Archiv "Das Problem großer Dosen in der Pharmakologie" (17.05.1990)

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DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

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unächst bedarf es einiger Worte, den Begriff des Problems großer Dosen zu erläutern. Es geht schlicht darum, ob es als therapeutischer Fortschritt zu betrachten ist, wenn, wie in vielen Be- reichen der Pharmakotherapie, im Laufe der Zeit immer wirksamere Verbindungen entwickelt werden, und dementsprechend die spezifische therapeutische Wirkung mit kleine- ren Dosen erzielt werden kann. Da es um Dosen geht, hätte man auch von einem „Mengenproblem" reden kön- nen, indes ist der Begriff in der ökono- mischen Analyse des Arzneimittel- marktes bereits belegt und muß des- halb, um Mißverständnissen vorzu- beugen, gemieden werden.

Das bekannteste Beispiel der Dosensenkung in den letzten Jahr- zehnten ist die Entwicklung stark- wirksamer oraler Antidiabetika in der Gruppe der Sulfonylharnstoffe.

Lag die Tagesdosis für Carbutamid (z. B. Nadisan®, Invenol®) oder für Tolbutamid (z. B. Rastinon®, Arto- sin®) noch im Grammbereich, so ist sie für Glibenclamid (z. B. Euglucon N®, Clibenclamid ratiopharm®) auf 7 bis 14 mg gesenkt worden. Liegen die Vorteile nun nur beim Hersteller, wie viele engagierte Kritiker des Arzneimittelmarktes meinen, oder hat auch der Patient etwas davon, wenn er einen spezifisch wirksame- ren Stoff einnehmen kann?

Hinsichtlich der Pharmakodyna- mik der Sulfonylharnstoffe hat sich sicherlich nicht viel geändert; auch bei den Wirkstoffen mit hoher Spezi- fität ist davon auszugehen, daß sie die Reste von mobilisierbarem Insu- lin aus den Inselzellen zur Inkretion bringen. Aber bei den unerwünsch-

Lag die Tagesdosis für Carbut- amid oder für Tolbutamid noch im Grammbereich, so ist sie für Gli- benclamid auf 7 bis 14 mg ge- senkt worden. Ähnliche Entwick- lungen sind uns auch bei den H2-Blockem beschert worden.

Liegen die Vorteile nun nur beim Hersteller, wie viele engagierte Kritiker des Arzneimittelmarktes meinen, oder gibt es auch gute Gründe dafür, die steigende Spe- zifität der Wirkung von Arzneistof- fen als therapeutischen Fortschritt zu betrachten?

ten Wirkungen könnte es anders aus- sehen. Wäre ich Leiter der klinischen Abteilung eines der herstel- lenden Betriebe, dann hätte ich schon frühzeitig eine Studie ange- regt, die sich mit der allergenen Po- tenz der hoch- und niedrigdosierten Arzneistoffe befaßt. Zweifellos bedarf es zur Auslösung einer Allergie nur geringer Dosen; wenn wir aber davon ausgehen, daß auch in diesem Zusammenhang das Massenwir- kungsgesetz gilt, daß nämlich eine Allergie durch die Reaktion eines Antigens und eines Antikörpers aus- gelöst wird, dann muß auch hier das Dosenproblem bedeutsam sein. Das bedeutet nicht, daß unsere Erfah- rung trügt, die besagt, daß selbst ge- ringe Dosen eben zuweilen schlimme Allergien auslösen können, es besagt aber, daß auch für die Allergien Do- sis-Wirkungs-Beziehungen eben in Walther Straub-Institut für Pharmakolo- gie und Toxikologie (Vorstand: Prof.

Dr. med. Wolfgang Forth) der

Ludwig-Maximilians-Universität München

geringen Dosenbereichen und mögli- cherweise mit sehr steil verlaufenden Dosis-Wirkungskurven bestehen, selbst dann, wenn wir die verschiede- nen Verstärkerwirkungen allergener Reaktionsabläufe im Auge behalten.

