THEMEN DER ZEIT
Morbus Parkinson
Bei post-mortem-Untersuchun- gen der Gehirne von Parkinson-Patien- ten fand Prof. Yves Agyd (Paris) in der Substantia nigra drei typische Gruppen dopaminerger Neuronen: abgestorbe- ne Zellen, chronisch kranke sowie ge- sunde, normal gealterte Zellen. Etwa fünf Prozent der erkrankten Neurone zeigten eindeutige Kennzeichen des bevorstehenden programmierten Zell- todes (Apoptose). Agyd zieht daraus den Schluß, daß bei Parkinson-Patien- ten die dopaminergen Zellen in der Substantia nigra nach einer mehr oder weniger langen Phase chronisch zuneh- mender Dysfunktion durch Apoptose verlorengehen.
Obwohl diese Neuronen morpho- logisch über einen langen Zeitraum noch gesund erscheinen, unterscheiden sich die erkrankten und später in Apoptose übergehenden Zellen funk- tionell schon früh deutlich von jenen, die einen normalen Alterungsprozeß durchleben. Klare Hinweise auf den Zustand der Zellen liefert laut Agyd das vermehrte Auftreten aktivierter Mikroglia sowie von Lewy-Körper- chen in ihrer Umgebung.
Schließlich ist eine reduzierte Ex- pression verschiedener Gene der dopaminergen Zellen festzustellen. So ist zum Beispiel die Expression des Proteins für die Produktion der Tyro- sin-Hydroxylase im Vergleich zu nor- mal alternden Zellen um 50 Prozent re- duziert. Im weiteren Verlauf beobach- tet man auch immer mehr freier Radi- kale. Darüber hinaus erscheint die Funktion der Mitochondrien zuneh- mend gestört. Eine kritische Rolle
BERICHTE
beim Übergang in das — auch morpho- logisch eindeutige — Stadium der Apoptose spielt offenbar ein zuneh- mender Mangel an neurotrophen Fak- toren (Nerve Growth Factor, Neu- rotrophine) sowie das Auftreten des Tumor-Nekrose-Faktors-alpha.
Dieses blockiert ein Gen (Bc1-2- Gen), dessen kodiertes Protein die Produktion des Interleukin 1-beta konvertierenden Enzyms (ICE) hemmt. Wie Untersuchungen an Zel- linien vermuten lassen, vermag ICE in menschlichen Neuronen den pro- grammierten Zelltod einzuleiten. Der in einer nur kurzen Zeitspanne ablau- fende Prozeß der Apoptose ist unter anderem durch eine Schrumpfung des Zytoplasmas sowie durch die Expres- sion von Endonukleasen gekenn- zeichnet. Er unterscheidet sich laut
Agyd damit deutlich von nekroti- schen Prozessen.
Neurotrophe Faktoren spielen auch bei Verletzungen von Spinalner- ven eine zentrale, aber nicht die aus- schließliche Rolle, wie Dr. Martin Schwab (Zürich) berichtete. So läßt sich die auch spontan auftretende, aber nicht weitreichende Sprossung von Neuriten im Bereich lädierter Spinal- nerven zwar selektiv durch den neu- rotrophen Faktor NT-3 verstärken. Um jedoch das funktionell erforderliche Längenwachstum der Neuriten zu er- reichen, muß zusätzlich ein wachstums- hemmender Faktor antagonisiert wer- den, der unter anderem von spezifi- schen Myelinanteilen im ZNS ausgeht.
Schwab stellte Arbeiten zur Beschrei- bung dieses sogenannten Neurite Growth Inhibitory Factor's vor, der im Zentralnervensystem zu einer Begren- zung der neuronalen Plastizität bei- trägt. In Gehirnregionen, die ein höhe- res Maß an Formbarkeit aufweisen, ist ein das Neuritenwachstum hemmen- der Faktor nicht so häufig zu finden.
Diese Substanzen, die im Bereich der peripheren Nerven nicht vorkom- men, lassen sprossende Nervenfasern kollabieren. Wie Schwab aufgrund der Arbeiten anderer Forschergrup- pen aus England und den USA be- richtete, konnte tierexperimentell auch gezeigt werden, daß die nach ei- ner Läsion von Rückenmarksnerven ausreichen nachgewachsenen Ner- venfasern tatsächlich die motorische Funktion der Tiere verbessern konn- ten. Elisabeth B. Moosmann
Hinweise auf
den programmierten Zelltod
Bei Erkrankungen oder Verletzungen des Nervensystems spielen Transmitter- substanzen wie Zytokine und neurotrophe Faktoren eine entscheidende Rolle.
Diese Substanzen beeinflussen die Formbarkeit und Veränderbarkeit („Plasti- zität") neuronaler Strukturen, indem sie diese spezifisch vermitteln oder ver- hindern. Anläßlich eines Symposiums im Neurozentrum der Freiburger Uni- versitätsklinik wurden neue Daten zur Pathogenese der Parkinsonschen Krankheit sowie zur Regenerationsfähigkeit spinaler Neuronen vorgestellt.
Neue Prüfmethode schränkt Zahl der Tierversuche ein
Eine Möglichkeit zur Prüfung der akuten oralen Giftigkeit von Stoffen, die die Zahl der bisher hierfür benötigten Tierversuche um durchschnittlich 70 Pro- zent reduziert, hat das Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin mit der Acute-Toxic-Class-(ATC-)Methode entwickelt.
Die Toxizität von Chemikalien, Pflanzenschutz- und Arzneimitteln wird bisher im Tierversuch nach dem sogenannten LD-50-Wert bestimmt.
Dieser Wert bezeichnet die Menge (Letal Dosis) eines Stoffes, bei der 50 Pro- zent der Versuchstiere sterben. Für jeden LD-50-Test wurden in der Vergangenheit bis zu 30 und mehr Tiere benötigt. Mit der ATC-Methode, der detaillierte biome- trische Berechnungen zugrunde liegen, kann die Einstufung jetzt mit einer weitaus geringeren Zahl von Versuchstieren erfolgen. Die neue Methode ist dem klassi- schen LD-50-Test überlegen. Sie ist zuverlässig, reproduzierbar und kann trotz in- ternational unterschiedlicher Toxizitätsklassen weltweit eingesetzt werden. EB
A-2552 (42) Deutsches Ärzteblatt 92, Heft 39, 29. September 1995
