Archiv "Neue Parameter zur Diagnostik von Eisenmangelzuständen: Retikulozytenhämoglobin und löslicher Transferrinrezeptor" (04.03.2005)

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er Eisenstoffwechsel wird von der Erythropoese bestimmt. Für die Menge von etwa 6 bis 7 g Hä- moglobin, die ein gesunder Erwachse- ner täglich bildet, werden etwa 30 bis 40 mg Eisen benötigt. Dieses Eisen stammt aus der Mauserung gealterter Erythrozyten, deren Hämoglobinei- sen nach Abbau in den Makrophagen dem Körpereisenpool wieder zur Ver- fügung steht. Die Hämoglobinkonzen- tration des Blutes ist das Ergebnis der Bildung und Entfernung roter Blutzel- len aus der Zirkulation. Unterschrei- tet die Bildungsrate nach Ausschöp- fung der kompensatorischen Möglich- keiten der Blutbildung die Eliminati- onsrate, resultiert eine Verminderung der Hämoglobinkonzentration. Un- terschreitet diese einen bestimmten Grenzwert, wird dieser Zustand als Anämie bezeichnet. Etwa 70 Prozent des Gesamtkörpereisens von im Mit-

tel 3 g bei der Frau und 4 g beim Mann sind Bestandteil des dynamischen Prozesses der Erythropoese (1) (Grafik 1). 0,5 bis 1g des Gesamtkör- pereisens sind als Speicherei- sen im retikuloendothelialen System und in den Hepato- zyten lokalisiert. Das Eisen liegt dort intrazellulär an Apoferritin gebunden und als Ferritin oder Hämoside- rin gespeichert vor. Im Über- schuss gebildetes Apoferritin wird von der Zelle in den Kreislauf abgegeben. Bei der Ferritinbestimmung im Se- rum wird Apoferritin gemessen und als Serumferritin angegeben. 1µg Fer- ritin/L Serum ist repräsentativ für et- wa 10 mg gespeichertes Eisen (20). Ei- ne unter den Wert von 10 bis 30 µg/L erniedrigte Serumferritinkonzentrati-

Neue Parameter zur Diagnostik von

Eisenmangelzuständen

Retikulozytenhämoglobin und löslicher Transferrinrezeptor

Zusammenfassung

Zur Diagnostik von Eisenmangelzuständen wer- den neben dem Blutbild die biochemischen Mar- ker Transferrin, Transferrinsättigung und Ferri- tin bestimmt. Diese Marker sind jedoch relativ unempfindlich zur Erkennung eines funktionel- len Eisenmangels bei der Anämie chronischer Er- krankungen und unter Therapie mit rekom- binantem Erythropoetin (r-HuEPO). Der lösliche Transferrinrezeptor und von diesem abgeleitete Parameter wie der Ferritinindex sind neue bio- chemische Marker zur Diagnostik des Eisenman- gels. Ein neuer hämatologischer Marker, der Hä- moglobingehalt des Retikulozyten, ist früher In- dikator des Eisenbedarfs der Erythropoese, spe- ziell in Situationen des Eisenmangels, bei denen die biochemischen Marker nicht genügend aus- sagekräftig sind. Die Kombination des Retikulo- zytenhämoglobins als Indikator des Eisenbe- darfs der Erythropoese mit dem Ferritinindex als Marker der Eisenzufuhr in einem diagnostischen Diagramm ermöglicht die Klassifizierung des Ei- senmangels in vier Stadien. Je nachdem, in wel-

chem Feld des Diagramms die Daten des Pa- tienten platziert sind, kann eine therapeutische Entscheidung hinsichtlich oraler Eisentherapie und/oder r-HuEPO-Therapie getroffen und der therapeutische Erfolg kontrolliert werden.

Schlüsselwörter: Anämie, Retikulozytenhämo- globin, Transferrinrezeptor, Eisenmangel, Ery- thropoetin, Diagnosestellung

Summary

New Parameters for the Diagnosis of Iron-Deficient States –

Reticulocyte Hemoglobin Content and the Soluble Transferrin Receptor

For the detection of iron-deficient states the complete blood count and biochemical markers of iron metabolism including serum transferrin, transferrin saturation and serum ferritin are used. These markers are relatively insensitive in diagnosing functional iron deficiency in con- ditions such as anemia of chronic disorders (ACD)

and in monitoring the response to r-HuEPO therapy. The serum circulating soluble transfer- rin receptor as well as various ratios like the ferritin-index are new biochemical markers for evaluation of the iron status. The presence of a reduced content of reticulocyte hemoglobin is an indicator of early stages of iron demand of the erythropoiesis before the development of anemia, especially in cases where the biochemical markers are not informative. The combination of the ferritin-index, a biochemi- cal marker for iron supply to erythropoiesis, with the hemoglobin content of reticulocytes in a diagnostic plot offers the advantage of classification of iron deficiency into four states.

