ÜBERSICHTSARBEIT
Behandlung chronisch-rezidivierender oraler Aphthen
Andreas Altenburg, Nadine El-Haj, Christiana Micheli, Marion Puttkammer, Mohammed Badawy Abdel-Naser, Christos C. Zouboulis
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Chronisch-rezidivierende Aphthen gelten als die häufigsten ent- zündlichen Effloreszenzen der Mundschleimhaut mit einer Prävalenz von 2 bis 10 %. Die Therapie setzt Kenntnisse über die klinischen Erscheinungs- und Ver- laufsformen, konditionierende Faktoren und Grunderkrankungen sowie der Dif- ferenzialdiagnosen voraus.
Methode: Es wurde eine selektive Literatursuche in PubMed und im Cochrane Central Register of Controlled Trials durchgeführt.
Ergebnisse: Harte, saure und salzige Speisen und Zahnpasta mit Natriumlauryl- sulfat sollten neben Alkohol und kohlensäurehaltigen Getränken gemieden wer- den. In Deutschland sind zur Behandlung nur Kortikosteroide sowie topische Antiseptika/Antiphlogistika (beispielsweise Triclosan, Diclofenac) und Anästhe- tika wie Lidocain zur Behandlung von Aphthen zugelassen. Wenn Antiseptika und Anästhetika nicht ausreichend wirksam sind, sollten Kortikosteroide lokal aufgetragen werden. Bei schweren Verläufen kommen ebenfalls lokale Maß- nahmen in Kombination mit einer systemischen Therapie, beispielsweise mit Colchicin, Pentoxifyllin oder Prednisolon, in Betracht. Die Wirksamkeit der sys- temischen Therapie wird kontrovers diskutiert. Systemtherapien mit anderen Immunsuppressiva beschränken sich auf therapieresistente oder besonders schwere Aphthosen im Rahmen des Morbus Adamantiades-Behçet.
Schlussfolgerung: Die Therapie chronisch rezidivierender oraler Aphthen erfolgt symptomatisch und vorrangig lokal. Sie richtet sich nach der individuellen Schwere der Erkrankung, das heißt nach der Frequenz und Schmerzintensität, und dem jeweiligen Ansprechen der Läsionen auf die Therapeutika. Die Thera- pie kann die Schmerzhaftigkeit und die funktionellen Beeinträchtigungen sowie die Frequenz des Auftretens und den Schweregrad der Rezidive reduzieren.
►Zitierweise
Altenburg A, El-Haj N, Micheli C, Puttkammer M, Abdel-Naser MB,
Zouboulis CC: The treatment of chronically recurring aphthous mouth ulcers.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 665–73. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0665
D
as typische klinische Erscheinungsbild der ora- len Aphthen entspricht schmerzhaften, mit Fi- brin belegten, scharf begrenzten Ulzerationen mit hy- perämischem Randsaum an der Mundschleimhaut.Chronisch rezidivierende Aphthen treten in drei kli- nisch-morphologischen Erscheinungsformen und in zwei Verlaufsformen auf: Kleine orale Aphthen vom Minor-Typ (Mikulicz) unter 1 cm Durchmesser (zu- meist 2–5 mm) heilen in der Regel spontan nach 4–14 Tagen. Sie machen 80–90 % aller rezidivierenden Aph- then aus (1, e1). Narben bilden sich nur selten in etwa 8 % der Fälle (1, e2) (Abbildung 1a). Große orale Aph- then vom Major-(Sutton-)Typ präsentieren sich in der Regel mit 1–3 cm Durchmesser, sind oft tiefer induriert und können zwischen 10 Tagen und 6 Wochen oder sel- ten länger bestehen bleiben (1, e3) (Abbildung 1b). Sie machen etwa 10 % der benignen rezidivierenden Aph- then aus. In etwa 64 % der Major-Typ-Aphthen können Narben entstehen. Herpetiforme Aphthen sind grup- pierte, sehr kleine orale Aphthen von jeweils 1–2 mm Durchmesser (1, e4) (Abbildung 1c). Sie betragen ma- ximal 5 % der benignen Aphthosen, gelten als hoch- schmerzhaft und können 7–10 Tage persistieren. Sie können in einer Anzahl von bis zu 100 auftreten, zu größeren erosiven Plaques konfluieren und bei etwa 32 % der Patienten narbig abheilen. Die 3 morphologi- schen Varianten können gelegentlich gleichzeitig auf- treten (2).
Eine andere Klassifikation berücksichtigt den Ver- lauf: Die einfach chronisch rezidivierende (habituel- le) Aphthose geht mit 3–6 Episoden/Jahr von weni- gen schnell heilenden, gering schmerzhaften und auf die Mundhöhle beschränkten Läsionen einher. Bei der komplexen Aphthose entstehen einige bis viele hochschmerzhafte, nur langsam heilende orale oder gegebenenfalls auch genitale aphthöse Läsionen (3).
Letztere können auch perigenital im Bereich des Skrotums, der Vulva, des Anus, des Perineums und der Inguinalregion auftreten. Die komplexe Aph - those weist häufig rezidivierende Aphthen mit nur kurzen läsionenfreien Intervallen bis hin zu konti nu - ierlich auftretenden Läsionen, starken Schmerzen und gelegentlich mit Auswirkungen auf den Ge - samtorganismus, zum Beispiel durch Beeinträch - tigung und dadurch Reduktion der Nahrungsaufnah- me, auf (3).
