Archiv "Die praktische Anwendung oraler Retinoide in der Dermatologie" (01.10.1982)

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Aktuelle Medizin

Heft 39 vom 1. Oktober 1982

Die praktische Anwendung oraler Retinoide

in der Dermatologie

Constantin

E.

Orfanos und Harald Gollnick

Aus der Universitäts-Hautklinik und Poliklinik (Leiter und Geschäftsführender Direktor:

Professor Dr. med. Constantin E. Orfanos) Klinikum Steglitz der Freien Universität Berlin

Retinoide sind oral wirksame synthetische Abkömmlinge des Vitamins A, die eine ge- zielte Wirkung auf die Haut entfalten. Ursprünglich als Hemmer epithelialer Neopla- sien gedacht, werden orale Retinoide seit über zehn Jah- ren von deutschen Dermatolo- gen bei verschiedenen, meist schwer zu behandelnden Der- matosen mit Erfolg klinisch geprüft. Ein erstes Retinoid für die orale Behandlung von Psoriasis, Ichthyosis, Lichen, Morbus Darier und eine Reihe anderer Erkrankungen ist bereits in einigen europäischen Ländern im Handel. Seine Zu- lassung in der Bundesrepu- blik Deutschland ist zu erwarten. Indikationen, Dosierung und Nebenwirkungen dieser neuen Medikamentengruppe werden erläutert. Die Erfahrun- gen berechtigen zu der Hoff- nung auf eine künftig mögliche

„ Breitspektru m-Dermatothe- rapie" im Kampf gegen zahl- reiche therapieresistente Der- matosen. Bei vorsichtiger Do- sierung lassen sich Nebenwir- kungen durch den informierten Arzt weitgehend schalten.

Orale Retinoide setzen sich allmäh- lich in der Dermatotherapie durch.

Mit ihnen wird eine stete Entwick- lung unseres Faches in Richtung sy- stemischer Pharmakotherapie fort- gesetzt. Die Gruppe der oralen Reti- noide eröffnet dem Dermatologen für manche bisher therapieresisten- ten Dermatosen gänzlich neue therapeutische Möglichkeiten.

Im Jahre 1982 ist mit der Registrie- rung des ersten Präparates, des aromatischen Retinoids Ro 10-9359, unter dem Handelsnamen Tigason® in der Bundesrepublik zu rechnen. Ein zweites, die 13-cis-Retinsäure, wird vermutlich nicht viel später folgen.

Für letzteres wurde in den USA unter dem Handelsnamen Accutane® im Jahre 1982 die Registrierung bean- tragt.

Beide Präparate, besonders aber Ti- gason®, sind bereits vor ihrer Ein- führung vielen Kollegen in unserem Lande bekannt.

Zwei Gründe veranlassen uns, hier einige Gedanken zu äußern, weniger Stellung zu beziehen: Einerseits setzt das aromatische Retinoid im Hinblick auf seinen Wert als Derma- totherapeutikum einen neuen Mei- lenstein, etwa ähnlich dem Beginn der Glukokortikoidära; andererseits

bietet die Toxizität dieses Medika- mentes noch immer einige Aspekte, die einer kritischen Betrachtung be- dürfen.

Retinoide in der Dermatologie Vitamin A — in der Rolle eines Schlüssels für das normale Wachs- tum, die epitheliale Differenzierung und das Sehen — ist seit seiner Ent- deckung kurz nach der Jahrhundert- wende bis heute stets ein Objekt for- scherischer Tätigkeit gewesen. Sein therapeutischer Einsatz in der Der- matologie ist immer wieder versucht worden. Doch sowohl das Vitamin A selbst als auch sein natürlicher Me- tabolit all-trans-Vitamin-A-Säure entfalten in höheren Dosen eine To- xizität, die, ausgedrückt im Verhält- nis von Wirkung zu Nebenwirkung, auf die Dauer intolerabel ist. In den 70er Jahren führte die Entwicklung zur klinischen Erprobung zweier synthetischer Derivate, der 13-cis- Retinsäure und des genannten aromatischen Retinoids, die eine bei weitem größere therapeutische Brei- te entfalten. In niedrigen Dosen an- gewendet, werden einige der cha- rakteristischen Symptome der Hy- pervitaminosis A wie Kopfschmer- zen, Übelkeit, Hirndruckzeichen und Skelettveränderungen nicht mehr

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gesehen, während mukokutane Ne- benwirkungen wie Cheilitis und Haarausfall noch vorhanden, aber tolerabel sind.

