Bisphosphonattherapie entge- genzuwirken (22).

Corticosteroide sind weiterhin ein Risikofaktor für die avaskuläre Knochennekrose. In 90 Prozent der Fälle ist der Femurkopf betroffen. Die Gesamtinzi- denz nach Organtransplantation wird auf etwa 5 Pro- zent geschätzt. Häufig ist in diesen Fällen die Implan- tation einer Hüfttotalendoprothese im Verlauf unum- gänglich (23).

Die Therapie der persistierenden renalen Osteopa- thie nach Nierentransplantation mit oder ohne Hyper- calcämie ist ausschließlich dem Nephrologen in Zu- sammenarbeit mit dem Transplantationszentrum vor- behalten. Insbesondere die eventuell notwendige Para- thyreoidektomie nach Nierentransplantation, die in 50 Prozent der Fälle eine Verschlechterung der Nieren- funktion nach sich zieht, sollte unbedingt mit dem Transplantationszentrum zusammen entschieden wer- den. Für besonders Interessierte verweisen wir auf die Leitlinie der National Kidney Foundation bezüglich der Diagnostik und Therapie der renalen Osteopathie (20).

Infektionen bei Organtransplantierten

Organtransplantierte mit Infektionen stellen besondere Herausforderungen an den behandelnden Arzt. Während beim Auftreten von Fieber differenzialdiagnostisch auch an eine möglicherweise zugrunde liegende Abstoßungs- reaktion gedacht werden muss, können die Symptome einer Infektion bei transplantierten Patienten im Ver- gleich zu nicht immunsupprimierten Patienten geringer ausgeprägt sein.

Eine frühzeitige mikrobiologische Diagnostik mit Keimnachweis und Antibiogramm ist bei bakteriellen

Infektionen essenziell für den Erfolg der Therapie. Nach Sicherung von Material für die mikrobiologische Dia- gnostik sollte jedoch möglichst konsequent und rasch eine kalkulierte Antibiose begonnen werden. Virale In- fektionen sollten in die differenzialdiagnostischen Überlegungen Eingang finden und entsprechend nach- gewiesen oder ausgeschlossen werden. Das Risiko für bestimmte Infektionen hängt von der Intensität der Im- munsuppression und dem zeitlichen Verlauf nach Or- gantransplantation ab. Im Langzeitverlauf stehen Harn- wegsinfektionen und Infekte der oberen Luftwege im Vordergrund (Kasten)(8, 24).

Nach Transplantation werden Infektionen, die vom Organspender durch die Transplantation übertragen wurden, nosokomiale Infektionen und im häuslichen Umfeld des Patienten erworbene Infektionen unter- schieden. Darüber hinaus ist bei transplantierten Pati- enten mit Immunsuppression an die Reaktivierung la- tenter klinisch inapparenter Infektionen, beispielsweise bei der Tuberkulose oder bei latenten Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV) zu rechnen. Die meisten vom Organspender übertragenen Infektionen werden durch CMV, Tuberkulose und Trypanosoma cruzi ver- ursacht (24). Weiterhin kommen die Übertragung des Epstein-Barr-Virus (EBV) und anderer Viren vom Spender infrage. Bei Infektionen vom Spender muss auch bedacht werden, dass diese auch mit nosokomia- len multiresistenten Erregern infiziert oder besiedelt sein können. Das mikrobiologische und virologische Screening der Organspender ist durch die kurze Zeit zwischen Eintritt des Hirntodes und der Organentnah- me limitiert (24).

TABELLE 4

Einschätzung der erhöhten Inzidenz verschiedener maligner Hauttumore bei Organtransplantierten im Vergleich zur Normalbevölkerung*¹

Hauttumore Inzidenz

Kaposi-Sarkom 84-fach höhere Inzidenz

Plattenepithelkarzinom der Haut 65-fach bis 250-fach höhere Inzidenz Plattenepithelkarzinom der Lippe 20-fach höhere Inzidenz

Maligne Basaliome 10-fach höhere Inzidenz

Melanome 3,4-fach höhere Inzidenz

*¹ modifiziert nach (15, 17)

Femurkopfnekrose

Corticosteroide sind ein Risikofaktor für die avas- kuläre Knochennekrose. In 90 Prozent der Fälle ist der Femurkopf betroffen. Häufig ist in diesen Fäl- len die Implantation einer Hüfttotalendoprothese im Verlauf unumgänglich.

Alarmsignal Fieber

Tritt Fieber auf, muss differenzialdiagnostisch

auch an eine zugrunde liegende Abstoßungsreak-

tion gedacht werden.

