M E D I Z I N
A
A2098 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 31–32½½½½7. August 2000
L
eishmaniosen werden üblicherwei- se als typische Tropenkrankheiten bezeichnet. In den bekannten hoch- endemischen Regionen Ostafrikas, In- diens und Brasiliens sind Bevölke- rungsbewegungen, Armut und ver- nachlässigte Kontrollmaßnahmen die Ursache für häufige Erkrankungen und schwer zu beherrschende Epidemien.Leishmaniosen kommen jedoch auch in Europa, und hier in beliebten Ur- laubsregionen endemisch, vor. Durch die Intensivierung der internationalen Reisetätigkeit steigt die Zahl importier- ter Leishmaniosen in Deutschland.
Unter den kutanen Formen ist aus Erfahrung der Autoren dieses Beitrags vor allem eine Zunahme an amerikani- schen Hautleishmaniosen zu beobach- ten. Viszerale Formen und Mischfor- men sind zunehmend bei HIV-infizier- ten Personen anzutreffen, die sich die
Leishmanieninfektion in Urlaubsgebie- ten in Süd- oder Südwesteuropa zugezo- gen haben. Unter dem Einfluss von HIV-Infektionen haben sich für die Epi- demiologie, die Klinik, die Diagnostik und für die Therapie der Leishmaniosen in den letzten zehn Jahren neue Aspek- te ergeben. In diesem Zusammenhang gilt, auch beim immunsupprimierten Pa- tienten noch viele Jahre nach dem Auf- enthalt in einem endemischen Gebiet an die Möglichkeit einer Leishmaniose zu denken.
Da Leishmaniosen nicht meldepflich- tig sind, besteht bisher in Deutschland keine Übersicht über die Häufigkeit und die Bedeutung der importierten Infektionen. Aus diesem Grunde wur- de vom Institut für Tropenmedizin, Berlin, eine Melde- und Referenzstelle für Leishmaniosen eingerichtet (Textka- sten).
Leishmaniosen –
Importierte Krankheiten
Gundel Harms-Zwingenberger Ulrich Bienzle
Zusammenfassung
Leishmaniosen sind als typische Erkrankungen der Tropen bekannt, kommen jedoch auch in Süd- und Osteuropa vor. Mit wachsender inter- nationaler Reisetätigkeit steigt auch die Zahl von importierten Leishmaniosen in Deutsch- land. Hierbei sind neben den klassischen Leish- maniosen zunehmend in Süd- und Südwesteu- ropa erworbene HIV-assoziierte Leishmanien- infektionen zu beobachten. Um die Häufigkeit von importierten Infektionen zu erfassen und die Diagnostik, Behandlung und Beratung von Patienten und Reisenden zu verbessern, wurde eine Melde- und Referenzstelle für Leishmanio- sen eingerichtet.
Schlüsselwörter: Leishmaniosen, Leishmanien- HIV-Koinfektionen, Melde- und Referenzstelle
Summary
Leishmaniases – Imported Diseases The leishmaniases have been considered as classical tropical infections but they do also occur in southern and eastern Europe. With extended international travel activities the number of imported cases to Germany is in- creasing. Apart from imported classical leish- maniases, HIV-associated infections acquired in southern and south-western Europe are observed in increasing numbers. A surveillance and advice centre has been established with the intention to monitor the frequency of im- ported infections, to advise on diagnosis and treatment of leishmaniases as well as to im- prove information for travellers.