Zweifelsohne geht auch die Wirk- samkeit dieser neuen Derivate weit über die der Ausgangssubstanz hinaus. Neue, bisher unerwartete Mög- lichkeiten in der oralen Pharmako- therapie von Hautkrankheiten zeich- nen sich ab. Das Wort „Breitspek- trum-Dermatotherapie" soll dies ver- deutlichen.

Der fortbildungsinteressierte deut- sche Dermatologe ist in den letzten fünf Jahren mit Hilfe einer stattli- chen Anzahl von Literaturberichten über die klinischen Ergebnisse mit oralen Retinoiden informiert worden. Zum Teil konnte er sich auch an der klinischen Prüfung des Medika- mentes frühzeitig beteiligen und selbst Erfahrungen sammeln. Der Beitrag der deutschen Dermatologie in der Entwicklung oraler Retinoide wird weltweit anerkannt.

Indikationen

Obwohl der Indikationskatalog dieser neuen Präparate aufgrund neuer experimenteller Befunde und theo- retischer Überlegungen bei weitem noch nicht abgeschlossen scheint, läßt sich allmählich ihr Anwen- dungsgebiet abgrenzen. Zu den ab- soluten Indikationen des aromatischen Retinoids (Tigason®), die wohl auf einem Beipackzettel stehen würden, dürften die schwere Psoria- sis vulgaris in ihren verschiedenen Varianten, der Morbus Darier, die Ichthyosis vulgaris, bullöse und nichtbullöse Formen der kongenita- len lchthyosen (einschließlich lamel- läre Ichthyosis und Ichthyosis linea- ris circumflexa), die Erythrokerato- dermia figu rata variabilis, diverse Palmoplantar-Keratosen und Palmo- plantar-Pustu losen, die subcorneale Pustulose, der Lichen ruber muco- sae erosivus (bullosus) und die akti- vische superfizielle disseminierte Porokeratose gerechnet werden.

Relative Indikationen sind unseres Erachtens der Lichen ruber planus

exanthematicus, die psoriatische Ar- thropathie, das Reiter-Syndrom, die Porokeratosis Mibelli, die Epidermo- dysplasia verruciformis, multiple ak- tinische Keratosen beziehungsweise Arsen-Hyperkeratosen, andere Prä- kanzerosen, die multiplen superfi- ziellen Basaliome, multiple Kerato- akanthome sowie ausgedehnte Plantarwarzen.

Zusammen schließlich mit PUVA (Psoralen und UV-A-Licht) könnte das orale Retinoid (RePUVA) auch bei Parapsoriasis beziehungsweise beginnenden T-Zell-Lymphomen verabreicht werden.

Dosierungsrichtlinien am Beispiel der Psoriasis

Während die meisten dieser Indika- tionen einer Monotherapie zugäng- lich sind, haben sich bei den verschiedenen klinischen Formen der Psoriasis unterschiedliche therapeutische Regime herausgebildet:

Eine initiale hochdosierte (etwa 1 mg pro kg Körpergewicht/die) Mono- therapie mit oralem Retinoid stellt für pustulöse Psoriasisformen (Typ Zumbusch, Typ Hallopeau, Typ Bar- ber) die Therapie der Wahl dar. Da- bei richtet sich die schrittweise Re- duzierung der Dosis bis zu einem Schwellenwert nach dem klinischen Befund und den mehr oder weniger tolerablen Nebenwirkungen. Der ra- sche klinische Erfolg im „Eintrock- nen" der Effloreszenzen gestattet bei pustulösen Formen der Psoriasis ein schnelleres Zurücknehmen der Dosis als bei schweren hyperkerato- tischen Krankheitszuständen; die Eintrocknung gelingt oft schon nach 10-14 Tagen.