On the basis of placement of individual pa- tients in this plot, decisions can be made on the suitability of either iron replacement and/or r-HuEPO therapy. In addition the therapeutic response can be monitored.

Key words: anemia, reticulocyte hemoglobin content, transferrin receptor, iron deficiency, erythropoetin

1Krankenhaus Nordwest, Laboratoriumsmedizin (Leiter:

Prof. Dr. med. Lothar Thomas), Frankfurt

2Urologische Klinik und Poliklinik (Leiter: Prof. Dr. med.

Joachim Wolfgang Thüroff), Universität Mainz

3Abteilung Innere Medizin III (Leiter: Prof. Dr. med em.

Hermann Heimpel), Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik, Ulm

Lothar Thomas¹ Christian Thomas² Hermann Heimpel³

on zeigt immer eine Verminderung des Speichereisens und somit ein ernied- rigtes Gesamtkörpereisen an. Dies ist unabhängig davon, ob eine Akute- Phase-Reaktion oder eine chronische Lebererkrankung vorliegt, bei denen die Beziehung zwischen Serumferritin und Speichereisen nicht mehr besteht und trotz einer Verminderung des Ge- samtkörpereisens eine noch normale Serumferritinkonzentration gemessen wird.

Im Blut ist Eisen an das Transport- protein Transferrin gebunden, das für den Eisenaustausch zwischen den En- terozyten als Ort der Eisenaufnahme, den Speicherkompartimenten und den Erythroblasten sorgt. Der tägliche Be- darf an Eisen für die Erythropoese ist etwa zehnfach höher als die zirkulie- rende Eisenmenge. Das bedeutet, dass der zirkulierende Eisenpool minde- stens täglich zehnmal umgesetzt wer- den muss, damit für die Erythropoese ausreichend Eisen verfügbar ist. 20 bis 30 Prozent des Serumtransferrins sind mit Eisen gesättigt und zeigen eine ausreichende Zufuhr von Eisen aus den Speicherkompartimenten an. Ei- ne Transferrinsättigung von weniger als 16 Prozent weist auf eine mangeln- de Eisenversorgung der Erythropoese hin (6, 20).

Das Transferrin-gebundene Eisen des Plasmas wird in die Erythrobla- sten des Knochenmarks und die Reti-

kulozyten durch auf der Zell- membran lokalisierte Trans- ferrinrezeptoren aufgenom- men (27).

Die ausreichende Erythro- zyten- und Hämoglobinpro- duktion ist von der Stimu- lation durch Erythropoetin und der Versorgung mit Ei- sen abhängig. Eine adäquate Erythropoetinkonzentration steuert die Poolgröße ery- throider Vorläuferzellen. Bei einem relativen Erythropoe- tinmangel fallen Vorläufer- zellen vermehrt der Apopto- se anheim, die überlebenden Zellen reifen jedoch bei aus- reichender Eisenversorgung zu normalen Erythrozyten heran. Die Zahl der ausrei- fenden Erythrozyten ist ver- mindert, jedoch haben die roten Blut- zellen einen normalen Hämoglobinge- halt und ein normales Volumen.

Dieser Zustand ist typisch für die normochrom-normozytäre Form der Anämie chronischer Erkrankungen (17), bei der aufgrund eines systemi- schen inflammatorischen Zustandes die antiapoptotische Wirkung von Ery- thropoetin auf die frühen erythroiden Vorläuferzellen teilweise aufgehoben wird (19).

Eisenbedarf und Eisenversorgung der Erythropoese stehen in einem la- bilen Gleichgewicht. Ist bei normaler oder gesteigerter Erythrozytenpro- duktion die Eisenversorgung limitiert, oder wird bei verminderter Erythro- zytenproduktion diese durch Erythro- poetingabe rasch gesteigert, und hält die Eisenversorgung nicht Schritt, so werden hypochrome, mikrozytäre Ery- throzyten gebildet.

Dieser Zustand wird als funktionel- ler Eisenmangel (IDE, „iron deficient erythropoiesis“) bezeichnet (7). Ein funktioneller Eisenmangel tritt bei ei- ner Verminderung des Reserve- und Ganzkörpereisens (dem klassischen Eisenmangel) und unter der Stimula- tion der Erythropoese mit rekom- binantem Erythropoetin (r-HuEPO) auf. Er kommt zudem bei etwa 20 Pro- zent der Patienten mit Anämie auf- grund einer chronischen Erkrankung vor (Kasten).