Schließlich ist auch die pharmakokinetische Betrachtung der uner- wünschten Wirkungen ganz auf- schlußreich, die sich bei der Anwen- dung von Arzneistoffen in hohen Dosen im Vergleich mit Stoffen er- geben, die geringer dosiert werden können. Arzneimittel besetzen nicht nur die Bindungsstellen an Prote- inen im Plasma oder Gewebe, sie besetzen auch die Bindungsstellen an den arzneistoffabbauenden Enzy- men. Diese Vorgänge sind bekann- termaßen im Mittelpunkt des Inter- esses, wenn es darum geht, soge- nannte pharmakokinetische Interak- tionen plausibel zu interpretieren.

Pharmakokinetische Interaktionen betreffen beispielsweise die gegen- seitige Verdrängung von Arzneistof- fen aus den Bindungsstellen an den Plasmaproteinen, an den der Zahl nach sehr viel bedeutsameren Bin- dungsstellen an den Proteinen der einzelnen Gewebe und natürlich auch des Arzneistoffabbaus. Hier soll uns noch einmal vor Augen ge- halten werden, daß unmittelbar nach der Verdrängung eines Arzneistoffs aus der Bindungsstelle, beispielsweise an Plasmaproteinen, die freie Konzentration des Arzneistoffs zu- nimmt und demzufolge der Arznei- stoff leichter durch die Nierenglome- ruli filtriert werden kann. Nach einer anfänglichen, aber zeitlich nur befri- steten höheren Konzentration des freien, nichtgebundenen Arznei- stoffs im Plasma sinkt demzufolge die Arzneistoffkonzentration durch die Ausscheidung über die Nieren rascher ab, als dann, wenn der Arz- neistoff an die Plasmaproteine ge- bunden geblieben wäre.

Die Verdrängung eines Arznei- stoffs aus der Bindung an den meta- bolischen Systemen durch einen anderen hat oft eine Wirkungsverstär- kung des verdrängten Arzneistoffs zur Folge: dies wird plausibel, wenn man davon ausgeht, daß durch diese Verdrängung eben die nachfolgende metabolische Umwandlung nicht erfolgt und der wirksame Arzneistoff

Das Problem

großer Dosen in der Pharmakologie

Wolfgang Forth

A-1624 (48) Dt. Ärztebl. 87, Heft 20, 17. Mai 1990

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Reaktion mit arzneistoffabbauenden Enzymen, z.B. Monooxygenasen

Induktion von arzneistoffabbauenden Enzymen, z.B. Monooxygenasen

Hemmung der Elimination und damit Wirkungsverstärkung von

Beschleunigung der Elimination und damit Wirkungsabschwächung von

Arzneistoff II

Abbildung: Pharmakokinetische Interaktion von zwei Arzneistoffen durch Reaktionen mit dem arzneistoffabbauenden Enzymsystem.

Die Bindung an den Monooxygenasen, den wichtigsten arzneistoffabbauenden Enzymen, und der nachfolgende Metabolismus ist ein.

rascher Vorgang. Die Wirkungsverstärkung eines zweiten, gleich- zeitig verabfolgten Arzneistoffs kann innerhalb weniger Stunden nach der Anwendung beobachtet werden. Die Induktion der Mono- oxygenasen durch Arzneistoffgaben erfolgt dagegen über Tage. Ih-

re Auswirkung ist nach drei bis fünf Tagen auf dem Höhepunkt und kann sich als Wirkungsabschwächung eines zweiten Arzneistoffs (Arzneistoff II) dementsprechend vor allem bei der wiederholten Ein- nahme eines geeigneten Induktors (Arzneistoff I) bemerkbar machen.

Als spektakuläres Beispiel dafür wird immer wieder die Wirkungsab- schwächung oraler Kontrazeptiva durch das Antibiotikum Rifampicin angeführt, obgleich die Interpretation der tatsächlichen Vorgänge zu- nächst nur auf, allerdings plausiblen, Vermutungen beruht.

im Körper verbleibt. Derartige Inter- aktionen werden übrigens kurzzeitig nach der Gabe zweier miteinander interagierender Arzneistoffe sicht- bar. Die Wirkungsabschwächung durch verstärkten Abbau eines Arz- neistoffs an den metabolisierenden Systemen nach deren Induktion durch einen zweiten Arzneistoff wird erst nach frühestens drei bis fünf Ta- gen, eben im Laufe einer längerdau- ernden Medikation, bedeutsam.