Bei Einleitung der Immunsuppression werden pro- phylaktische antibiotische, antivirale und antimykoti- sche medikamentöse Maßnahmen, zum Teil zeitlich auf drei bis sechs Monate begrenzt, notwendig. Dazu gehört eine Pneumozystis-carinii-Prophylaxe mit Cotrimoxa- zol und bei CMV-IgG-positiven Organspendern und nicht immunisierten Patienten die Gabe von Valgan- ciclovir in einer Dosierung, die sich an der Kreatinin- Clearance orientiert. Zur Vorbeugung einer Soorstoma- titis oder -ösophagitis wird mit Amphotericin-B-Sus- pension behandelt (8, 24). Bei einer kombinierten Gabe von Valganciclovir und Mycophenolat Mofetil ist mit dem Auftreten einer Leukozytopenie zu rechnen. Aus diesem Grund sind regelmäßige Blutbildkontrollen un- bedingt ratsam (24). Infektionen mit Herpes-zoster- und Herpes-simplex-Viren kommen unter Mycophenolat Mofetil (MMF) aufgrund der deutlichen B-Zellhem- mung häufiger vor. Eine orale Therapie mit Aciclovir oder Valaciclovir und eine temporäre Reduktion der MMF-Dosierung genügen in den meisten Fällen. In schweren Fällen muss die Immunsuppression auf ein MMF-freies Regime umgesetzt werden und mit einer intravenösen Aciclovirtherapie begonnen werden (24).

Bei transplantierten Patienten mit Immunsuppression ist grundsätzlich bei Eingriffen eine perioperative Anti- biotikaprophylaxe empfehlenswert. Allerdings wird in den aktuellen Leitlinien für herztransplantierte Patien- ten keine generelle Antibiotikaprophylaxe mehr emp- fohlen, es sei denn, es liegt ein Vitium vor (25). Bei Sklerosierung der Herzklappen, die insbesondere bei nierentransplantierten Patienten nach längerer Dialyse- dauer besonders häufig ist, muss anhand des Echokar- diografiebefundes entschieden werden, ob eine periin- terventionelle Endokarditisprophylaxe erfolgen muss.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskriptdaten

eingereicht: 5. 11. 2007, revidierte Fassung angenommen: 30. 10. 2008

LITERATUR

1. Schrem H, Till N, Becker T et al.: Langzeit-Outcome nach Leber- transplantation. Chirurg 2008; 79(2): 121–9.

2. Taylor AL, Watson CJ, Bradley JA: Immunosuppressive agents in so- lid organ transplantation: Mechanisms of action and therapeutic effi- cacy. Crit Rev Oncol Hematol 2005; 56(1): 23–46.

3. Schlitt HJ, Barkmann A, Böker KH: Replacement of calcineurin inhi- bitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study. Lancet. 2001;

357: 587–91.

KASTEN

Wandel der am ehesten zu erwartenden

Infektionen nach Transplantation in Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf*

¹

<

< 11 MMoonnaatt nnaacchh TTrraannssppllaannttaattiioonn Infektionen mit resistenten Erregern:

– MRSA, VRE, Candida-Species

weitere infektiologisch relevante Komplikationen Aspiration

Katheterinfektion Wundinfektion Anastomoseninsuffizienz Clostridium-difficile-Colitis Aspergillusinfektion Pseudomonasinfektion

vom Organspender erworbene Infektionen (selten):

– HSV, LCMC, Rabies, West-Nil-Virus, HIV, Trypanosoma cruzi 1

1 bbiiss 66 MMoonnaattee nnaacchh TTrraannssppllaannttaattiioonn

unter antiviraler und PCP-Prophylaxe (Cotrimoxazol + Valgancyclovir) BK-Virusinfektion mit Nephropathie, Clostridium-difficile-Colitis HCV-Infektion, Adenovirusinfektion, Influenza

Cryptococcus neoformans, Mycobakterium tuberculosis Anastomosenkomplikationen

ohne antivirale und PCP-Prophylaxe (Cotrimoxazol + Valgancyclovir) Pneumocystis carinii

Herpesvireninfektionen (HSV, VZV, EBV), HBV-Infektion

Infektionen mit Listeria, Nocardia, Toxoplasma gondii, Strongyloides, Leishmania, Trypanaosoma cruzi

>

> 66 MMoonnaattee nnaacchh TTrraannssppllaannttaattiioonn häuslich erworbene Pneumonie Harnwegsinfektion

Infektionen mit Aspergillus, atypischen Schimmelpilzen, Mucor-Spezies Infektionen mit Nocardia, Rhodococcus-Spezies

späte virale Infektionen

CMV-Infektion, Hepatitis (HBV, HCV), HSV-Enzephalitis, SARS, West-Nil-Virus, JC-Polyomavirus, Hautkrebs, PTLD-Lymphom

*¹Einfluss auf das Auftreten und den Verlauf der möglichen Infektionen haben unter anderem prophylaktische Maßnahmen (zum Beispiel mit Cotrimoxazol und Valgancyclovir), die Intensität der Immunsuppression, die Leukopenie als mögliche unerwünschte Wirkung der medikamentö- sen Therapie und immunmodulatorische Infektionen mit zum Beispiel CMV, HCV oder EBV. Modifi- ziert nach (24).