Diagnostik der

Eisenstoffwechselstörungen bei Anämien

Die Kenntnis der vereinfacht darge- stellten, tatsächlich aber weit komple- xeren Zusammenhänge beruht auf Er- gebnissen der pathophysiologischen Forschung, insbesondere von Metho- den der nuklearmedizinischen Funkti- onsdiagnostik, die heute wegen des Aufwandes und der Strahlenbelastung nicht mehr eingesetzt werden. Die praktische Diagnostik stützt sich viel- mehr auf die Blutbildwerte und die Bestimmung von biochemischen Mar- kern. Während die Bestimmung des Serumeisens in der Anämiediagnostik keinen Stellenwert mehr hat, ist beim unkomplizierten Eisenmangel als der häufigsten Anämieursache Blutbild und Ferritinbestimmung ausreichend (15).

Dies gilt nicht für Formen des funk- tionellen Eisenmangels, die in Kombi- nation mit akuten und chronischen Entzündungen auftreten, insbesonde- re wenn Akute-Phase-Proteine, wie das C-reaktive Protein, erhöht sind, oder für das Frühstadium einer Be- handlung mit Erythropoetin. Die Er- fassung dieser Formen des funktionel- len Eisenmangels ist durch neue Para- meter, die die vertiefte Analyse von Eisenstoffwechselstörungen in der Diagnostik der Anämien erlauben, möglich (Tabelle).

Verteilung und Regulation des Gesamtkörpereisens;

RE-System, retikuloendotheliales System, modifiziert nach (8)

Grafik 1

Eisenmangelzustände

>Latenter Eisenmangel: Gesamteisen vermin- dert, aber noch kein Funktionseisenmangel (Quadrant 2 im diagnostischen Diagramm)

>Funktioneller Eisenmangel bei vermindertem Gesamtkörpereisen (Quadrant 3 im diagnosti- schen Diagramm)

>Funktioneller Eisenmangel bei normalem/er- höhtem Gesamtkörpereisen; 20 Prozent der Fäl- le von ACD (Quadrant 4 im diagnostischen Dia- gramm)

>Funktioneller Eisenmangel, z. B. unter r-HuEPO- Therapie (Quadrant 4 im diagnostischen Dia- gramm)

ACD, „anemia of chronic disorders“ (Anämie chroni- scher Erkrankungen); r-HuEPO, rekombinantes huma- nes Erythropoetin, siehe zur Erklärung auch Grafik 2.

Kasten

Mikrozytäre Erythrozyten und Retikulozytenhämoglobin

Zur Diagnostik früher Einschränkun- gen in der Eisenversorgung der Erythropoese ist die Analyse der gän- gigen Blutbildparameter wie Hämo- globinwert, mittleres zelluläres Volu- men (MCV) oder mittlere zelluläre Hämoglobinkonzentration (MCH) zu langsam, weil diese Parameter erst nach Wochen signifikante Verände- rungen zeigen (16). Die Bestimmung

des Anteils abnormal kleiner oder hä- moglobinarmer Erythrozyten (%HY- PO) (18) mit modernen Hämatologie- analysatoren entspricht im Prinzip der weit zeitaufwendigeren und weniger präzisen Schätzung ihres Anteils im Blutausstrich.

Die Methode erlaubt die Erken- nung eines neu aufgetretenen funktio- nellen Eisenmangels bevor MCV und MCH aus ihrem Referenzbereich nach unten auswandern. Noch zeitnähere Informationen liefert die Bestimmung des Retikulozytenhämoglobins, die ebenfalls mit modernen Hämatologie- analysatoren zuverlässig möglich ist (4).

Dieser Wert wird aus dem Vorwärts- streulicht fluoreszenz- oder farbstoff- markierter Retikulozyten ermittelt.

Die Messgröße wird abhängig vom Verfahren, das der Hersteller des Hämatologieanalysators zur Messung einsetzt, als CHr (4) oder als Ret-He

(5, 14) bezeichnet. Der Hämoglobin- gehalt des Retikulozyten ist ein früher und aktueller Marker des funktionel- len Eisenmangels, weil die Reifungs- zeit der Eisen aufnehmenden Erythro- blasten zum Retikulozyten nur wenige Tage beträgt und diese nur ein bis zwei Tage zirkulieren (4).

Der Referenzbereich des Retiku- lozytenhämoglobins beträgt 28 bis 35 pg (26). Ein funktioneller Eisen- mangel besteht, wenn das Retikulo- zytenhämoglobin < 28 pg abfällt oder

der Wert des Retikuloyztenhämoglo- bins kleiner ist als der Wert der mittle- ren zellulären Hämoglobinkonzentra- tion (12, 26). Bedeutsam ist dies vor allem in der Anfangsphase oder bei in- termittierender Gabe einer Behand- lung mit Erythropoetin, um die Not- wendigkeit der zusätzlichen oralen oder parenteralen Eisensubstitution zu erkennen.