Es ist vielleicht ganz interessant, darauf hinzuweisen, daß es keinerlei Beschreibungen pharmakokinetischer Wechselwirkungen, beispielsweise von T 3 oder T 4 mit Beta- Blockern, gibt, wie bei der Hyper- thyreose, die infolge einer akziden- tellen Überdosierung der erwähn- ten Schilddrüsenhormone auftreten kann. Pharmakokinetische Interak- tionen sind mir auch nicht für Kalzi- umantagonisten und Herzglykoside bekannt. Alle in diesem Zusammen- hang erwähnten Verbindungen, die Schilddrüsenhormone, Beta-Blok- ker, Herzglykoside und Kalziumant- agonisten, werden in Dosenberei- chen verwendet, die von einigen 100 itg bis maximal 20 bis 50 mg reichen.

Dagegen sind uns eine ganze Reihe pharmakokinetischer Wechselwir- kungen von Arzneistoffen bekannt, die im Grammbereich dosiert werden. Daraus kann schon, mit aller Vorsicht, der Schluß gezogen werden, daß es von der „Masse" der Pharmaka abhängt, ob sie unterein- ander phamakokinetische Wechsel- wirkungen auslösen können oder nicht.

Ein eindrucksvolles Beispiel für pharmakokinetische Wechselwir- kungen bietet Cimetidin (z. B. Taga- met®, Tagagel®), ein H 2-Blocker, der sich durch extrem hohe Bindungsfe- stigkeit an den Monooxygenasen auszeichnet. Daraus resultiert dann auch die Wirkungsverstärkung anderer, gleichzeitig angewendeter Arz- neistoffe, die eben nicht durch die Monooxygenasen abgebaut werden können. Es kommt zu Uberdosie- rungserscheinungen. Orientiert man sich an den gegenwärtig üblichen Dosierungsschemata für Cimetidin, die vornehmlich auf die Einmal-Ein- nahme am Abend abzielen, dann be- trägt die Tagesdosis 800 mg. Mögli- cherweise zeichnen sich die Nachfol- geentwicklungen der H 2-Blocker, beispielsweise Ranitidin (z. B. Sost- ril®, Zantic®) und Famotidin (z. B.

Pepdul®), eben vor allem dadurch aus, daß sie keine so festen Bindun- gen zu den Monooxygenasen in der Leber entwickeln. Es kann aber auch an den unterschiedlichen Dosierun- gen liegen, von Rantidin werden abends 300 mg, von Famotidin nur 40 mg eingenommen. Mit anderen Worten bedeutet das, daß selbst dann, wenn beispielsweise Famoti- din eine ähnlich starke Bindung zu den Monooxygenasen der Leber wie Cimetidin hätte, diese Wechselwir- kung bei der hohen spezifischen Ei- genwirkung gar nicht in Erscheinung tritt. Famotidin wird eben nur in 1/20 der Dosis wie Cimetidin verabfolgt.

Dementsprechend sind bis jetzt in den klinischen Prüfungen für Famo- tidin keinerlei vergleichbare phar-

makokinetische Wechselwirkungen wie für Cimetidin aufgetreten. Auch für Ranitidin gibt es keine ähnlich umfangreichen Berichte über uner- wünschte Wirkungen, wie sie für Ci- metidin bekannt sind.

Hier soll nicht näher auf die sehr komplizierten Interaktionen von Ci- metidin mit anderen Arzneistoffen eingegangen werden, die von der Re- sorption aus dem Darm über die Be- einflussung der Durchblutung der Leber bis zu Interaktionen bei der Ausscheidung durch die Nieren reichen können (zusammenfassende Li- teratur in 3). Uns sollen hier nur die massenbedingten Interaktionen und deren Interpretationen interessie- ren.