Bei der generalisierten Psoriasis vom chronischen erythemasquamö-

sen Typ geht man heute meist auf eine kombinierte orale Retinoid- Therapie (etwa 35-50 mg/die) gleich- zeitig mit Cignolin, SUP (selektive Ultraviolett- Phototherapie) oder auch PUVA (ReSUP, RePUVA) über.

Bei RePUVA erscheint es günstig, etwa 10 Tage vor Beginn der Be- strahlung mit der oralen Retinoid-

Behandlung zu beginnen, während der Bestrahlung bei einer Retinoid- Dosis von 0,25-0,5 mg/kg täglich zu bleiben und nach erfolgter Remis- sion erst die Bestrahlung und dann das Retinoid abzusetzen.

Der labile Hautzustand der psoriati- schen Erythrodermie erfordert schließlich Fingerspitzengefühl. Ein- schleichen der Retinoid-Medikation (etwa 25 mg/kg täglich) ist hier ange- zeigt, um eine mögliche Exazerba- tion zu vermeiden. Ähnlich vorsich- tig sollte beispielsweise auch bei der bullösen ichthyosiformen Erythro- dermie verfahren werden, um nicht mit der einsetzenden Desquamation eine Exazerbation der bullösen Komponente des Krankheitsbildes zu provozieren.

Bei fehlender oder geringer Erfah- rung ist es insgesamt ratsam, mit einer geringeren bis mittleren Dosis zu beginnen, das heißt 35-50 mg täglich, und erst nach 2 bis 3 Wo- chen zu steigern, falls keine Wir- kung zu sehen ist. Man sollte immer vor Augen halten, daß die Retinoid- Wirkung in der Regel längere Zeit in Anspruch nimmt, als beispielsweise die Wirkung von Cignolin oder Me- thotrexat. Eine mittlere Dosierung ist als Monotherapie bei allen anderen Retinoid-empfindlichen Derma- tosen vorzuziehen.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen des Medika- mentes sind von Patient zu Patient verschieden, stets aber dosisabhän- gig und reversibel. Die nahezu obli- gate Cheilitis als sicheres Zeichen der beginnenden Hypervitaminosis A, für den behandelnden Arzt auch ein willkommenes Zeichen der Pa- tientencompliance, die Desquama- tion an Palmae und Plantae, die mä- ßige Trockenheit der Nasen- und Mundschleimhaut, das langsame, distalbetonte Einsetzen der Hautver- dünnung und — noch seltener — die Paronychie können den Patienten wie auch den unerfahrenen Arzt ge- legentlich irritieren, zwingen aber selten zum Absetzen der Therapie.

Eine Reduzierung der Dosis in Ab-

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Linke Bilderseite:

Abbildungen la und 1 b (links): Generali- sierte Psoriasis vulgaris vor und nach sechswöchiger oraler Retinoid-Therapie (Ro 10-9359 in Verbindung mit SUP-Be- strahlungen, ReSUP-Schema)

Abbildungen 2a und 2b (rechts): Hart- näckige Psoriasis vulgaris geographica vor und nach dreimonatiger oraler Reti- noid-Therapie (Ro 10-9359 in Verbin- dung mit PUVA-Bestrahlungen, RePUVA- Schema)

Rechte Bilderseite:

Abbildungen 3a und 3b (links): Schwere Akne conglobata vor und nach achtwö- chiger oraler Retinoid-Therapie (Ro 4- 3780, ohne sonstige spezifische Behand- lung)

Abbildungen 4a und 4b (Mitte): Hyperke- ratotisch-rhagadiformes Ekzem der Hän- de, eine Woche und sieben Wochen nach oraler Retinoid-Therapie (Ro 10-9359 in Verbindung mit blanden Lokalmaß- nahmen)

Abbildungen 5a und 5b (rechts): Schwe- re kongenitale lchthyose (bullöse Form), vor und 8 Wochen nach oraler Retinoid- Therapie in mittelhoher Dosierung (35-50 mg/d Ro 10-9359)

Abbildung 6: Veränderungen der Blutfet- te und ihrer Fraktionen unter oraler Reti- noid-Therapie mit lsotretinoin (Ro 10- 3780) beziehungsweise mit Tigason® (Ro 10-9359)

hängigkeit vom klinischen Erfolg reicht in der Regel aus. Haarverlust stellt noch immer für viele Patienten die unangenehmste Nebenwirkung oraler Retinoid-Therapie dar und tritt am ehesten nach längerer (8 bis 12 Wochen) und höherer Dosierung oder nach etwa 3 bis 4 Monaten bei niedriger Dosierung auf. Die Ausprä- gung des Haarausfalles ist unter- schiedlich stark; bei vorbestehen- dem Effluvium ist er eher zu erwarten und ist stärker ausgeprägt als

bei jungen haargesunden Patienten.