Key words: leishmaniases, leishmania-HIV co- infections, surveillance and advice centre
Institut für Tropenmedizin und Medizinische Fakultät Charité (Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Bienzle) der Hum- boldt-Universität zu Berlin
´ TabelleCC´
Überblick über die wichtigsten Leishmanienspezies, Verbreitungsgebiete und Manifestationsformen
Afrika, Asien und Europa
L. donovani Indien, China, Ostafrika VL, PKDL
L. infantum Mittelmeerraum, China, Zentralasien KL, VL, ML L. tropica Mittlerer Osten, Mittelmeerraum, Zentralasien KL, RL, VL L. major Mittlerer Osten, Mittelmeerraum, Subsahara-Raum KL
L. aethiopica Äthiopien, Kenia, Sudan KL, DKL
Amerika
L. chagasi Süd- und Mittelamerika VL
L. peruviana Anden, Peru, Argentinien KL
L. braziliensis-Gruppe
L. braziliensis Tropenwälder Süd- und Mittelamerikas KL, ML
L. panamensis Panama und Nachbarländer KL, ML
L. guyanensis Guyana, Amazonasgebiet KL, ML
L. mexicana-Gruppe
L. mexicana Mexico, Guatemala, Belize, Texas KL
L. amazonensis Brasilien KL, DKL
DKL, diffuse kutane Leishmaniose; KL, kutane Leishmaniose;
ML, mukosale Leishmaniose; PKDL, post-Kala-Azar-dermales Leishmanoid;
RL, recidivans Leishmaniose; VL, viszerale Leishmaniose
Epidemiologie
Leishmaniosen sind durch Proto- zoen der Gattung Leishmania verursachte Krankheitsbilder.
Die Verbreitung erfolgt im Allge- meinen durch tag- und nachtakti- ve Schmetterlingsmücken, im Englischen als „sandflies” be- zeichnet, die während ihrer Blut- mahlzeit die promastigoten Leishmanienformen übertragen.
Nach Inokulation in den Wirt werden die Leishmanien von Ma- krophagen phagozytiert, verlie- ren ihre Geißel und wandeln sich in die amastigote intrazelluläre Leish- manienform um. Als Wirte beziehungs- weise Infektionsreservoire sind Hunde und verwandte Kaniden, Nagetiere und, für weitverbreitete Leishmanienspezies (L. tropica, L. donovani) auch der Mensch als alleiniger Wirt bekannt (4, 10, 11). Die Tabelle gibt einen Überblick über die wichtigsten Leishmanienspe- zies, ihre Verbreitungsgebiete und die üblicherweise assoziierten Krankheits- bilder.
In Südwesteuropa war die viszerale Leishmaniose traditionell eine Erkran- kung des Kindesalters. Heute sind mehr als die Hälfte der Erkrankten HIV-infi- zierte Erwachsene (1, 17, 18, 20, 21).
Die meisten Leishmanien-HIV-Koin- fektionen, 1 440 Fälle zwischen 1996
und 1998, werden aus Spanien, Italien, Frankreich und Portugal berichtet. In diesen Ländern bilden intravenös Dro- genabhängige eine Hochrisikogruppe.
Von besonderer Relevanz ist hierbei die Transmission der Protozoen durch den gemeinsamen Gebrauch von Injek- tionsnadeln. Insgesamt erhöht eine HIV-Infektion das Risiko, in einem en- demischen Gebiet an einer viszeralen
Leishmaniose zu erkranken um das 100- bis 1 000-fache. Da sich bei Koinfi- zierten die Erreger in großer Zahl im Blut befinden, besteht auch eine zusätz- liche Infektionsquelle für die übertra- genden Mücken (20, 21).
Pathogenese
Die viszerale Leishmaniose resultiert aus der Vermehrung der Leishmanien im Monozyten-Makrophagen-System, die kutane Leishmaniose aus der Ver- mehrung der Leishmanien in Hautpha- gozyten.
Die historische Klassifizierung in Organ- Haut- und Schleimhautleish- maniosen und Sonderformen, die mit der Gewebepräferenz spezifischer Leishmanienspezies assoziiert wird, verliert heute zunehmend ihre Gültig- keit. Das Ausmaß der Gewebe- und Organbeteiligung hängt nicht nur von der Virulenz und bevorzugtem Tropis- mus der Leishmanienspezies, sondern vor allem von der Immunkompetenz des Betroffenen ab. Während der größ- te Anteil der Leishmanieninfektionen asymptomatisch verläuft, findet mit ab- nehmender Immunkompetenz eine Disseminierung der Parasiten statt.