Ein weiteres, eindrucksvolles Beispiel für das Problem der großen Dosen bietet Tolbutamid, dessen Plasma-Halbwertzeit durch gleichzeitig verabfolgte Sulfonamide erheblich verlängert wird (vergleiche 2). Der inhibierte Metabolismus ist eine plausible Erklärung dafür. Bei- läufig sei darauf verwiesen, daß Sul- fadiazin (z. B. Sulfadiazin Heyl®), ein Sulfonamid, dessen Plasmapro- teinbindung zwischen 50 und 70 Pro- zent liegt, bei der Verlängerung der Halbwertzeit von Tolbutamid weit weniger effektiv ist als beispielsweise das hierzulande nicht mehr ge- bräuchliche Sulfaphenazol, dessen Proteinbindung bei 90 Prozent zu veranschlagen ist. Möglicherweise hat nämlich Sulfaphenazol auch zu den Monooxygenasen der Leber, die für die Hydroxylierung des aromati- schen Methylsubstituenten am Tol- A-1626 (50) Dt. Ärztebl. 87, Heft 20, 17. Mai 1990

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butamid verantwortlich sind, eine höhere Avidität als beispielsweise Tolbutamid.

Die Halbwertzeit im Plasma') von Tolbutamid wird durch die Anti- koagulantien Warfarin (z. B. Cou- madin®) und Phenprocoumon (z. B.

Marcumar®) übrigens so gut wie nicht beeinflußt; diese beiden Stoffe werden in wenigen Milligramm dosiert. Dagegen wird durch das hierzulande nicht mehr sehr gebräuch- liche Dicoumarol die Halbwertzeit von Tolbutamid im Plasma verdrei- facht. Die Initialdosis von Dicouma- rol beträgt 200 bis 300 mg; die täg- liche Erhaltungsdosis 25 bis 150 mg.

Umgekehrt kann ein Arzneistoff wie Cimetidin, der vergleichsweise höher dosiert wird, auch ein Pharmakon, das wie Warfarin nur in mg-Dosen verabreicht wurde, aus der Bindung an den arzneistoffabbauenden Enzy- men verdrängen und seine Wirkung verstärken (vergleiche 3).

Es wäre ein leichtes, Beispiele zum Problem der großen Dosen aus der Reihe der hochdosierten Anti- epileptika oder Antirheumatika, An- algetika und Antibiotika zusammen- zustellen. Will man die Grenzdosen von Arzneistoffen abschätzen, die pharmakokinetische Wechselwir- kungen durch einen „Masseneffekt"

auslösen können, dann muß man die Grenze wenigstens des einen Arznei- stoffs oberhalb von 200 bis 300 mg vermuten. Liegen die Dosen von zwei gleichzeitig verabfolgten Arz- neistoffen unterhalb von 50 bis 100 mg, dann sind die verfügbaren Bin- dungsstellen an Proteinen oder En- zymen nicht voll besetzt, und es ist unwahrscheinlich, daß eine pharmakokinetische Wechselwirkung zu be- obachten ist. Werden beide Arznei- stoffe in Dosen von 300 bis 500 mg und mehr verabreicht, ist es dagegen sehr wahrscheinlich, daß eine pharmakokinetische Interaktion auftritt.

Es hängt natürlich dann davon ab, ob

') Hier soll ausdrücklich die offenkundige bes- sere Steuerbarkeit älterer Typ-Il-Diabetiker mit Tolbutamid außerhalb der Betrachtung bleiben.

Es gibt allem Anschein nach keinen Sulfonyl- harnstoff hoher Eigenwirkung, der so niedrig wie zum Besipiel Glibenclamid dosiert werden könnte und alle pharmakokinetischen Vorteile von Tolbutamid aufwiese (z. B. die kurze Elimi- nations-Halbwertzeit und/oder ein vergleichbar scheinbares Verteilungsvolumen).

andere Faktoren, beispielsweise die Bindungsfestigkeit an Proteinstruk- turen, eine besondere Rolle spielen oder nicht. Diese Grenze bedeutet auch keineswegs, daß Arzneistoffe, die in geringen Dosen eingenommen werden, prinzipiell keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen ent- falten können. Bekannte Beispiele sind Induktoren der arzneistoffabbauenden Enzyme, die selbst in geringen Mengen, wenn sie wiederholt eingenommen werden, zu einer deutlichen Wirkungsabschwächung anderer Arzneistoffe führen können.