MRSA, methicillinresistenter Staphylococcus aureus; VRE, Vancomycin-resistenter Enterococcus faecalis; HSV, Herpes simplex Virus; LCMV, Lymphozytenchoriomeningitisvirus; HIV, humanes Im- mundefizienzvirus; PCP, Pneumocystis carinii; HBV, Hepatitis-B-Virus; HCV, Hepatitis-C-Virus; VZV, Varizella-zoster-Virus; CMV, Zytomegalievirus; EBV, Epstein-Barr-Virus; SARS, schweres akutes respiratorisches Syndrom; PTLD, malignes Posttransplantlymphom.

Eingriffe bei bereits transplantierten Patienten

Bei transplantierten Patienten mit Immunsup-

pression ist grundsätzlich vor Eingriffen eine

Antibiotikaprophylaxe empfehlenswert.

4. Schrem H, Lück R, Becker T, Nashan B, Klempnauer J: Update on liver transplantation using cyclosporine. Transplant Proc 2004; 36:

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25. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheuma- tic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Car- diology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working

Anschrift für die Verfasser Dr. med. Harald Schrem

Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Medizinische Hochschule Hannover,

Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover E-Mail: schrem.harald@mh-hannover.de

SUMMARY A

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Background: The postoperative management following solid organ transplantation requires close cooperation between family doctors, inter- nists, the local hospital, and the transplant center.

Methods: Selective analysis of current national and international guide- lines and relevant review articles.

Results/conclusion: In the early phase post transplantation, aftercare in- volves inpatient treatment and outpatient or inpatient rehabilitation with the aim of complete social and professional reintegration. Early diagno- sis and treatment of typical general complications such as post-trans- plant diabetes, hyperlipidemia, arterial hypertension, osteoporosis, and kidney failure is essential. Early detection and treatment of malignant disease and opportunistic infections in patients with long-term immuno- suppression is desirable. Moreover, organ-specific factors have to be taken into account. In the event of transplant dysfunction, recurrence of the underlying disease in the transplant, chronic or acute rejection, and organ-specific infections and drug toxicity have to be considered.

Dtsch Arztebl Int 2009; 106(9): 148–56 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0148 Key words: organ transplantation, rehabilitation, quality of life, treatment outcome, cooperation

The English version of this article is available online:

www.aerzteblatt.de/english

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Weitere Informationen zu cme

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mithilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden.

Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik „Meine Daten“ oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden.

Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis.

W

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Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich:

cme.aerzteblatt.de

Einsendeschluss ist der 9. 4. 2009

Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.

Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 17/2009 an dieser Stelle veröffentlicht.

Die cme-Einheit „Lyme-Borreliose – aktueller Kenntnisstand“ (Heft 5/2009) kann noch bis zum 13. März 2009 bearbeitet werden.

Für Heft 13/2009 ist das Thema „Störungen der Pubertätsentwicklung“

vorgesehen.

Lösungen zur cme-Einheit in Heft 1–2/2009:

Mrowietz U, Reich K: Psoriasis – neue Erkenntnisse zur Pathogense und Therapie.

Lösungen: 1c, 2a, 3a, 4d, 5d, 6e, 7a, 8c, 9c, 10c

Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort

b) Durch Prednisolon (2,5 mg/d) in der Basisimmunsup- pression kann einer Osteoporoseentwicklung nach Organtransplantation entgegengewirkt werden.

c) Eine Bisphophonattherapie über sechs Monate nach Organtransplantation sollte oral durchgeführt werden – auch bei endoskopisch nachgewiesener Ulkusanamnese.

d) Bei einem DXA-Wert von weniger als –1,5 bei einer Steroidtherapie über drei Monate sollte eine medika- mentöse Therapie mit Bisphosphonaten erfolgen.

e) Durch Einsatz von m-Tor-Inhibitoren innerhalb der Ba- sisimmunsuppression kann eine Osteoporoseentwick- lung bei Organtransplantierten ausgeschlossen werden.