Das Extrem wird im Falle einer gleich- zeitig bestehenden Immundefizienz, beispielsweise bei einer HIV-Infektion erreicht, bei der letztendlich alle Ge- webe inklusive Haut und peripheres Blut parasitiert werden. Auf zellulärer Ebene verläuft das Schicksal einer Leishmanieninfektion und damit das Ausmaß der Disseminierung parallel zu einer Verschiebung von einem T-
Helferzell-Typ-1 (Th1) dominierten zu einem T-Helferzell-Typ-2 (Th2) ge- prägten Bild. Das Überwiegen einer Th1-Immunantwort mit Produktion von assoziierten Zytokinen wie IFN- gamma, Interleukin (IL) 2 und IL12 korreliert mit einem blanden Verlauf und einer Eingrenzung der Infektion.
Ein Überwiegen einer Th2-Immunant- wort, verbunden mit der Produktion von IL4, IL10 und TNF-alpha, geht mit einem schweren, disseminierenden Ver- lauf einher (22). Es ist von einer lebens- langen Persistenz der Erreger auszuge- hen. Aus diesem Grunde sind Reakti- vierungen einer latenten Infektion im Zuge einer Immunsuppression viele Jahre nach Exposition möglich.
Krankheitsbilder
Die klassische viszerale Leishmaniose (Kala Azar) manifestiert sich mit Fieber, Splenomegalie und Panzytopenie. Hu- sten und Diarrhöe durch Sekundärinfek- tionen oder durch direkten Befall der Al- veolar- und Darmschleimhautmakro- phagen sind übliche Begleiterscheinun- gen. Patienten in Endemiegebieten be- finden sich häufig in einem kachekti- schen Zustand. Unbehandelt verläuft ei- ne viszerale Leishmaniose meist tödlich.
Bei Behandlung liegt die Letalität bei et- wa fünf Prozent (4, 10, 11).
In den letzten Jahren wurden auch an- dere Verlaufsformen bekannt. Leichte viszerale Formen wurden beispielsweise bei amerikanischen Soldaten festgestellt, die vom Golfkrieg zurückkehrten (14).
Subklinische Formen, die sich mit inter- mittierendem Fieber und leichter Leber- vergrößerung äußern, wurden in pro- spektiven Studien in endemischen Ge- bieten beobachtet (2).
Beim klassischen Verlauf einer kuta- nen Leishmaniose (Synonyme: unter an- M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 31–32½½½½7. August 2000 AA2099
Abbildung 1: Papel einer kutanen Leishmaniose vier Wochen nach Rückkehr von einer Ferienrei- se nach Tansania.
Abbildung 2: Kutane Leish- maniose durch L. tropica nach Aufenthalt in Syrien.
Abbildung 3: Amerikani- sche kutane Leishmanio- se durch L. guyanensis nach Südamerikareise.
Abbildung 4: Schleimhautleishmaniose durch L.
braziliensis bei einem Kolumbianer.
derem Orientbeule, Aleppobeule, Delhi- beule) bildet sich eine Papel, die meist ul- zeriert und in einem monatelangen Pro- zess mit Narbenbildung abheilt (Abbil- dung 1, 2). Die Hautveränderungen kön- nen auch nodulär oder plaqueförmig sein und einzeln oder multipel auftreten.
Amerikanische kutane Leishmaniosen sind oft blutiger, von Lymphadenopathi- en begleitet und nehmen in der Regel ei- nen chronischen Verlauf (Abbildung 3).
Schleimhautleishmaniosen wurden bisher als Langzeitfolge einer amerikani- schen kutanen Leishmaniose gewertet (Abbildung 4). In den letzten Jahren wurden zunehmend auch primäre muko- sale Leishmaniosen oder eine Schleim-
hautbeteiligung, die nur kurz nach einer Hautleishmaniose auftritt, bekannt. Iso- lierte Schleimhautformen und Mischfor- men mit viszeraler und/oder kutaner und/oder mukosaler Manifestation tre- ten bei Immunsupprimierten, insbeson- dere bei HIV-Koinfizierten, auf (16, 21).