Wir haben weiter den Eindruck, daß Frauen häufiger betroffen sind — un- abhängig davon, daß sie auf einen Haarverlust psychologisch empfind- licher reagieren. Nach Dosisreduk- tion oder Absetzen des Medikamen- tes sistiert der Haarausfall. Ein Wie- derwachstum der Haare ist stets zu erwarten.

Die in einer multizentrischen Studie und in Langzeituntersuchungen bis

zu sechs Jahren überprüften Labor- parameter unter oraler Retinoid-Be- handlung stehender Patienten haben eine relativ große Sicherheit im Hinblick auf die leberabhängigen Enzyme, die Nierenwerte und das Blutbild erbracht. Leberschäden sind durch orale Retinoidtherapie nach unseren bisherigen Erkennt- nissen nicht zu erwarten; es scheint jedoch ratsam, vorbestehende Le- berkrankheiten vor Behandlungsbe- ginn auszuschließen und bei ana-

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mnestischer Belastung die Werte alle 3 bis 4 Wochen zu kontrollieren.

Nicht ganz so, aber ähnlich verhält es sich mit den Serumlipiden: Bei Patienten mit primären oder sekun- dären präexistenten Lipidstoffwech- selstörungen sowie bei solchen mit allgemeinen Risikofaktoren (Adipo- sitas, Alkoholabusus, Diabetes mellitus, starkes Rauchen, Fettwerten an der oberen Normgrenze) kommen Erhöhungen der Triglyceride, zum Teil auch des Cholesterins vor, die

aber im allgemeinen nur mäßige Werte erreichen und oft während der Behandlung mit oder ohne Re- duzierung der Dosis auf die Norm- werte zurückgehen. Nur in Einzelfäl- len kann es unter oraler Retinoid- Therapie zur Manifestation einer of- fenbar präexistenten Lipidstoff- wechselstörung kommen. In jedem Fall sollte bei Indikationsstellung die Möglichkeit einer Hypertriglycerid- ämie beziehungsweise Hyperchole- sterinämie mitberücksichtigt und

bei dem erwähnten Personenkreis alle 2 bis 3 Wochen entsprechende Kontrollen der Blutwerte durchge- führt werden. Mit die wichtigsten und intolerabelsten Nebenwirkun- gen aller Retinoide sind Embryotoxi- zität und Teratogenität dieser Medi- kamente, die aber in geeigneter Do- sierung auch dem Vitamin A eigen sind. Erschwerend kommt bei Frau- en hinzu, daß Spuren des Medika- mentes längere Zeit — bis zu sechs Monaten oder länger nach Abschluß

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13-cis-Retinsäure (Ro 4-3780)

411k-

Aromat. Retinoid (Ro 10-9359)

41111r

Triglyceride Cholesterin Fraktion :

pre—ß—Lipoprotein VLDL

01, ^-

Lipoprotein HDL chol.

ß —Lipoprotein LDL chol.

Apoprotein-A (HOL)

Apoprotein-B (LDL)

^am» 111111111111.

Abbildung 6: Veränderungen der Blutfette und ihrer Fraktionen unter oraler Retinoid- Therapie mit Isotretinoin (Ro 10-3780) beziehungsweise mit Tigason® (Ro 10-9359) der Medikation — im Blut noch nach-

weisbar sind und somit das Risiko länger besteht. Störungen der Sper- mien wurden bisher tierexperimen- tell nur bei exzessiven Dosierungen, ebenfalls reversibel, beobachtet. Bei therapeutischer Dosierung ^wurden beim Manne Störungen im Spermio- gramm nicht beobachtet.

Schlußfolgerungen

Für den Einsatz des Medikaments in der Praxis ergeben sich somit fol- gende Konsequenzen:

• Die dermatologische Indikations- stellung bei Retinoiden muß genau abgewogen werden, und die Dosie- rung beziehungsweise die Behand- lungsmodalitäten müssen auf den individuellen Fall und das vorliegen- de Hautleiden angepaßt werden.

• Patienten mit Leber- und Nieren- funktionsstörungen müssen am be- sten von der oralen Retinoidbehand- lung ausgeschlossen werden, ebenso junge konzeptionswillige Patientinnen, wenn keine sichere Antikonzeption ein Monat vor, wäh- rend und mindestens 12 Monate nach Therapie gewährleistet ist.

I)

Patienten mit Risikofaktoren, das heißt solche mit Diabetes mellitus, Alkoholabusus, starkem Überge- wicht und präexistenter Hyperlipid- ämie, stellen eine relative Kontrain- dikation für die orale Retinoidthera- pie dar. In schweren Fällen, in denen das Medikament unbedingt indiziert scheint, müssen regelmäßige Kon- trollen der Fettwerte erfolgen und muß rechtzeitig auf eine Reduzie- rung der Dosis geachtet werden.

Diätetische Maßnahmen sind hier si- cher hilfreich. Eventuell wäre es möglich, lipidsenkende Zusatzmedi- kation einzusetzen. Unter den genannten Voraussetzungen kann das Medikament durchaus in der derma- tologischen Praxis verabreicht werden.

Ausblick

Gewichtige Argumente sprechen da- für, daß wir mit dem aromatischen Retinoid (Tigason®) erstmalig ein neues Therapeutikum in der Hand haben, das bisher kaum beeinfluß- bare Dermatosen bis hin zur klinischen Erscheinungsfreiheit bessern kann. Darüber hinaus können mit Hilfe oraler Retinoide nebenwir- kungsreichere und gefährliche Me-

dikamente wie Kortikoide und Zyto- statika (Methotrexat®) eingespart und bei RePUVA kann die Bestrah- lungsdosis und damit das Strahlen- Langzeitrisiko verringert werden.

Schließlich, orale Retinoide tragen zur Verkürzung der Behandlungs- dauer und der Liegezeiten in der Kli- nik bei, zum Teil werden Klinikauf- enthalte sogar vermieden. Auf der anderen Seite haben wir es mit einem Medikament zu tun, dessen To- xizität einen informierten, kritischen Arzt verlangt und welches nicht aus Bequemlichkeit dem „unbequemen Patienten" verordnet werden kann.

Mit der Einführung oraler Retinoide in die Dermatotherapie stehen wir erst am Anfang einer neuen Ent- wicklung wirkungsspezifischer und nebenwirkungsärmerer Derivate, ähnlich der Entwicklung der Korti- koide. Zu beachten ist dabei: Anders als zum Beispiel in Großbritannien, wo ein Medikament für Kliniker und Praxis getrennt zugelassen werden kann — Tigason® ist dort klinisch zugelassen, für den niedergelassenen Arzt jedoch nicht verschreibbar —, bedeutet bei uns die Zulassung durch das BGA die absolute Verfüg- barkeit in Klinik und Praxis. Die Fra- ge zu diskutieren, ob das englische Modell ein Mehr an Arzneimittelsi- cherheit bringt oder ein Weniger an ärztlicher Mündigkeit bedeutet, ist uns nicht aufgegeben. Arzneimittel- sicherheit zu gewährleisten ist unseres Erachtens immer noch ein Pro- blem des Zusammenwirkens von wissenschaftlicher Erforschung, ausgedehnter klinischer Erprobung, sicherer Indikation, aktiver und pas- siver Information und entsprechen- der Ausbildung des behandelnden Arztes. Nicht zuletzt stehen wir in der Dermatologie an einem Punkt, wo sich das Pendel von der lokalen zur systemischen Therapie der Der-

matosen hinzubewegen scheint.

Literatur beim Sonderdruck Professor Dr. med.

Constantin E. Orfanos Harald Gollnick Klinikum Steglitz der Freien Universität Berlin Hindenburgdamm 30 1 Berlin 45

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