Frage Nr. 7

Welche Zielblutdruckwerte sollten bei einem Patienten mit Proteinurie nach Nierentransplantation im Rahmen der antihypertensiven Therapie nach den Empfehlungen der europäischen Richtlinie nicht überschritten werden?

a) 160/90 mm Hg b) 150/85 mm Hg c) 110/70 mm Hg d) 140/90 mm Hg e) 125/75 mm Hg Frage Nr. 8

Welche Komplikation ist sieben Monate nach Transplantation am ehesten zu erwarten?

a) Harnwegsinfektion b) Wundinfektion c) Katheterinfektion d) Anastomoseninsuffizienz e) Aspiration

Frage Nr. 9

Ihrem 65-jährigen Patienten ist vor einem Jahr eine Spenderniere implantiert worden. Er möchte nun Urlaub auf den Kanarischen Inseln machen und Sonne und Meer genießen. Welche Empfehlung geben Sie ihm mit?

a) Sonnenbaden ist aufgrund des erhöhten Osteoporoseri- sikos für immunsupprimierte Patienten zu befürworten b) Sonnenbaden ist zu vermeiden und sonnenexponierte

Haut sollte einer Sonnencreme mit möglichst hohem Lichtschutzfaktor geschützt werden

c) Aufgrund der hohen Sonneneinstrahlung und Tempera- turen sollte er Spurenelemente substituieren

d) Damit sich die Haut an die Sonneneinstrahlung gewöh- nen kann, raten sie ihm zu vorherigen Solariumbesu- chen

e) Reduktion des Immunsuppressivums, damit Vitamin D unter UV-Einwirkung synthetisiert werden kann Frage Nr. 10

Um wie viel höher ist die Inzidenz für Organtransplan- tierte im Vergleich zur Normalbevölkerung an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken?

a) etwa 20-fach b) etwa 40-fach c) etwa 60-fach d) etwa 80-fach e) etwa 100-fach Frage Nr. 1

Was ist das Hauptziel der Rehabilitation von Patienten nach Organtransplantation?

a) Die zügige Beendigung des Arbeitslebens des Patienten zur sozialen Absicherung

b) Die Feststellung und Begutachtung der Berufs- beziehungsweise Erwerbsunfähigkeit des Patienten

c) Die weitestgehende vollständige berufliche und soziale Reintegration d) Das Herauslösen aus dem Familienverband, um

mehr eigenverantwortliche Selbstständigkeit zu erreichen e) Die Durchführung einer psychotherapeutischen Behandlung zur

Verarbeitung der Transplantation Frage Nr. 2

Was ist meistens Grundlage der Basistherapie der Immunsuppression nach Organtransplantation?

a) Eine Langzeitbehandlung mit dem Corticosteroid Betamethason b) Eine vorgeschaltete Induktionstherapie mit OKT-3

c) Eine Initialphase mit aufsteigender Dosierung vom Methylprednisolon d) Die Kombination von Calcineurininhibitoren mit Steroiden

e) Die Monotherapie mit Mycophenolat Mofetil Frage Nr. 3

Ein nierentransplantierter Patient entwickelt unter der Langzeittherapie mit Ciclosporin eine Hypercholinesterinämie.

Welche Statine und/oder Lipidsenker eignen sich am ehesten für die Kombinationstherapie mit Calcineurininhibitoren, da sie in dieser Kombination bisher am besten untersucht sind?

a) Atorvastatin und Bezafibrat b) Cerivastatin und Pitavastatin c) Simvastatin und Lovastatin Frage Nr. 4

Welche der genannten Maßnahmen sollten zur Prävention von niereninsuffizienten Patienten (ohne Symptome einer kardialen Insuffizienz) nach Organtransplantationen eingesetzt werden?

a) Trinkmenge mindestens zwei Liter am Tag, optimale Einstellung des arteriellen Blutdrucks.

b) Orale Gabe von Phosphatpräparaten, Reduktion der Trinkmenge auf 1 Liter.

c) Einhaltung einer Diät, die aus einer eiweißreichen Kost mit mehrfach gesättigten Fettsäuren besteht.

d) Die Gabe von ACE-Hemmern, um bei vorhandenem Diabetes die Insulinsensitivität zu verbessern.

e) Eine erhöhte Zufuhr von Kalium- und Siliciumpräparaten mithilfe von Nahrungsergänzungsmitteln.

Frage Nr. 5

Posttransplantlymphome spielen eine führende Rolle bei den malig- nen Erkrankungen nach Organtransplantationen und werden durch Viren induziert. Welche Viren sind dafür meistens verantwortlich?

a) Humane-Papillom-Viren b) Epstein-Barr-Viren c) Hepatitis-B-Viren Frage Nr. 6

Das Risiko der Osteoporose ist bei transplantierten Patienten im Rahmen der Immunsuppression erhöht. Welche Vorgehensweise empfiehlt die aktuelle Leitlinie des Dachverbandes Osteologie zur Prävention?

a) Aufgrund der Medikamenteninteraktion mit den Immunsuppressiva ist nach Transplantation eine Vitamin-D (1 200 IU/d)-Supplementierung zu meiden.

d) Pravastatin und Fluvastatin e) Rosuvastatin und Mevastatin

d) Herpes-simplex-Viren e) Humanes-Herpes-Viren