Derartige induktive Wechselwirkun- gen sind nicht nur für Rifampicin bekannt, das die Halbwertzeit von Tol- butamid deutlich senkt, weil es, wiederholt gegeben, den Abbau von Tolbutamid beschleunigen kann. Es hängt eben von der Stärke des In- duktors ab, in welchem Maße er arz- neistoffabbauende Enzyme, übrigens schon in der Mucosa des Darms, dann aber auch in der Leber, anre- gen kann. Indole in der Nahrung, die im übrigen auch nicht gerade in geringen Mengen dort vorkommen, können auf diese Weise die Menge des wirksamen Paracetamols im Or- ganismus ganz erheblich verringern (Literatur siehe bei 4).

Es liegt auf der Hand, daß das Problem der großen Dosen auch im Hinblick auf die Frage zu diskutieren ist, in welchem Umfang es sinnvoll ist, die optisch wirksamen Enantio- meren aus einem razemischen Ge- misch zu isolieren und zur Anwen- dung zu bringen, wie es beispielsweise für die Beta-Blocker heute disku- tiert wird; nur die R- beziehungswei- se S-( — )Enantiomeren dieser Phar- maka sind therapeutisch von Interes- se. Mit dem Rest wird der Organis- mus eigentlich nur belastet. Von Ibu- profen ist ebenfalls bekannt, daß, ge- messen an der Aktivität in vitro, nur das S( + )Enantiomere wirksam ist (1). Die Liste könnte unschwer über diese wenigen aktuellen Beispiele hinaus verlängert werden; die gleichzeitig verabfolgte Dosis der weniger oder gar unwirksamen Enantiomeren kann eine nicht zu vernachlässigende Belastung des Organismus darstellen.

Denn bei Arzneistoffen, die in großen Dosen verabfolgt werden, ist auch die Bildung von Metaboliten zu berück-

sichtigen. In der Regel sind heute bei der Einführung eines Pharmakons 80 bis 90 Prozent der gebildeten Metabo- liten bekannt. Bei Altstoffen, die vor der Novellierung des AMG 1976 ein- geführt worden sind, ist das Verhält- nis der bekannten zu den unbekann- ten Metaboliten oft wesentlich un- günstiger. Die Metaboliten werden auf wenig mehr als ihre pharmakolo- gischen und nachmal auch auf ihre toxischen Eigenschaften hin unter- sucht. Wenn 20 Prozent an unbe- kannten Metaboliten bei einem Arz- neistoff im Organismus gebildet werden, der im Grammbereich dosiert wird, ist die Problematik anders zu beurteilen als dann, wenn lediglich drei bis fünf mg eingenommen werden, um eine Arzneistoffwirkung zu erzielen: Die Belastung des Organis- mus mit großen Dosen.

Dem Problem sollten wir im Rahmen dessen, was wir die Opti- mierung der Arzneimittelsicherheit nennen, in Zukunft größere Auf- merksamkeit schenken. Die Steige- rung der spezifischen Wirkung von Arzneistoffen ist ein therapeutischer Fortschritt, auch wenn diese Einsicht während der Diskussion um die Fest- beträge unterzugehen droht. Man kann oft schon allein aufgrund der Dosierung abschätzen, ob eine pharmakokinetische Interaktion mit einem anderen Arzneistoff möglich oder weniger wahrscheinlich ist.

Literatur

1. Brune, K.; Geisslinger, G.: Ibuprofen — Was der Apotheker wissen muß. DAZ 129 (1986) (5), 1-16

2. Hasselblatt, A.: Insuline: oral wirksame, blut- zuckersenkende Arzneimittel-Therapie des Diabetes mellitus. In: Allgemeine und spe- zielle Pharmakologie und Toxikologie, W.

Forth, D. Henschler, W. Rummel, Hgb. 1987, S 374-388, BI-Wissenschaftsverlag, Mann- heim

3. Shaheen, 0.; Branch, R. A.: Pharmacokinetic Drug Interaction with Cimetidine. Rational Drug Therapy 20 (1986) (1), 1-6

4. Walter-Sack, I.: Einflüsse der Ernährung auf den Abbau und die renale Ausscheidung von Arzneimitteln beim Menschen. Dt. Ärztebl.

82, Heft 40 (1985) 2883-2887

Anschrift des Verfassers:

Prof. Dr. med. Wolfgang Forth Vorstand des Walther-Straub- Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Nußbaumstraße 26

8000 München 2 A^-1628 (52) Dt. Ärztebl. 87, Heft 20, 17. Mai 1990