Löslicher

Transferrinrezeptor

Biochemische Marker des Eisenstoff- wechsels wie das Ferritin repräsentie- ren nur bei Gesunden und unkompli- zierten Eisenmangelzuständen die Speichereisenreserve. Sie sind aber, weil erhöht, ein schlechter Indikator bei Entzündung/Infektion, Autoim- munerkrankung, hepatozellulärer Er- krankung, Alkoholismus, Hypothyreo-

se und der Einnahme oraler Kontra- zeptiva (3, 17, 25). Auch die Trans- ferrinsättigung ist kein Indikator der Eisenversorgung bei diesen Zustän- den und Erkrankungen, weil Transfer- rin als negatives Akute-Phase-Prote- in unabhängig vom Eisenstoffwechsel erniedrigt ist (20) und die Unzuver- lässigkeit der Serumeisenbestimmung in die Berechnung der Sättigung ein- geht (16).

Der Transferrinrezeptor ist ein Gly- koprotein auf der Zellmembran. Er hat die Funktion, das durch Trans- ferrin zur Zelle transportierte Eisen aufzunehmen und in die Zelle zu brin- gen. Etwa 80 Prozent der Transferrin- rezeptoren sind auf Vorläuferzellen der Erythropoese, ausgenommen der Erythrozyten, lokalisiert. Bei jedem funktionellen Eisenmangel, das heißt ungenügender Verfügbarkeit von Ei- sen für die Erythropoese, wird die Zahl der Rezeptoren auf der Mem- bran hochreguliert. Da die Transfer- rinrezeptoren von der Zellmembran kontinuierlich abgeworfen werden und als lösliche Transferrinrezeptoren (sTfR, „soluble transferrin recep- tors“) in das Plasma übertreten, ist die Konzentration der sTfR im Serum ein Indikator der Eisenversorgung der Erythropoese (23).

Diese Serumkonzentration wird al- lerdings nicht nur durch die Rezepto- rendichte, sondern ebenso durch die Erythroblastenzahl bestimmt. Die Se- rumkonzentration des sTfR wird nicht wie die von Ferritin oder Transferrin durch Entzündungszustände beein- flusst. Erhöhte Konzentrationen des sTfR werden außer beim Eisenmangel auch bei jeder Expansion der Erythro- poese, zum Beispiel hämolytischen Anämien, Thalassämien und Poly- zythämien gemessen. Vermindert ist die sTfR-Konzentration bei aplasti- scher Anämie und anderen Zuständen mit hypoproliferativer Erythropoese wie der renalen Anämie.

Auch unter Einsatz des löslichen Transferrinrezeptors stellt die Diagno- se eines funktionellen Eisenmangels eine Herausforderung dar, die bei komplexen Eisenstoffwechselstörun- gen allein durch Bestimmung bioche- mischer Marker nicht immer zu bewäl- tigen ist (3).

´ Tabelle ^´

Biochemische Marker und Retikulozytenindices zur Beurteilung des Eisenmangels

Marker/Indices Indikator Verhalten bei Eisenmangel

Transferrinsättigung Eisenumsatz < 16 %

Ferritin Speichereisenreserve F < 15 µg/L

M < 30 µg/L

Löslicher Eisenversorgung der F+ M > 1,8 mg/L *¹

Transferrinrezeptor (sTfR) Erythropoese F > 4,4 mg/L *² M > 5,0 mg/L *²

Ferritinindex Eisenversorgung der F + M > 1,5 bei CRP < 5 mg/L *¹ (sTfR/log Ferritin) Erythropoese F + M > 0,8 bei CRP > 5 mg/L *¹ F + M > 3,2 bei CRP < 5 mg/L *² F + M > 2,0 bei CRP > 5 mg/L *²

Retikulozyten- Funktioneller CHr (Bayer Diagnostics) < 28 pg

hämoglobin Eisenmangel Ret-He (Sysmex) < 28 pg

*¹sTfR-Bestimmung mit Dade-Behring-Test; *²sTfR-Bestimmung mit Roche-Test;

F, Frauen; M, Männer; Chr, Hämoglobingehalt der Retikulozyten; Ret-He, Retikulozytenhämoglobin

Interpretation komplexer Eisenstoffwechselstörungen

Indizes und diagnostisches Diagramm Die Diagnostik des funktionellen Ei- senmangels ist bei inflammatorischen Zuständen und der Anämie chroni- scher Erkrankungen schwierig, weil Ferritin und die Transferrinsättigung durch die Akute-Phase-Reaktion be- einflusst werden. Der Quotient aus dem sTfR-Wert und dem Logarithmus des Ferritinwertes (sTfR/log Ferritin), auch als Ferritinindex bezeichnet, hat sich demgegenüber als ein brauchba- rer Indikator der Eisenversorgung der Erythropoese erwiesen (24). Sein Wert korreliert gut mit dem Goldstandard zur Messung der Speichereisenreser- ve, der Berliner-Blau-Färbung von Knochenmarkgewebe (21).