Diagnose
Für die Diagnose von Leishmaniosen stehen parasitologische, molekularbiolo- gische (zum Beispiel, Polymeraseketten- reaktion [PCR]), histologische und sero- logische Untersuchungsmethoden (unter anderem Immunfluoreszenztest [IFT], Enzyme Linked Immunosorbent Assay [ELISA], Direkter Agglutinationstest [DAT]), zur Verfügung. Zur Sicherung der Diagnose sind der mikroskopische Nachweis der intrazellulären Parasiten- form im gefärbten Ausstrich, im histolo- gischen Präparat oder der Nachweis der begeißelten Parasitenform in der Kultur wünschenswert (Abbildung 5). Zur Un- tersuchung eignen sich bei Organbeteili- gung das Knochenmark oder auch Biop-
siematerial aus Milz, Leber oder Lymph- knoten, bei Lokalbefunden Material aus dem betroffenen Haut- oder Schleim- hautbereich. Spezifische Antikörper sind in der Regel bei den Formen mit Organ- beteiligung in hoher Konzentration, bei Haut- und Schleimhautformen nur in ge- ringer Konzentration nachweisbar. Ein Fehlen von Antikörpern schließt eine In- fektion nicht aus.
Therapie
Die Art und Dauer der Therapie richten sich nach dem Ausmaß der Infektion, nach dem geographischen Vorkommen und Resistenzverhalten der Leishmani- enspezies und nach dem Kostenträger.
Für die Behandlung der viszeralen Leish- maniose haben sich in den endemischen Gebieten Afrikas, Asiens und Latein- amerikas die Kombinationen verschie- dener Substanzen gegenüber der Stan- dardtherapie mit pentavalenten Anti- mon-Präparaten (Sbv [fünfwertiges Stibi- um], zum Beispiel Pentostam, Glucanti- me) nicht überzeugend durchgesetzt (4).
Als Standardtherapie wird fünfwertiges Antimon in einer Dosierung von zwei- mal 10 mg Sbv/kg täglich über 30 Tage, verdünnt in 50 bis 100 ml fünfprozentiger Glucose, als Infusion über zehn Minuten appliziert. Dort, wo es der Kostenträger erlaubt, ermöglicht liposomales Ampho- tericin B (zum Beispiel AmBisome) eine kürzere, effektive, aber teurere Therapie (4, 15). Durch den Lipidanteil wird die Substanz bevorzugt von Makrophagen phagozytiert und das Amphotericin B di- rekt an den intrazellulären Wirkort ge- bracht. Liposomales Amphotericin B wird, in Abhängigkeit von der Leishma- nienspezies, in einer Dosierung von 2 bis 4 mg/kg täglich über zehn Tage appli- ziert.
Die Behandlung der kutanen Leish- maniose in Europa, Asien und Afrika kann in der Regel lokal erfolgen. Hier eignen sich lokale, periläsionale Infiltra- tionen mit pentavalenten Antimonpräpa- raten (9). Alternativ kann 15 Prozent Aminosidinsulfat (zum Beispiel Paro- momycin) in Harnstoff auf Salbengrund- lage angewandt werden (5, 12). Daneben steht eine Reihe anderer Präparate zur Verfügung (zum Beispiel Ketoconazol, 600 mg täglich über vier Wochen; Dap-
son, 200 mg täglich über sechs Wochen), deren Anwendungsbereich aufgrund der oft spezifischen Wirkung nur auf einzelne Spezies limitiert ist (4).
Amerikanische Hautleishmaniosen sollten grundsätzlich systemisch behan- delt werden, da die Gefahr einer Aussaat der Erreger in die Schleimhäute besteht.
Eine Lokalbehandlung sollte nur nach einer Speziesbestimmung erfolgen, näm- lich dann, wenn Erreger der L. brazilien- sis-Gruppe als Infektionserreger ausge- schlossen werden konnten.
Sehr aussichtsreiche Ergebnisse in der Behandlung viszeraler und kuta- ner Formen haben erste Studien mit ei- nem oral verabreichbaren Hexadecyl- phosphocholin, Miltefosin ergeben (19).