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie/Immunologisches Zentrum, Städtisches Klinikum Dessau: Dr. med. Altenburg, Dr. med. El-Haj, Dipl. med. Micheli, Prof. Dr. med. Abdel-Naser, Prof. Dr. med. Dr. h.c. Zouboulis
Apotheke, Städtisches Klinikum Dessau: Puttkammer
Klinik für Dermatologie und Andrologie, Ain Shams Universität, Kairo (Ägypten):
Prof. Dr. med. Abdel-Naser
Methode
Basierend auf einer selektiven Literaturrecherche ran- domisierter, kontrollierter Therapiestudien wurde eine Übersicht erstellt. Die Literatursuche erfolgte in Pub- Med und im Cochrane Central Register of Controlled Trials. Leserbriefe und Kongressbeiträge wurden nicht berücksichtigt. Aufgrund der kleinen Zahl publizierter kontrollierter Studien wurden bei Übereinstimmung mit eigener klinischer Erfahrung auch Arbeiten ohne Kontrollgruppe oder ohne signifikantes Ergebnis nach eigener klinischer Erfahrung in Ausnahmefällen mit- einbezogen.
Epidemiologie
Chronisch-rezidivierende orale Aphthen sind die häu- figsten entzündlichen Effloreszenzen der Mund- schleimhaut mit einer Prävalenz von 2–10 % in der Be- völkerung (Kaukasier), wobei Frauen etwas häufiger betroffen sind (2, 4). Eine Untersuchung von 40 693 Schulkindern in den USA ergab eine Punktprävalenz von 1,23 % und eine Lebenszeitprävalenz von 36,5 % (5).
Ätiopathogenese
Die Ätiologie der habituellen Aphthose ist nicht ge- klärt. Die Entstehung von rezidivierenden oralen Aph- then kann durch konditionierende Grunderkrankungen wie Eisenmangelanämie, Neutropenie, Folsäure-, Vita- min-B12-Mangel oder eine selektive Vitamin-B12-Re- sorptionsstörung begünstigt werden (e5–e7). Eine ent- sprechende Substitution konnte in Fallserien zu einer Reduktion der Schwere der Erkrankung führen (e8) (Evidenzebene [EL] 4). Lokale Verletzungen der Schleimhaut sind ebenfalls mögliche Auslösefaktoren (6, e9). Darüber hinaus scheinen erbliche Faktoren von Bedeutung zu sein: Die Familienanamnese ist bei bis zu
40 % positiv (7). Eine Konsistenz assoziierter HLA- Haplotypen ist jedoch nicht bekannt (e10).
Differenzialdiagnosen
Aphthen sind nosologisch klar definiert, von heteroge- nen ähnlichen (aphthoiden) Erosionen und Ulzera jedoch oft schwer zu unterscheiden. Differenzialdiagnostisch müssen Erkrankungen, die das klinische Bild habitueller Aphthen imitieren, unterschieden werden (Kasten).
Der Morbus Adamantiades-Behçet (MAB) ist eine chronisch-rezidivierende Systemvaskulitis (e11) bei der orale und genitale Aphthen ein Hauptkriterium dar- stellen. Eine Einteilung des MAB zu den autoinflam- matorischen Erkrankungen wurde vorgeschlagen. Beim MAB treten rezidivierende orale Aphthen bei 98,5 % der Patienten auf und stellen damit die häufigste Mani- festationsart dar (8). Rezidivierende genitale Aphthen (Ulzera) treten bei 64,7 % der Patienten auf (8). In 84,5 % der Fälle beginnt die Erkrankung mit rezidivie- renden oralen Aphthen, in 3,5 % treten Genitalulzera als Erstsymptom auf, außerdem sind sie das häufigste Zweitsymptom (8). Nach Schätzungen könnte sich hin- ter 10 % der komplexen Aphthosen in Westeuropa und Nordamerika ein MAB verbergen, während die Wahr- scheinlichkeit für ein MAB im östlichen Mittelmeer- raum, Mittleren Osten und Asien höher liegt (9). Zur Unterscheidung werden klinische Diagnosekriterien, zum Beispiel die der International Study Group for Behçet’s Disease (e12) oder die auf epidemiologischer Grundlage erstellten New International Criteria of Beh- çet’s Disease (9) (eKasten), herangezogen.
Allgemeines zur Therapie
Bei den ausgesuchten Studien erreichte die jeweilige Therapieempfehlung in der Regel einen EL 2A auf- grund von Einschränkungen wie zum Beispiel geringer Abbildung 1: a Minor-Aphthen, b Major-Aphthe, c herpetiforme Aphthen (Abbildung 1a modifiziert nach [8] Altenburg A, Mahr A, Maldini C, et al.: Epidemiologie und Klinik des Morbus Adamantiades-Behçet in Deutschland: Aktuelle Daten. Ophthalmologe 2012; 109: 531–41.;
Abbildung 1c modifiziert nach Altenburg A, et. al.: Klinik und Therapie chronisch rezidivierender Aphthen. Hautarzt 2012; 63: 693–703;
Abdruck der Teilabbildungen 1a und c mit freundlicher Genehmigung vom Springer-Verlag, Heidelberg)
a b c
Probengrößen, lediglich Eigenangaben der Patienten, unklaren Angaben zur jeweiligen Randomisierung, in- kompletter oder fehlender Verblindung oder ungenauen Angaben zur Art des Placebos.
Auswirkungen auf die allgemeine Lebensqualität der Patienten wurden in den Studien nicht ausgewertet.
Unerwünschte Wirkungen im Rahmen der topischen Therapien waren entweder mild oder fehlten. Bei Stu- dien zur systemischen Therapie wurde das Ausmaß der unerwünschten Wirkungen nicht immer aufgeführt.
Mit Ausnahme der Kortikosteroide und der topi- schen Antiseptika und Anästhetika handelt es sich bei den untersuchten Substanzen um Therapeutika, die in Deutschland Off-Label genutzt werden. Nicht in Deutschland erhältlich sind Rebamipid, Clofazimin und Kameldorndestillat.
Diätetische und allgemeine Maßnahmen Aussagekräftige Studien bezüglich Nahrungsmittel und Aphthenbildung fehlen bisher. Nahrungsmittel, von de- nen eine Mehrheit der Erkrankten immer wieder be- richtet, dass sie neue Aphthen hervorrufen beziehungs- weise ihr Auftreten begünstigen, sollten insbesondere bei anamnestisch erhobenem Zusammenhang gemie- den werden. Im Allgemeinen sollte man auf harte, saure und salzige Speisen wie Obstsäfte, Zitrusfrüchte und Tomaten, Gewürze und stark gewürzte Speisen wie Pfeffer, Paprika und Curry sowie alkoholische oder CO2-haltige Getränke verzichten. Die Verwendung Na- triumlaurylsulfat(SLS)-freier Zahnpflegeprodukte ist vorteilhaft. Eine SLS-freie Zahnpasta verringerte signi- fikant die Dauer bis zur Abheilung und die Schmerz- haftigkeit der Aphthen (10) (EL1B).
Topische Therapie Lokalanästhetika
Durch die lokale Applikation von Anästhetika ist oft- mals eine zufriedenstellende Schmerzlinderung zu errei- chen (6). Lidocain ist als 1-prozentige Creme (randomi- sierte, placebokontrollierte Studie; EL2A [11]), 2-pro- zentiges Gel oder als Spray, Polidocanol als Paste und Benzocain in Form von Lutschpastillen erhältlich. Als Kombinationspräparat steht zum Beispiel ein Pump- spray mit Tetracain 0,5 % und Polidocanol 0,1 % zur Verfügung. Als fertige Mundspülung ist eine Lösung mit Benzocain und Cetylpyridiniumchlorid erhältlich.
Antiseptische/antiphlogistische Therapeutika
Mittels Triclosan-Mundspülung (0,15 % Triclosan in Ethanol und Zinksulfat) wurden die Anzahl neuer Aph- then in 43 % der Fälle und die Schmerzintensität oraler Aphthen um 45 % reduziert und die Aphthen-freien In- tervalle verlängert (12) (Tabelle 1) (EL1B). Zu einer signifikant stärkeren Schmerzlinderung kam es 2–6 h nach der Gabe von 3 % Diclofenac in 2,5-prozentigem Hyaluron-Gel im Vergleich mit 3-prozentigem Lido- cain-Gel (13) (Tabelle 2) (EL2A).
Chlorhexidin-Mundspülungen und Kamillenextrakt besserten Inzidenz, Dauer bis zur Abheilung und Schwere von Aphthen in nichtrandomisierten Studien
KASTEN
Wichtige Differenzialdiagnosen der Aphthen
●
Gastrointestinale, mukokutane Syndrome – Colitis ulcerosa– Morbus Crohn – Zöliakie
●
Infektionskrankheiten– Herpes-simplex-Infektion und Zoster – infektiöse Mononukleose
– Hand-Fuß-Mund-Erkrankung – Herpangina Zahorsky – HIV-Infektion – Syphilis
– akute nekrotisierende ulzerierende Gingivitis – Hefepilzinfektionen
●
Reaktive Veränderungen – Morsicatio buccalis– traumatisches, eosinophiles Ulkus
●
Maligne Erkrankungen – Oralkarzinome – Non-Hodgkin-Lymphom●
Mukokutane Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises– Lupus erythematodes – Sweet-Syndrom – Morbus Reiter
– MAGIC-Syndrom (= „mouth and genital ulcers with inflamed cartilage“)
– Sarkoidose
●
Bullöse und lichenoide Dermatosen– Erythema exsudativum multiforme und Varianten, inkl. Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch-epider- male Nekrolyse
– bullöse Autoimmunerkrankungen: Pemphigus vulga- ris, vernarbendes Schleimhautpemphigoid, Epider- molysis bullosa aquisita, lineare IgA-Dermatose – Lichen planus mucosae
●
Weitere Stomatopathien – allergische Kontaktstomatitis – medikamentöse ulzerative Stomatitis – Stomatitis geographica– PFAPA-Syndrom (= periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, zervikale Adenitis)
(aus Altenburg A, et al.: Klinik und Therapie chronisch rezidivierender Aphthen. Hautarzt 2012; 63: 693–703; Abdruck mit freundlicher Geneh- migung vom Springer-Verlag, Heidelberg)
(6, 14) (EL2B). Auch Chlorhexidin-Gel oder Spray ste- hen zur Verfügung. Als Adjuvans kann Dexpanthenol in verschiedenen Applikationsformen (Spray, Lösung und Tabletten) eingesetzt werden.
Kauterisierung
Bereits einen Tag nach der lokalen Applikation von Was- serstoffperoxidlösung 0,5 % oder Silbernitratlösung 1–2 % wurde eine signifikante Schmerzabnahme, jedoch keine schnellere Abheilung einzelner Aphthen verzeich- net (15) (EL2A). Eine sofortige Schmerzabnahme bei oralen Aphthen wurde nach jeweils einer Sitzung mit dem CO2- (16) oder Nd:YAG-Laser (17, e13) beobachtet und hielt über 4–7 Tage an (Tabelle 2) (EL2A).
Lokale Tetracyclin-Behandlung
Eine topisch angewendete Mundspülung mit 2,5 % Chlortetracyclin erhöhte signifikant die aphthen- be - ziehungsweise schmerzfreien Tage um über 40 % ge- genüber der Placebogruppe (18) (Tabelle 1) (EL2A).
Bezüglich der Schmerzreduktion erwies sich eine 0,2-prozentige Minocyclin-Mundspülung gegenüber einer 0,25-prozentigen Tetracyclin-Mundspülung als überlegen (19, e13) (Tabelle 2) (EL2A).
Zur Stabilisation von Tetracyclinhydrochlorid in wässriger Lösung zur Mundspülung werden jeweils vor der Anwendung 250 mg Tetracyclinhydrochlorid-Pul- ver mit 10 mL Trinkwasser vom Patienten selbst zube- reitet. Aufgrund des sauren pH-Wertes kann es zu ei- nem kurz andauernden Schleimhautbrennen kommen, wonach im Allgemeinen eine Befundbesserung eintritt.