Verbindet man den Ferritinindex als Marker der Eisenversorgung und den Hämoglobingehalt der Retikulo- zyten als Indikator des Eisenbedarfs der Erythropoese in einem diagnosti- schen Diagramm miteinander, ist es möglich, verschiedene Zustände des Eisenstoffwechsels zu definieren, und zwar für Patienten mit und ohne in- flammatorische Reaktion (Entschei- dungswert des C-reaktiven Proteins [CRP] von 5 mg/L, (10, 26) (Grafik 2).

In dem Diagramm ist der funktionelle Eisenmangel als ein Hämoglobinge- halt der Retikulozyten < 28 pg defi- niert, basierend auf dem unteren Grenzwert gesunder Kontrollen. Der Entscheidungswert des Ferritinindex ist > 1,5 beziehungsweise > 3,2 für die unzureichende Eisenversorgung bei Patienten ohne und > 0,8 beziehungs- weise > 2,0 bei denjenigen mit inflam- matorischer Reaktion.

Die Entscheidungswerte sind vom Hersteller des sTfR-Tests abhängig (Tabelle 1). Die Entscheidungswerte sind für Patienten mit inflammatori- scher Reaktion niedriger, weil Ferritin durch die Akute-Phase-Reaktion bei gleicher Speichereisenreserve höher ist als bei Patienten mit Akute-Phase- Reaktion (26).

Bestimmt man sTfR, Ferritin und den Hämoglobingehalt der Retikulo- zyten, können anhand der Lage des Datenpunktes im Diagramm folgende

vier Stadien des Eisenstoffwechsels identifiziert werden (26):

>Quadrant 1: Normale oder ver- mehrte Speichereisenreserve, Eythro- poese normal oder vermindert. Kein Anhalt für Störung des Eisenstoff- wechsels bei Anämie. Bei erniedrig- tem Hämoglobinwert besteht ein Zu- stand wie er typisch ist für 80 Prozent der Patienten mit Anämie chronischer Erkrankungen, zum Beispiel für Pati- enten im Endstadium chronischer Niereninsuffizienz, für Tumorpatien- ten oder Patienten mit rheumatischer Erkrankung.

>Quadrant 2:Verminderte Speicher- eisenreserve bei noch nicht vorhande- nem funktionellen Eisenmangel und normaler Erythropoese (MCV und MCH normal). Es handelt sich um einen latenten Eisenmangel, wie er für Kinder im Wachstumsschub, bei Frauen im menstruationsfähigen Al- ter, Schwangeren, Ausdauersportlern und häufigen Blutspendern bestehen kann.

>Quadrant 3: Mikrozytäre, hypo- chrome Erythropoese aufgrund eines klassischen Eisenmangels. Die Spei- chereisenreserve ist vermindert, und es besteht ein funktioneller Eisenman- gel.

>Quadrant 4: Funktioneller Eisen- mangel bei normaler oder vermehrter Speichereisenreserve. Die meisten Pa- tienten haben eine chronisch entzünd- liche Erkrankung. Etwa 20 Prozent der Patienten mit Anämie chronischer Erkrankungen sind in diesem Qua- dranten platziert. Bei dem überwie- genden Anteil ist CRP erhöht. Auf- grund der Erhöhung von sTfR durch die Hyperplasie der Erythropoese werden in diesem Quadranten auch Patientien mit Thalassämiesyndromen oder anderen Störungen der Hämo- globinbildung gruppiert, bei denen kein funktioneller Eisenmangel be- steht. Liegen derartige Störungen der Erythropoese nicht vor, ist das Dia- gramm zweifellos eine wertvolle Inter- pretationshilfe (3, 14) und wird als Diagnostisches Diagramm zur Klassifizierung des Eisenmangels in verschiedene Zustände