Leishmanien-HIV-Koinfektionen
Die Infektion nimmt bei einer HIV-infi- zierten Person einen schwereren Ver- lauf. Durch die Leishmaniose wird die HIV-Replikation beschleunigt und der Zustand des Betroffenen durch weitere Immunsuppression verschlechtert. Mei- stens manifestiert sich die Leishmaniose bei Patienten mit etwa 200 CD4+-Zel- len/ml. Die Person wird zu einem AIDS-Patient mit der Leishmaniose als opportunistische Infektion. Atypische klinische Manifestationen äußern sich vor allem als Ulzerationen im gesamtem Gastrointestinaltrakt (3, 6, 8, 17, 18).
M E D I Z I N
A
A2100 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 31–32½½½½7. August 2000
Abbildung 5: Amastigote Leishmanienformen im Knochenmarkausstrich.
Melde- und Referenzstelle
Mit dem Ziel, die Entwicklung des Ausmaßes von importierten Leishmaniosen zu beobachten, die Diagnostik und die Behandlung zu optimieren und entsprechende Beratungen für Reisende durchführen zu können, hat das Institut für Tro- penmedizin, Berlin, eine Melde- und Referenzstel- le für Leishmaniosen eingerichtet. Hier können auch Informationen zum diagnostischen Vorge- hen bei Verdachtsfällen und zur Behandlung ein- geholt werden. Die Meldungen über alle Formen der Leishmaniosen werden unter Angabe einer Patienten-Codierung, des Aufenthaltsorts und der -dauer in endemischen Gebieten und gegebenen- falls eines Laborbefunds erbeten.
Das Meldeformular für Leishmaniosen ist erhält- lich bei: Priv.-Doz. Dr. med. Gundel Harms-Zwin- genberger, E-Mail: gundel.harms@charite.de; Te- lefon: 0 30-3 0116-8 16/-7 00; Fax: 0 30-3 01 16- 8 88 oder über die homepage www.charite/tropenmedizin.de abrufbar.
Textkasten
M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 97½½½½Heft 31–32½½½½7. August 2000 AA2101
Die Diagnose ist bei HIV-infizierten Pa- tienten oft schwierig. Bei circa 15 Pro- zent fehlen die typischen klinischen Er- scheinungen wie Fieber, Hepatospleno- megalie und Gewichtsabnahme, oder sind durch opportunistische Infektionen mit ähnlichen Symptomen maskiert.
Die bei klassischer viszeraler Leishma- niose ausgeprägte Antikörperbildung ist bei HIV-Infizierten in 50 Prozent ne- gativ (20, 21). Der Parasitennachweis im Knochenmarkausstrich hat auch bei Koinfizierten die höchste Sensitivität (94 Prozent) und kann durch Anlegen einer Kultur noch erhöht werden (Ab- bildung 5). Bei etwa 50 Prozent lassen sich die Parasiten im peripheren Blut nachweisen. Hierfür eignet sich beson- ders eine Färbung oder eine Kultur aus dem „buffy coat”, dem Zellüberstand des Bluts nach Zentrifugation. Bei HIV- Koinfizierten liegt die durchschnittli- che Überlebensrate ab Diagnosestel- lung bei einem Jahr (7, 13, 18, 20, 21).
Die Patienten sind durch die fehlende zelluläre Immunantwort nicht in der La- ge, die Erreger zu eliminieren. In diesen Fällen kommt die intermittierende Ver- abreichung von IFN-gamma im Sinne einer Immunsubstitution in Betracht (10, 11).
Prophylaxe
Impfungen gegen Leishmanieninfektio- nen wird es in absehbarer Zeit nicht ge- ben. Als Individualprophylaxe kommen für Reisende Repellentien und Moski- tonetze zur Abwehr der Überträger- mücken in Betracht. HIV-infizierte Rei- sende oder andere Immunsupprimierte sollten auf das Risiko einer Leishma- nieninfektion in endemischen Regionen hingewiesen werden.
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2000; 97: A-2098–2101 [Heft 31–32]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift der Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Gundel Harms-Zwingenberger Prof. Dr. med. Ulrich Bienzle
Institut für Tropenmedizin und Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin Spandauer Damm 130, 14050 Berlin E-Mail: gundel.harms@charite.de
Nicht wenige Patienten mit dekompen- sierter Leberzirrhose entwickeln einen weitgehend therapieresistenten Aszi- tes. Von den Therapieoptionen Para- centese, peritoneo-venöser Shunt, por- tosystemischer Shunt (TIPPS) oder Le- bertransplantation liegen bisher nur wenige vergleichende Studien vor.
Die Autoren berichten über 60 Pati- enten mit refraktärem oder rezidivie- rendem Aszites auf dem Boden einer Leberzirrhose (Child-B: 42 Patienten, Child-C: 18 Patienten), die entweder mit einem transjugulären Shunt (29) oder mit ausgiebiger Paracentese (31) therapiert und über 45 (⫾sechs) Mo- nate nachbeobachtet wurden.
In der Shunt-Gruppe verstarben während der Beobachtungszeit 15 Pati- enten, einer der Patienten wurde leber- transplantiert. In der Paracentesegrup- pe verstarben 23 Patienten, bei zwei Patienten wurde eine Lebertransplan- tation durchgeführt. Nach einem Jahr lebten noch 69 Prozent der Patienten in der TIPSS-Gruppe, nach zwei Jahren
58 Prozent. In der Gruppe mit ausgie- biger Paracentese betrugen die Ver- gleichszahlen 52 Prozent beziehungs- weise 32 Prozent. Der Aszites war drei Monate nach Beginn der Therapie bei 61 Prozent der Patienten mit TIPSS, aber nur bei 18 Prozent der Patienten nach Paracentese verschwunden (p = 0,006). Die Häufigkeit einer hepati- schen Enzephalopathie war in beiden Gruppen gleich.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass der transjuguläre intrahe- patische portosystemische Shunt die Überlebenschance von Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem As- zites deutlich zu verbessern vermag, ohne dass eine Lebertransplantation
erforderlich wird. w
Rössle M, Ochs A, Gülberg V et al.: A comparison of pa- racentesis and transjugular intrahepatic portosystemic shunting in patients with ascites. N Engl J Med 2000, 342: 1701–1707.
Medizinische Klinik 2, Albrecht-Ludwigs-Universität, Hugstetterstraße 55, 79106 Freiburg.
Paracentese oder TIPSS bei Aszites
Referiert
Beim hereditären nichtpolypösen kolo- rektalen Karzinom (HNPCC) handelt es sich um ein dominant vererbtes Syn- drom, das mit einem hohen Risiko ko- lorektaler Karzinome und Endome- triumkarzinome vergesellschaftet ist.
Diese meist in jüngerem Lebensalter auftretenden Tumoren gehen auf eine Genmutation von DNA-Reperaturge- nen zurück. Deshalb finden sich auch gehäuft Magen-, Ovarial-, Nierenzell-, Urothel- und Gallengangsadenokarzi- nome.
Die Autoren führten bei 133 Patien- ten aus 22 HNPCC-Familien kolo- skopische Screening-Untersuchungen in dreijährigem Abstand durch. 119 Kontrollprobanden wurden nicht in das Screeningprogramm aufgenommen. Im Rahmen des über 15 Jahre laufenden Vorsorgeprogramms wurden acht ko- lorektale Karzinome (sechs Prozent) entdeckt, in der Kontrollgruppe waren es 16 Prozent. Die Rate an kolorekta-
len Karzinomen konnte durch konse- quente Entfernung gutartiger Adeno- me um 63 Prozent reduziert werden.
Alle im Rahmen von Vorsorgeuntersu- chungen entdeckten kolorektalen Kar- zinome waren operabel, während in der Kontrollgruppe neun Todesfälle auf die sich entwickelnden Darmkar- zinome zurückzuführen waren. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass koloskopische Vorsorgeuntersu- chungen in dreijährigem Abstand das Risiko eines kolorektalen Karzinoms halbieren können und dass dadurch die Gesamtletalität in HNPCC-Fami- lien um 65 Prozent gesenkt werden
kann. w
Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al.: Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in fami- lies with hereditary nonpolyposis colorectal cancer.
Gastroenterology 2000; 118: 829–834.
Second Department of Surgery Helsinki University Cen- tral Hospital, P. O. Box 260, FIN-00029 HUCH, Helsinki, Finnland.
Erfolgreiches Screening bei Familien mit HNPCC
Referiert