Eine chemische Stabilisierung lässt sich durch die Neu- tralisation des Tetracyclinhydrochlorid und gezielte Fällung als Base erreichen (6).
Eine solche standardisierte Rezeptur bewirkte – ebenso wie die jeweils frisch mit gereinigtem Wasser zubereitete, chemisch weniger stabile Tetracyclinhy- drochloridlösung – bei den eigenen Patienten eine ra- sche Abheilung von auch gegenüber Lokalsteroiden therapieresistenten großen Aphthen.
TABELLE 1
Therapiemöglichkeiten zur Reduktion der Frequenz des Auftretens und/oder Anzahl der Aphthen*1
*1 mit Ausnahme von Azathioprin handelt es sich um Off-Label-Therapeutika. Die Therapieempfehlungen sind in Abhängigkeit vom Schweregrad gegliedert.
*2 bewertet in (29) als unwirksam
w/w, Gewicht auf Gewicht (weight by weight); s, Sekunden; min, Minuten; p. o., per os; Mon, Monaten; MAB, Morbus Adamantiades-Behçet Wirkstoff
topische Anwendung Triclosan 0,15 % in 7,8 % w/w Ethanol/0,4 % w/w Zinksulfat, Triclosan 0,15 % in 15,6 % w/w Ethanol/0,4 % w/w Zink- sulphat
2,5 % Tetracyclin-Lösung versus Zahnpasta mit Amyloglucosidase und Glukoseoxidase
systemische Anwendung Prednisolon versus Colchicin*2
Rebamipid
Azathioprin
Dosie- rung
10 mL für 30 s 2-mal täglich
Tetracy- clin-Lö- sung 5 mL 4-mal täg- lich für 1 min im Mund spülen, Zahnpas- ta 2-mal täglich
Predniso- lon 5 mg/
Tag p.o., Colchicin 0,5 mg/
Tag p.o.
300 mg/
Tag p.o.
2,5 mg/kg KG/Tag p.o.
Günstige Wirkung bei rezidivierenden oralen Aphthen
Verringerung der Aphthen- anzahl in 43 %, des Schmerzes um 45 %, Erhöhung der aphthen - freien Tage gegenüber der Kontrolle (p < 0,0001) für 2,5 % Tetracyclin - Lösung: größere Anzahl (über 40 % ) aphthen- bzw.
schmerzfreier Tage gegen- über der Placebogruppe (p < 0,05); Enzymzahn - pasta: keine signifikanten Effekte gegenüber Placebogruppe
Minderung von Schmerzen und Aphthenzahl nach 3 Mon. (p < 0,001) ohne signifikanten Unterschied zwischen beiden Therapien und ohne Placebo MAB: Anzahl- und Schmerzreduktion in 65 % versus 36 % in Placebo- gruppe (p < 0,01) Reduktion der Häufigkeit oraler Aphthen von 43 % auf 11 % (p < 0,005)
Kontrolle
kommerziell erhältliche, Fluorid enthaltende Mundspüllösung, Triclosan 0,15 % in Propylenglycol
Placebozahnpasta bzw.
Placebomundspülung
–
Placebo
Placebo
Anzahl Probanden
30
57
17 (Prednisolon) und 17 (Colchicin)
35
73 (nur Männer)
Studien- dauer
6 Wochen (mit jedem Präparat)
10 Wochen, danach Therapie- tausch
3 Monate
12 bis 24 Wochen
2 Jahre
Evidenz- ebene
2A
2A
2A
2A
2A
Litera- tur
(12)
(18)
(32)
(e32)
(35)
(EL2A). Eine 5-prozentige Amlexanox-Paste beziehungs- weise Amlexanox 2-mg-Tabletten führten, angewendet im Prodromalstadium, zur Abnahme von Anzahl und Größe der Läsionen und Schmerzen (26, 27) (Tabelle 3) (EL2A).
Eine Assoziation zwischen Rauchen und Abnahme der Rezidivhäufigkeit oraler Aphthen wurde beobachtet.
Die Anzahl der Läsionen und die Frequenz des Auftre- tens scheinen während Phasen des Rauchens gegenüber abstinenten Phasen abzunehmen (28, e14). Experimentel- le Daten konnten antiinflammatorische Effekte von Ni- kotin auf Keratinozyten belegen (6, 14). Nikotinpflaster können vermutlich den Effekt des lokal einwirkenden Zigarettenrauches nicht imitieren (eigene unpublizierte Daten). In einer Vorstudie mit 3 Patienten konnte eine komplette Remission rezidivierender Aphthen unter An- wendung von Nikotinkautabletten gezeigt werden (e15) (EL4). In lokaler Applikationsform erwiesen sich we- der Ciclosporin-A (70 mg/g Oralpaste) noch Interferon- α-2c-Gel gegen orale Aphthen als wirksam (14).
Systemische Therapie
In einer aktuellen Übersicht der Cochrane Collaboration über die systemische Therapie der rezidivierenden oralen Aphthen konnte bei 25 begutachteten Studien (22 davon Placebo-kontrolliert) keine genügende Evidenz der Wirk- samkeit nachgewiesen werden (29) (eTabellen 1, 2).
Lokale Kortikosteroide
Wenn kombinierte lokalanästhetische/antiphlogistische Behandlungen nicht zum erwünschten Therapieerfolg führen, sind lokale Kortikosteroide einzusetzen. Gängig und zugelassen ist die 1–2-malige tägliche Anwendung ei- ner Mundheilpaste mit Prednisolon (20). Die Kombinati- on eines lokalen Anästhetikums tagsüber (zum Beispiel Lidocain-Gel) mit einer Triamcinolon-Haftsalbe zur Nacht hat sich ebenfalls bewährt (21). In Studien war die Behandlung mit einer Triamcinolon-Salbe einer Therapie mit Phenytoin-Sirup überlegen (22) (Tabelle 3) (EL2A).
Bei vergleichbarer Schmerzreduktion bewirkte Dexame- thason-Paste eine schnellere Abheilung der Aphthen als Triamcinolon-Paste (23) (Tabelle 3) (EL2A).
Unter kontinuierlicher Anwendung von Lokalsteroi- den sollte an ein gehäuftes Auftreten lokaler Hefepilz- infektionen gedacht werden (24). Bei besonders schmerzhaften tiefen Aphthen sind intrafokale Infiltra- tionen mit einer Triamcinolon-Kristallsuspension 0,1–0,5 mL pro Läsion möglich (21).
Weitere lokaltherapeutische Behandlungsansätze
In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie konn- te die Anwendung einer 5-prozentigen 5-Aminosalicyl- säure-Creme eine Schmerzreduktion und eine schnellere Abheilung oraler Aphthen erzielen (25) (Tabelle 3)
TABELLE 2
Therapiemöglichkeiten vorwiegend zur symptomatischen Schmerzlinderung Wirkstoff
topische Anwendung Diclofenac 3 % in 2,5 % Hyaluron-Gel
Silbernitratstift
CO2-Laser (2–5 mW)
Nd:YAG-Laser
topische Anwendung mit systemischer Absorption Minocyclin 0,2 %
in wässriger Lösung Minocyclin 0,2 % in wässriger Lösung
Dosie- rung
200 μL einmalig
einmalig
einmalig
einmalig
5 mL 4-mal täglich 5 mL 4-mal täglich
Günstige Wirkung bei rezidivierenden oralen Aphthen
weniger Schmerz zwischen 2 bis 6 Stunden nach Di- clofenac-Hyaluron-Gel als mit Hyaluron-Gel oder Li- docain-Lösung (p = 0,01) weniger Schmerz ab dem 1. Tag (p < 0,001)
weniger Schmerz ab Behandlung bis 96 Stunden andauernd (p < 0,001)
weniger Schmerz sofort und an den Tagen 4 und 7 mit Laser (p < 0,05), weniger Exsudation nach Laser (p < 0,05)
weniger Schmerz ab dem 2. Tag (p < 0,05) weniger Schmerz ab dem 2. Tag (p < 0,05)
Kontrolle
2,5 % Hyaluron-Gel, 2 % Lidocain-Lösung
Placebostift, zuvor 2 % Lidocain-Lösung in Placebo und Silbernitratgruppe inaktiver Laser
Triamcinolon 0,1 % in Oralpaste (Orabase)
Tetracyclin 0,25 % in wässriger Lösung Placebolösung
Anzahl Probanden
60
85
15
14 (Laser) und 14 (Triamcinolon)
16 (Minocyclin) 17 (Tetracyclin) 18 (Minocyclin) 15 (Placebo)
Studien- dauer
8 Stunden
7 Tage
4 Tage
7 Tage
10 Tage, dann Thera- pietausch 10 Tage
Evidenz- ebene
2A
2A
2A
2A
2A
2A
Litera- tur
(13)
(15)
(16)
(e17)
(19)
(e13)
Colchicin
Colchicin (0,5–2 mg/Tag) zeigt bei der Mehrzahl der Patienten mit habituellen Aphthen eine Wirkung. Ein Off-Label-Therapieversuch über 6 Wochen in einer Do- sierung von 1–2 mg/Tag peroral mit einer anschließen- den Dauertherapie – je nach Verträglichkeit und Schwere der Aphthose – wird empfohlen (20). In einer größeren offenen Studie von Fontes et al. (30) konnte Colchicin bei Patienten mit chronisch rezidivierenden Aphthen in 63 % der Fälle die Beschwerdesymptoma- tik über einen Zeitraum von 3 Monaten und bei 37 % über einen Zeitraum von mehreren Jahren deutlich ver- bessern. Bei 22 % der Patienten bestand Aphthenfrei- heit und bei 41 % eine Reduktion von Aphthenanzahl und Dauer der Erkrankung um mindestens 50 %. Bei 37 % der Patienten hielt die Besserung über einen Zeit- raum von insgesamt 5 Jahren an. In weiteren kontrol- lierten Studien führte Colchicin 1–2 mg/Tag zu signifi- kant weniger oralen und genitalen Aphthen bei Patien-
ten mit MAB (e16, e17) (EL2A). Allerdings rezidivie- ren die Aphthen häufig nach dem Absetzen der Behand- lung (20). Empfängnisverhütende Maßnahmen sind an- gezeigt bei Frauen bis 3 und bei Männern bis 6 Monate nach Absetzen der Therapie. Gastrointestinale Be- schwerden traten bei bis zu 45 % der Patienten auf.
Bei resistenten Aphthen unter Monotherapie mit Colchicin sind Kombinationsbehandlungen möglich.
Bei Patienten mit MAB war die Therapie von oralen Aphthen mit Colchicin und Benzanthin-Penicillin im Hinblick auf eine geringe Besserung der Frequenz des Auftretens und einer deutlichen Verkürzung der Dauer bis zur Abheilung der Aphthen (um mehr als 50 %) der Behandlung mit Colchicin allein überlegen (e18) (eTa- belle 1) (EL2A).
Nach eigener Erfahrung wird die Off-Label-Verord- nung von Colchicin, zum Beispiel in Tablettenform, bei chronisch-rezidivierender Aphthose von den Kostenträ- gern nicht beanstandet.
TABELLE 3
Möglichkeiten einer topischen Therapie vorwiegend zur Reduktion der Dauer der Erkrankung und Aphthengröße*
* bei allen genannten Substanzen handelt es sich um Off-Label-Therapeutika. Die Therapieempfehlungen sind in Abhängigkeit vom Schweregrad gegliedert.
MAB, Morbus Adamantiades-Behçet; min, Minuten;
Wirkstoff
Amlexanox 5 % in Paste Amlexanox 2 mg (Pflaster)
Amlexanox 2 mg (Hafttabletten)
5-Aminosalicysäure 5 % in Creme
Sucralfat-Lösung
Kameldorndestillat (iranische Herstellung mittels Hitzeverfahren)
Triamcinolonacetonid 0,1 % in Haftsalbe
Dexamethason 0,1 % in Mundhaftpaste
Dosie- rung 2-mal täglich 4-mal täglich 4-mal täglich auf 1 Aphthe über 5 Tage 3-mal täglich
Betüpfung mit 5 mL Lösung 4-mal täglich Mund- spülung 40 mL 1 min 4-mal täglich, dann Schlucken 3-mal täglich
4-mal täglich
Günstige Wirkung bei rezidivierenden oralen Aphthen Reduktion von Größe und Erythem (p < 0,05) Kleinere thermographisch aktive Areale an Tag 4 (p < 0,05)
Größen- und Schmerzre- duktion an den Tagen 4 und 6 (p < 0,001)
Reduktion der
Aphthendauer (7 vs. 11 Ta- ge, p < 0,01) und der Schmerzen (p < 0,05) MAB:
Verringerung der Frequenz (p = 0,003) und Dauer (p = 0,03)
Aphthengröße und Schmerz verringert an Tagen 3–7 (p < 0,001) und 10 (p < 0,02)
MAB: 86,7 % Ansprechrate gegenüber 53,3 % Anspre- chen unter Phenytoin-Sirup (p = 0,01)
Schnellere Abheilung (Dexamucobase) (p < 0,001)
Kontrolle
Placebopaste Placebopflaster
Placebotablette
Placebocreme
Placebolösung
Placebo
Phenytoin-Sirup als Mundspülung für 4–5 min 3-mal täglich
Triamcinolonacetonid 0,1 % in Mundhaftsalbe
Anzahl Probanden 32
26 (Amlexanox) und 26 (Placebo) 104
(Amlexanox) und 108 (Placebo)
22
40
49 (Kameldorn- destillat) und 44 (Placebo)
30 (Triamcinolon - acetonid) und 30 (Phenytoin) 53 (Dexametha- son) und 37 (Triamcinolon)
Studien- dauer 4 Tage 4 Tage
6 Tage
14 Tage
3 Monate
2 Wochen
7 Tage
14 Tage
Evidenz- ebene 2A 2A
2A
2A
2A
2A
2A
2A
Litera- tur (26) (e30)
(27)
(25)
(34)
(e31)
(22)
(23)
Pentoxifyllin
In Fallberichten und nichtkontrollierten, älteren Studi- en wurden Pentoxifyllin (300 mg 1- bis 3-mal/Tag) und Oxypentoxifyllin (400 mg 3-mal/Tag) gegen orale Aphthen zum Beispiel bei Kindern, als wirksam ange- sehen (Ansprechraten von 36–50 %) (6). In einer neue- ren, kontrollierten Studie konnte mit Pentoxifyllin (400 mg 3-mal/Tag) jedoch lediglich eine Reduktion der Aphthengröße (p = 0,05) erreicht werden (31) (eTa- belle 1) (EL2A).
Systemische Kortikosteroide
Systemische Kortikosteroide können bei ausbleiben- dem Therapieerfolg von Colchicin oder auch Pentoxi- fyllin eingesetzt werden (20). Prednisolon beziehungs- weise Prednisolonäquivalente (10–30 mg/Tag) werden während eines Schubs nur kurzfristig (bis zu einem Monat) mit dem Ziel einer Verkürzung der Dauer bis zur Abheilung der Aphthen eingesetzt. In einer kleinen kontrollierten Studie führte eine Prednisolon-Dosis von 5 mg/Tag über 3 Monate zu einem mit Colchicin 0,5 mg/Tag vergleichbaren Therapieerfolg. Es konnte eine deutliche Verringerung von Schmerz, Anzahl und Größe der oralen Aphthen erzielt werden (32) (eTabel- len 1, 2) (EL2A). Prednison (25 mg in absteigender Dosierung über 2 Monate) war in einer Vergleichsstu- die bei oraler Aphthose effektiver als der Leukotrienin- hibitor Montelukast (33) (eTabelle 1) (EL2A).
Sucralfat
Sucralfat wird bei Ulzera des Magens und des Duode- nums als Antazidum angewendet. Sucralfat-Suspension erwies sich in Studien bei oraler Aphthose und auch bei Genitalulzera hinsichtlich einer schnelleren Abheilung und einer Verringerung der durch die Läsionen verur- sachten Schmerzen als wirksam (34, e19) (Tabelle 3, eTabelle 1) (EL2A).
Dapson
Dapson verringerte signifikant die Anzahl und Größe oraler und genitaler Aphthen bei MAB (e20) (eTabelle 1) (EL2A).
Antimetaboliten: Azathioprin und Methotrexat
Azathioprin konnte in einer placebokontrollierten Stu- die Frequenz des Auftretens und die Schwere orogeni- taler Aphthen bei MAB, für dessen Behandlung es in Deutschland zugelassen ist, bessern (35) (eTabelle 1) (EL1B). In Fallserien war Methotrexat in einer Dosie- rung von 7,5–20 mg 1-mal wöchentlich bei schwerer orogenitaler Aphthose wirksam (4) (EL4).
Ciclosporin-A
Insgesamt sind die Daten von mehr als 350 MAB-Pa- tienten, die mit einer breiten Dosisspanne von Ciclo- sporin-A 1–10 mg/kg KG/Tag und einer divergierenden Anwendungszeit von 1–77 Monaten therapiert wurden, dokumentiert (36). In einer kontrollierten Studie konn- ten von einer Therapie mit Ciclosporin-A bis zu 70 % der Patienten in Bezug auf orale Aphthen profitieren
(37) (eTabelle 2) (EL2A). Nebenwirkungen wurden in der Ciclosporin-A-Gruppe häufiger als in der Colchi- cin-Kontrollgruppe registriert: 92 % der weiblichen und 32 % der männlichen Patienten zeigten Hirsutis- mus, Fieber, Fatigue und gastrointestinale Beschwer- den, die sich nach Dosisreduktion besserten. Im Gegen- satz zu Colchicin verursachte Ciclosporin-A erhöhte Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff(BUN)-Werte.
Ciclosporin-A ist bei MAB-Uveitis in Deutschland zu- gelassen.
Thalidomid
Thalidomid gilt als wirksam gegen orogenitale apht- höse Ulzerationen. In älteren, offenen oder retro- spektiven Studien wurden initiale Dosen von 100–300 mg/Tag auf 50 mg/Tag reduziert oder die Therapie nach 3 Monaten eingestellt, um eine senso- rische Neuropathie zu vermeiden (e21, e22). Von 8 Patienten mit chronisch rezidivierender Aphthose wurde Thalidomid 100 mg/Tag für eine mittlere Zeit von knapp 5 Monaten gut vertragen (21). Thalidomid sollte allenfalls in Ausnahmefällen angewendet wer- den. Aufgrund der Teratogenität ist es in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert (e23). Nach Absetzen kommt es häufig rasch zu Rezidiven (e22, e25). In Deutschland ist Thalidomid lediglich für das multiple Myelom zugelassen.
Interferon-
α
Interferon-α bewirkt komplette oder partielle Remissio- nen (Schmerz, Dauer und Frequenz der Erkrankung) rezidivierender orogenitaler Aphthen des MAB inner- halb von 1–4 Monaten (14, 38, e26) (eTabelle 2) (EL2A). Eine niedrige Erhaltungsdosis von 10 Mill.
I.E. 3-mal/Woche wird bei MAB-Patienten nach 6 Mo- naten empfohlen (14). Eine Kombination mit Kortiko - steroiden, Colchicin oder Benzathin-Penicillin ist mög- lich (e27).
GRAFIK
Algorithmus der Behandlung rezidivierender oraler Aphthen zur Reduktion der Erkran- kungsdauer und der Aphthengröße
4. Stufe
Amlexanox (5 % Paste 2×/Tag) 5-Aminosalicylsäure ( 5 % Creme 3×/Tag)
Sucralfat (5 mL Lösung 4×/Tag)
Triamcinolonacetonid (0,1 % Haftsalbe 3×/Tag) Dexamethason (0,1 % Mundhaftpaste 4×/Tag)
Sucralfat (4 × 1 mg/Tag p.o.) Colchicin (2 × 0,5 bis 2 × 1 mg/Tag p.o.)
Pentoxifyllin (2 × 200 mg/Tag p.o.) Prednisolon (10–30 mg/Tag p.o.) 1. Stufe
3. Stufe 2. Stufe
Weitere Ansätze systemischer Behandlung
In einer kontrollierten Studie verlängerte eine subanti- mikrobielle Doxycyclin-Dosis (40 mg/Tag) die aph- thenfreien Intervalle (e28) (Tabelle 1) (EL2A). Zinksul- fat 300 mg/Tag verringerte Aphthenanzahl und -größe im Vergleich zu Placebo (e29) (eTabelle 1) (EL2A). Bei prämenstruell vorkommenden Aphthen konnte einmal jährlich subkutan verabreichtes Testosteron in Einzel- fällen Erfolg zeigen (39). Auch können östrogenbetonte Kontrazeptiva verwendet werden (14, 21) (EL4). Ein Effekt ist erst nach 3–6 Monaten zu erwarten.
Fazit
Solange die Ätiologie der chronisch rezidivierenden Aphthose nicht geklärt ist, bleiben die Therapieoptio- nen symptomatisch ausgerichtet. Lokalpräparate soll- ten bei habituellen Aphthen aufgrund des niedrigeren Risikos systemischer Nebenwirkungen als First-Line- Therapie eingesetzt werden (Grafik).
Nur bei schweren Verläufen mit komplexer Aphtho- se kommen neben lokalen Maßnahmen systemische Therapien, zum Beispiel mit Sucralfat, Colchicin, Pen- toxifyllin oder Prednisolon und ihrer Kombinationen, in Betracht. Systemtherapien mit anderen Immunsup- pressiva bleiben auf therapieresistente oder besonders schwere Aphthosen bei MAB beschränkt.
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KERNAUSSAGEN
●
Die Prävalenz chronisch-rezidivierender Aphthen be- trägt 2 bis 10 %, Frauen sind etwas häufiger betroffen.●
Eisenmangelanämie, Neutropenie, Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel sowie lokale Traumata können neben anderen Faktoren die Entstehung von Aphthen begünstigen.●
Harte, saure und salzige Speisen, Alkohol und CO2-haltige Getränke sollten gemieden werden.●
Zur Therapie sind in Deutschland nur Kortikosteroide und topische Antiseptika/Antiphlogistika zugelassen.●
Bei schwerer Erkrankung kann die lokale Behandlung mit einer systemischen Therapie mit beispielsweise Col- chicin, Pentoxifyllin oder Prednisolon kombiniert wer- den.Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 14. 1. 2014, revidierte Fassung angenommen: 18. 6. 2014
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christos C. Zouboulis Klinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie/Immunologisches Zentrum Städtisches Klinikum Dessau
Auenweg 38, 06847 Dessau christos.zouboulis@klinikum-dessau.de
Zitierweise
Altenburg A, El-Haj N, Micheli C, Puttkammer M, Abdel-Naser MB, Zouboulis CC: The treatment of chronically recurring aphthous mouth ulcers.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 665–73. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0665
@
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Behandlung chronisch-rezidivierender oraler Aphthen
Andreas Altenburg, Nadine El-Haj, Christiana Micheli, Marion Puttkammer, Mohammed Badawy Abdel-Naser, Christos C. Zouboulis
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Adamantiades-Behçet (2014) (9)
●
rezidivierende orale Aphthen 2●
Hautmanifestationen (Papulopusteln, Erythemanodosum, Thrombophlebitis) 1
●
Gefäßbeteiligung (arterielle oder venöse Thrombosen,Aneurysmen) 1
●
rezidivierende genitale Ulzerationen 2●
Augenbeteiligung (Hypopyon-Iritis, Uveitis) 2●
ZNS-Beteiligung 1●
positiver Pathergietest 1Morbus-Adamantiades-Behçet: 4 oder mehr Punkte
* bewertet in (29) als unwirksam MAB, Morbus-Adamantiades-Behçet
Sucralfat
Colchicin
Colchicin Benzathin- Penicillin plus Colchicin Pentoxifyllin*
Prednison vs.
Montelukast*
Dapson
Zinksulfat vs.
Dapson
4-mal täglich (Einzel dosis 1 g)
1 mg/Tag p.o.
1–2 mg/Tag p.o.
Benzathin-Penicillin 1,2 Mio I.E./Monat i.m.
plus Colchicin 1–1,5 mg/Tag p.o.
400 mg/Tag p.o.
Prednison 25 mg/Tag 15 Tage, 12,5 mg/Tag 15 Tage, 6,25 mg/Tag 15 Tage, 6,25 mg jeden 2. Tag 15 Tage p.o., Montelukast 10 g/Tag 1 Monat und jeden 2. Tag 1 Monat p.o.
100 mg/Tag p.o.
Zinksulfat 300 mg/Tag p.o. Dapson 100 mg/
Tag p.o.
bei rezidivierenden oralen Aphthen schnellere Abheilung und weniger Schmerz bei 80 % der Patienten gegenüber Anspechrate von 13 % bei Placebo und 38 % bei Antazidum (p < 0,001) MAB: weniger orale Aphthen bei Männern und Frauen gegenüber Placebo (p < 0,005)
MAB: kein signifikanter Unterschied zum Placebo MAB: Reduktion von Häufigkeit und Dauer der Erkrankung gegenüber Colchicin allein (p < 0,005) Verringerung der Aphthen- größe (p = 0,05) schnellere Abheilung und Reduktion der Häufigkeit der Aphthenschübe unter Prednison vs. Montelukast und Montelukast vs. Place- bo (p < 0,0001), bei beiden weniger Aphthen als bei Placebo (p < 0,01)
MAB: Verringerung von Anzahl, Dauer (p < 0,001) und Frequenz (p < 0,01) Zinksulfat und Dapson:
kleinere Größe und gerin- gere Anzahl gegenüber Placebo
Placebolösung und Antazidumlösung
Placebo
Placebo Colchicin
Placebo Zelluloseplacebo
Placebo
Placebo
Probanden 21
169
50 (48 % Frauen) 154
14 (Pentoxifyllin) und 16 (Placebo) 20 (Prednison) und 20 (Montelu- kast) und 20 (Placebo)
20
15 (Dapson) und 15 (Zinksulfat) und 15 (Placebo)
dauer 2 Jahre
4 Monate dann Therapie- tausch 24 Wochen 24 Monate
2 Monate 2 Monate plus 2 Monate Follow-up
3 Monate
3 Monate
ebene 2A
2A
2A 2A
2A 2A
2A
2A
tur (e19)
(e16)
(e17) (e18)
(31) (33)
(e20)
(e29)
* bewertet in (29) als unwirksam MAB, Morbus-Adamantiades-Behçet
Ciclosporin-A
Thalidomid
Interferon-α-2a
Interferon-α-2b plus Colchicin plus Benzathin- Penicillin
Etanercept
Doxycyclin*
Clofazimin*
Ciclosporin-A 10 mg/kg KG/Tag p.o., Colchicin 1 mg/Tag p.o.
100 mg/Tag oder 300 mg/ Tag p.o.
6 Mio. I.E. 3-mal wöchentlich s.c.
Interferon-α-2b 3 Mio. I.E. jeden 2. Tag für die ersten 6 Monate, Colchicin 1,5 mg/Tag p.o., Benzathin-Penicillin 1,2 Mio. I.E.
alle 3 Wochen
25 mg 2-mal wöchentlich s.c.
20 mg 2-mal/Tag p.o.
Clofazimin 100 mg/Tag p.o.
über 30 Tage, danach 100 mg p.o.
jeden 2.Tag
bei rezidivierenden oralen Aphthen MAB: Besserung der oralen Aphthose in 70 % unter Ciclosporin-A vs.
20 % unter Colchicin (p < 0,001) MAB: Reduktion der Häufigkeit oraler Aphthen nach 4 Wochen (p < 0,001) – gleiche Effektivität bei 100 und 300 mg/Tag MAB: Verminderung von Dauer (p = 0,02) und Schmerz (p = 0,01) vs.
Placebo
MAB: weniger Aphthen- schübe (p = 0,007) in der Gruppe mit Interferon-α-2b gegenüber der Kontrollgruppe
MAB: Abnahme der Anzahl und größere Wahr- scheinlichkeit von Aphthen- freiheit (p = 0,0017) Verminderung der Tage mit neuen Aphthen (p = 0,04) Unter Clofazimin mehr aphthenfreie Intervalle (in 17–44 %) als in beiden anderen Gruppen
Colchicin
Placebo
Placebo
Colchicin plus Benzathin- Penicillin
Placebo
Placebo Placebo und Colchicin 0,5 mg/Tag
Probanden 47 (Ciclospo- rin-A) und 49 (Colchicin) 96 (nur Männer)
50 (38 % Frauen)
65 (Interfe- ron-α-2b, Colchi- cin und Benzat- hin-Penicillin) und 65 (Colchicin und Benzathin- Penicillin) 40 (nur Männer)
25 (Doxycyclin) und 25 (Placebo) 23 (Clofazimin) und 23 (Colchicin) und 20 (Placebo)
dauer 16 Wochen
24 Wochen
3 Monate
1 Jahr
4 Wochen
2 Monate 6 Monate
ebene 2A
2A
2A
2A
2A
2A 2A
tur (37)
(e24)
(e26)
(e27)
(e33)
(e28) (e34)