Grafik 2

Der Ferritinindex, berechnet aus dem Quotienten sTfR (mg/L)/log Ferritin (µg/L), ist der Marker der Eisenver- sorgung und auf der Abszisse angegeben. Ein Ferritinindex > 3,2 zeigt eine unzureichende Eisenversorgung an, ein Wert darunter eine ausreichende. Liegt eine Akute-Phase-Reaktion vor (CRP-Wert > 5 mg/L), ver- schiebt sich bei gleicher Interpretation der Entscheidungswert des Ferritinindexes von 3,2 nach 2,0. Der Wert des Ferritinindexes ist abhängig vom Hersteller des sTfR-Reagenzes. Für das sTfR-Reagenz von Roche-Dia- gnostics gelten die angegebenen Werte, für sTfR-Reagenz von Dade-Behring ein Wert von 1,5 bei Patienten ohne Akute-Phase-Reaktion und von 0,8 bei einem CRP > 5 mg/L. Der Hämoglobingehalt der Retikulozyten (Angabe in pg) ist Indikator des Eisenbedarfs der Erythropoese. Ein Retikulozytenhämoglobin < 28 pg zeigt an, dass der Bedarf nicht gedeckt wird (funktioneller Eisenmangel) ein Wert darüber schließt den funktio- nellen Eisenmangel aus. CHr bzw. Ret-He, Hämoglobingehalt des Retikulozyten in pg (CHr und Ret-He wer- den synonym benutzt in Abhängigkeit vom Hämatologieanalyzer); ACD-Patienten, Patienten mit Anämie chronischer Erkrankungen; sTfR/log Ferritin, Quotient löslicher Transferrinrezeptor/Logarithmus Ferritin; r- HuEPO, rekombinantes Erythropoetin

neuer Goldstandard zur Diagnostik komplexer Eisenmangelzustände dis- kutiert (2).

Die Bestimmung des Hämoglobin- gehaltes der Retikulozyten und des Ferritinindexes verbessert die Diagno- stik von Eisenstoffwechselstörungen, wenn diese in Kombination mit chro- nisch entzündlichen Erkrankungen, Infektionen und malignen Tumoren auftreten. Aber auch wenn keine sy- stemische Erkrankung vorliegt, zum Beispiel in Grenzfällen mit fraglichem Eisenmangel gibt der Hämoglobinge- halt der Retikulozyten eine zuverlässi- ge zeitnahe Aussage zum Eisenbedarf der Erythropoese. Das ist der Fall bei Schwangeren, die ein um 40 Prozent erhöhtes extrazelluläres Flüssigkeits- volumen haben, wodurch die Aussage- kraft der biochemischen Marker limi- tiert ist.

So hatten nach einer Studie (26) ein Drittel der Schwangeren im letzten Trimenon mit erniedrigtem Hämoglo- binwert einen Eisenmangel, wenn der

Ferritinwert als alleiniges Kriterium herangezogen wurde; 34 Prozent die- ser Frauen hatten jedoch keine Mikro- zytose und keine Verminderung des retikulozytären Hämoglobins.

Therapeutische Bedeutung des diagnostischen Diagramms

Auf Basis der Lokalisation von Daten- punkten im diagnostischen Diagramm sind therapeutische Empfehlungen möglich (Grafik 3). Patienten mit Da- tenpunkten in den Quadranten 2 und 3 ist eine orale Eisentherapie zu emp- fehlen. Bei guter Compliance von Pa- tienten mit klassischem Eisenman- gel und Datenpunkten in Quadrant 3 kommt es nach eigenen Untersuchun- gen im Mittel nach 10 Tagen oraler Therapie zu einer Verschiebung des Datenpunktes von Quadrant 3 in Qua- drant 2 und nach 20 bis 30 Tagen von Quadrant 2 in Quadrant 1. Dies weist auf eine ausreichende Eisenversor- gung aus einer wieder gefüllten Spei-

chereisenreserve hin. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass Personen oder Patienten mit latentem Eisen- mangel (Datenpunkt in Quadrant 2) nur dann eine Eisensubstitution benö- tigen, wenn ein erhöhter Eisenbedarf zu erwarten ist. Dies trifft zum Bei- spiel auf Schwangere, häufige Blut- spender und Kinder im Wachstums- schub zu. Der Vorteil des diagnosti- schen Diagramms gegenüber der Be- stimmung von Serumferritin und dem Blutbild besteht in der zeitnahen Kon- trolle darüber, dass aufgenommenes Eisen auch effektiv zur Hämoglobin- bildung verwendet wird.

Patienten mit Datenpunkten in Quadrant 1 und 2 benötigen zur Anhe- bung der Hämoglobinkonzentration einer r-HuEPO-Therapie, wenn die übrigen Voraussetzungen (therapiere- fraktäre Grundkrankheit, klinisch re- levante Anämie, inadäquat gesteigerte endogene Erythropoetinproduktion) erfüllt sind.

Bei Patienten mit Datenpunkten in Quadrant 1 sollte die r-HuEPO-The- rapie ohne die Gabe von intravenö- sen Eisen begonnen werden, weil sie eine ausreichende Speichereisenreser- ve und keinen Funktionseisenmangel haben. Eine Verschiebung des Daten- punktes nach rechts bei Verbleiben in- nerhalb des Quadranten 1, nach zwei- wöchiger Kontrolle der r-HuEPO- Therapie, weist auf einen Responder sowie eine angemessene r-HuEPO- Dosierung hin. Wandert der Daten- punkt in Quadrant 2 oder nimmt der retikulozytäre Hämoglobingehalt ab, entspricht die Eisenversorgung nicht dem gesteigerten Bedarf und eine in- travenöse Eisenzufuhr ist erforder- lich.

Eine r-HuEPO-Therapie sollte je- doch begrenzt bleiben auf die klini- schen Situationen, bei denen nicht er- wartet werden kann, dass durch eine Behandlung der Ursache der Anämie chronischer Erkrankungen die An- ämie korrigiert werden kann. Der Pro- totyp einer erfolgreichen r-HuEPO- Therapie ist die Anämie bei Dialyse- patienten im Endstadium chronischer Niereninsuffizienz.

In der Anämiebehandlung von Pati- enten mit chronischer Niereninsuffizi- enz dient die Bestimmung des Hämo- Therapeutische Empfehlung zur Anhebung der Hämoglobinkonzentration

Grafik 3

Für Patienten mit einem Datenpunkt in Quadrant 2 und 3 ist eine orale Eisentherapie zu empfehlen, für Pa- tienten mit Datenpunkt in Quadrant 1 und 4 eine r-HuEPO-Therapie (Einschränkungen siehe Text). Patienten mit Datenpunkt in Quadrant 4 haben einen funktionellen Eisenmangel und benötigen eine kombinierte The- rapie mit r-HuEPO und intravenöser Eisengabe. Unter oraler Eisentherapie zeigen die mit 1 markierten Pfei- le die Zunahme der Hämoglobinbildung der Retikulozyten (CHr bzw. Ret-He) und der Eisenversorgung der Erythropoese (sTfR/log Ferritin) an. Unter r-HuEPO-Therapie weist die Richtung von Pfeil 2 auf ein Nichtan- sprechen auf die r-HuEPO-Dosierung hin (Non-Responder), Pfeil 3 zeigt eine gute Ansprechbarkeit auf r-HuE- PO an (Responder), und die Richtung von Pfeil 4 indiziert einen beginnenden funktionellen Eisenmangel nach gutem Ansprechen auf r-HuEPO. Bei Patienten mit Akute-Phase-Reaktion (CRP >5 mg/L) verschiebt sich der Grenzwert des sTfR/log Ferritin von 3,2 auf 2,0. CHr bzw. Ret-He, Hämoglobingehalt des Retikulozyten in pg (CHr und Ret-He werden synonym benutzt in Abhängigkeit vom Hämatologieanalyzer); sTfR/log Ferritin, Quotient löslicher Transferrinrezeptor/Logarithmus Ferritin; r-HuEPO, rekombinantes Erythropoetin

globingehaltes der Retikulozyten als ein Kriterium zur aktuellen Ermitt- lung des Eisenbedarfs der Erythro- poese unter r-HuEPO-Therapie (13, 22). Zur Kontrolle des diagnostischen Diagramms beurteilten die Autoren den Eisenstatus von 142 Dialysepati- enten unter r-HuEPO-Therapie und guter Eiseneinstellung nach den Kri- terien der „European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Re- nal Failure“ (11).

Es hatten 82 Prozent der Patienten Datenpunkte in Quadrant 1, 16 Pro- zent in Quadrant 2 und jeweils 1 Pro- zent in den Quadranten 3 und 4. Die Ergebnisse zeigen eine gute Überein- stimmung, weisen aber darauf hin, dass bei 16 Prozent der Patienten durch die in den Richtlinien empfohle- ne Bestimmung von Ferritin, Trans- ferrinsättigung beziehungsweise den Anteil hypochromer Erythrozyten zur Kontrolle der Eisenversorgung unter r-HuEPO-Therapie ein latenter Ei-

senmangel nicht erkannt wird. Weitere Untersuchungen an 31 intensivmedizi- nischen Patienten unter r-HuEPO- Therapie zeigten bei 12 mit Daten- punkten in Quadrant 4 und ohne Ei- sensubstitution innerhalb von 2 Wo- chen keinen Anstieg des Retikulo- zytenhämoglobins; bei 12 von 15 Pati- enten mit Datenpunkten in Quadrant 1 wurde jedoch ein Anstieg verzeich- net.

Da die Kosten für die kontinuierli- che Kontrolle der Erythropoetinthe- rapie mittels diagnostischem Dia- gramm zu hoch sind, ist die Durch- führung als Basisuntersuchung zur Feststellung einer erforderlichen Ei- sensupplementation zu empfehlen. Ei- ne weitere Untersuchung sollte nach 10 bis 14 Tagen das Ansprechen der Erythropoese kontrollieren und den Eisenbedarf feststellen.

Der Hämoglobingehalt der Retiku- lozyten kombiniert mit dem Ferritin- index in einem diagnostischen Dia- gramm liefert ein wichtiges Instru-

ment zur Abklärung und Verlaufsbe- urteilung komplexer Eisenstoffwech- selstörungen. Zudem können thera- peutische Empfehlungen ausgespro- chen und der Erfolg kontrolliert wer- den.

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.

Manuskript eingereicht: 2. 9. 2004, angenommen:

30. 9. 2004

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2005; 102: A 580–586 [Heft 9]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0905 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Lothar Thomas Krankenhaus Nordwest Laboratoriumsmedizin Steinbacher Hohl 2–26 60488 Frankfurt

E-Mail: th-books@t-online.de

AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT AUSGEWÄHLT UND KOMMENTIERT VON H. SCHOTT

MEDIZINGESCHICHTE(N))

ris und virtutis cerebri [6]. und ist nit das der mon[d] in uns gang und in uns wirke, wie fürgelegt wird; dan kein ge- stirn gewalt hat uns zu besizen, wie dan vil sezen mit vil lügen, aber uns das selbig zu entziehen, darzu sie in virtute attractiva bereit sein, müssen wir dulden.

als die son nimpt dem ertrich [Erd- reich] sein feuchte. nit das die sonne darin sei und sie heraus treibe, wie ein wasser das ins feur gegossen wird, sonder das sie es an sich zeucht und nimpt. also auch nit alein der mon uns ein solches zufüget: sonder auch der gestirn sind vil, die uns also im ganzen leib den glidern iren humorem [7] be- rauben [...]. also werden vil menschen irer sinnen beraubt, alein durch die at- traction des mons, da von inen ir hu- mor cerebri [8] genomen ist und das ganz haupt also leidet und tobet one vernunft.

diese lunatische regiren sich nach dem mon, und das aus der ursach das virtus attractiva in vollem mon am

sterkisten ist, darumb sie am meisten zeücht [9] und diese menschen am meisten leiden.“

Paracelsus: „Das siebente Buch in der Arznei.Von den Krankheiten, die der Vernunft berauben“ (vor 1527).

Kapitel 5 :“vom ursprung der rechten unsinnigen leu- ten“. In:Theophrast von Hohenheim, genannt Paracel- sus: Sämtliche Werke. Herausgegeben von Karl Sud- hoff, 1. Abt., 2. Bd., S. 421 f. – [1] Verrückte, Wahnsin- nige (engl. lunatic asylum: Irrenhaus) von lat. luna = Mond. [2] Magnet(stein). [3] Bernstein;Wirkungen der Elektrizität und des Magnetismus wurden erst um 1600 differenziert. [4] Schwefel; „Sulphur“ ist bei Pa- racelsus neben Mercurius und Sal eines der drei „Prin- zipien“. [5] Anziehungskraft. [6] Des Saftes und der Kraft des Gehirns. [7] humor: gemäß der antiken Säf- telehre (Humoralpathologie) ein essenzieller Körper- saft (Blut, gelbe und schwarze Galle Schleim). [8] Ge- hirnsaft: traditionell Schleim (phlegma). [9] Zieht. – Paracelsus verknüpft Wahnsinn und „Mondsucht“ in traditioneller Weise im Begriff der „lunatici“ (von lat.

luna = Mond).

Sein Ansatz einer astrologischen Medizin wird hier besonders deutlich. Die Anziehungskraft des Mondes wird mit der des Magneten verglichen. Paracelsus be- gründete den medizinischen „Magnetismus“, der in der frühen Neuzeit in Form der „magnetisch-sympa- thetischen Kuren“ ein überaus große Rolle spielte, bis hin zum animalischen Magnetismus (Mesmerismus) um 1800.

Psychiatrie

“unsinnige leut“, lunatici

Zitat:„Also wollen wir uns under- richten de lunaticis [1], was ir ur- sprung sei, damit sie also in dem ca- pitulo de cura secundae methodi ver- standen werden.

die obern gestirn haben in uns ge- walt zu krenken und schwechen un- sern leib und gestalt der gesuntheit und krankheit. und wiewol sie nit materialisch noch substantialisch in uns fallent, alein inclinirens one sichtlikeit und empfintlikeit mit der vernunft, gleich zu verstehen als ein magnes [2], der an sich zeucht das ei- sen, der carabe [3] das stroh und sul- fur [4] das holz.

also in solcher gestalt ist virtus at- tractiva [5] in dem mon[d], die uns auszeucht die vernunft im haupt und das durch die beraubung der humo-

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Neue Parameter zur Diagnostik von

Eisenmangelzuständen

Retikulozytenhämoglobin und löslicher Transferrinrezeptor

Lothar Thomas¹ Christian Thomas² Hermann Heimpel³

Literaturverzeichnis Heft 9/2005: