DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
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1 Allgemein
Maligne intraokulare Tumoren sind vorwiegend auf die Uvea und die Retina beschränkt; maligne Tumoren der Sklera sind extrem selten. Wegen der erheblichen Un- terschiede in bezug auf Erkran- kungsalter, Symptome und Thera- pie werden maligne Tumoren der Uvea und Retina getrennt darge- stellt.
2 Maligne Tumoren der Retina
2.1 Retinoblastom 2.1.1 Epidemiologie
Beim Retinoblastom handelt es sich um einen seltenen malignen Tumor der Netzhaut bei Kindern in den ersten Lebensjahren. Nach jüngeren Statistiken wird die Häu- figkeit pro Geburtsrate mit 1:16 000 angegeben. Obwohl die- ser Tumor nur etwa ein Prozent al- ler kindlichen Malignome aus- macht, hat er wegen seiner geneti- schen Aspekte, des Auftretens nichtokularer maligner Zweittu- moren und der relativen Häufig- keit spontaner Remissionen gro- ßes Interesse gefunden.
2.1.2 Genetik
Das Retinoblastom tritt in einer erblichen und in einer nichterb- lichen Form auf. Charakteristisch ist, daß bei der hereditären Varian- te sehr oft multiple, separat wach- sende Tumoren bestehen, wäh- rend bei der nichterblichen Form sich nur ein Tumor entwickelt.
Deswegen werden neben den fa- miliären Retinoblastomen alle sporadisch auftretenden Retino- blastome, die bilateral auftreten, als genetische Neumutationen und somit als erblich angesehen.
Der Erbgang ist autosomal-domi- nant mit hoher Penetranz.
Zwei bis drei Prozent der Kinder weisen eine Deletion des langen Arms des Chromosoms 13 q/14 auf. Diese Kinder bieten das Bild einer Dysmorphie mit zerebraler und statomotorischer Retardie- rung und anderen Fehlbildungen.
2.1.3 Diagnose und Klinik Da Retinoblastome auch bei gro- ßer Tumorausdehnung vorwie- gend intraokular wachsen, kön- nen sie über längere Zeit sym- ptomlos bleiben. Das Auge bleibt äußerlich unverändert. Den Eltern bleibt die Beeinträchtigung des
Sehvermögens ihres Kindes ver- borgen oder macht sich allenfalls durch eine Schielstellung bemerk- bar. Bei Kindern aus Familien mit bekanntem Retinoblastom ist häu- fig bereits in den ersten Lebens- tagen eine Früherkennung der vererbten Erkrankung möglich und damit zu einem Zeitpunkt, wenn klinische Symptome noch fehlen.
Bei unbehindertem Einblick auf den Augenhintergrund kann die Diagnose durch einfache Ophthal- moskopie gestellt werden. Sekun- däre Veränderungen wie Glaskör- pertrübung und Netzhautablö- sung können jedoch schon sehr früh die ophthalmoskopische Dia- gnose erschweren, so daß die Echographie und das Computer- tomogramm herangezogen wer- den müssen.
2.1.4 Therapie
Es sind zwei grundsätzlich ver- schiedene Behandlungsstrategien zu diskutieren: die operative Ent- fernung des Tumors durch Enu- kleation des Auges und die bul- buserhaltende Therapie, die eine Inaktivierung des Wachstums und eine Erhaltung von Sehvermögen anstrebt unter der Voraussetzung, daß hierdurch kein Risiko quoad vitam eingegangen wird.
Eine konservative Therapie ist nur dann sinnvoll, wenn vor Therapie- beginn noch funktionierende Netzhaut vorhanden ist. Bei ein- seitiger Erkrankung muß fast im- mer das befallene Auge enukleiert werden, bei den doppelseitig er- krankten meistens das stärker be- fallene Auge.
*) Im Auftrag der Deutschen Krebsgesell- schaft sowie der Arbeitsgemeinschaft Deut- scher Tumorzentren (ADT), bearbeitet von Professor Dr. Dr. h. c. mult. Fritz Linder, Heidelberg, und Professor Dr. med. Horst Sack, Essen.
Empfehlungen zur standardisierten Tumortherapie
Maligne
intraokulare Tumoren
Norbert Bornfeld, Wolfgang Höpping, Winfried Alberti, Achim Wessing, Gerd Meyer-Schwickerath und Eberhard Scherer Aus der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde und der
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums der Gesamthochschule Essen
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lntraokulare Tumoren
Als Therapieverfahren, die auch kombiniert eingesetzt werden, ste- hen die perkutane Strahlenthera- pie mit einer geeigneten Strahlen- quelle (Linearbeschleuniger), Licht- und Kryokoagulation, Kon- taktbestrahlungen mit radioakti- ven Nukliden wie 60 Co, 125 Jod und
106 Ruthenium zur Verfügung.
Chemotherapie wird bei Metasta- sen und als adjuvante Maßnahme bei bestimmten histologisch defi- nierten Risikogruppen eingesetzt, bei denen der Tumor die Ebenen der Netzhaut durchwachsen und die Aderhaut, Sklera oder den Sehnerven infiltriert hat.
Das Retinoblastom gilt im allge- meinen als strahlensensibel, ob- wohl bei vielen Patienten nach perkutaner Strahlentherapie mit 40 Gray wegen nicht sicherer Tu- morinaktivierung eine zusätzliche Koagulationsbehandlung notwen- dig ist. Eine erfolgreiche alleinige Koagulation ist unter bestimmten Kriterien auch bei Vorliegen der hereditären Form, das heißt multi- plen Tumorherden möglich. Auf diese Weise können die Strahlen- therapie und damit das Risiko ra- diogener nichtokularer Zweittu- Moren vermieden werden.
Beim bilateralen Retinoblastom hängt die Erhaltung der Sehkraft von der Größe und Lokalisation des Tumors in der Netzhaut und der Qualität der Behandlung des nicht enukleierten, meist weniger betroffenen Auges ab. Tumoren von 4 PD (Papillendurchmesser) lassen sich zu 95 Prozent heilen.
Ein Auge mit einem Tumor, der mehr als die Hälfte der Netzhaut einnimmt, hat nur noch eine mini- male Behandlungschance. Bei Pa- tienten mit bilateralem Befall konnten wir in etwa 80 Prozent ein Auge erhalten, hiervon wiederum etwa 80 Prozent mit einem brauch- baren Sehrest.
2.1.5 Metastasen
Die meisten Metastasen werden innerhalb von 12 Monaten nach Diagnosestellung entdeckt, nach dem 5. Lebensjahr sind Metasta- sen extrem selten. Am häufigsten sind neben dem ZNS die Orbita, das periorbitale Gewebe und die Schädelknochen betroffen. Die Behandlung erfolgt mit Polyche- motherapie und Strahlentherapie.
Gewöhnlich läßt sich eine Remis- sion erzielen, die allerdings mei- stens nur kurzfristig ist. In unse- rem Krankengut von über 500 Pa- tienten mit Retinoblastomen ent- wickelten 35 Metastasen. Drei von 17 dieser Kinder, die von uns be- handelt wurden, leben länger als vier Jahre.
2.1.6 Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patienten mit Retinoblastom liegt bei 80 bis 90 Prozent. Sie ist ab- hängig von der Ausdehnung des Tumorwachstums zum Zeitpunkt der Enukleation des Auges. Ist der Tumor ausschließlich auf die Reti- na beschränkt, beträgt die Überle- bensrate 97 Prozent. Sie sinkt auf 76 Prozent bei Einbruch in die Aderhaut und beträgt nur noch 39 Prozent, wenn die Schnittfläche des Sehnervenstumpfes nach der Enukleation infiltriert ist (eigene Ergebnisse).
2.1.7 Wichtige allgemeine Hinweise zum Retinoblastom Dem erstkonsultierten Arzt fällt die schwierige Schlüsselfunktion zu, an einen seltenen malignen Au- gentumor zu denken, der außer- halb seiner Praxiserfahrung liegt.
Frühsymptome des Retinobla- stoms äußern sich völlig uncha- rakteristisch und scheinbar harm- los. Bei sogenanntem „Babyschie- len" müssen zumindestens Papille und Macula lutea mit dem Augen-
Spiegel als normal befundet wer- den. Jeder helle Schimmer hinter der Pupille eines Kindes, über den die Eltern berichten, sollte ernst genommen werden. Jede unklare intraokulare Enzündungssympto- matik in den ersten Lebensjahren muß geklärt werden.
Kinder geheilter Retinoblastompa- tienten müssen in den ersten Le- bensmonaten in Narkose augen- ärztlich untersucht werden, um ein Retinoblastom im Frühstadium zu entdecken. Wegen der eindeu- tigen genetischen Ursache be- stimmter Formen des Retinobla- stoms ist eine genetische Bera- tung der Eltern und später der ge- heilten Patienten dringend not- wendig.
Patienten mit Retinoblastomen besitzen ein relativ hohes Risiko, nach längerer Latenzzeit einen nichtokularen Zweittumor zu ent- wickeln. Die Mehrzahl dieser Tu- moren sind osteogene und Weich- teil-Sarkome, die vorwiegend im Bestrahlungsfeld, aber auch ohne Bestrahlung entstehen könn'en.
2.2 Andere
maligne Tumoren der Retina Andere maligne Tumoren der Reti- na, wie zum Beispiel Karzinome des retinalen Pigmentepithels sind sehr selten, so daß auf die Spezial- literatur verwiesen wird.
3 Maligne Tumoren der Uvea 3.1 Maligne Melanome der Uvea
Maligne Melanome der Uvea sind die häufigsten primären malignen intraokularen Tumoren des Er- wachsenenalters. Ihre jährliche In- zidenz wird auf eine Neuerkran- kung je 200 000 Einwohner ge- schätzt. Das typische Erkran- kungsalter ist das 6. Lebensjahr-
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Intraokulare Tumoren
zehnt. Melanome der Uvea sind im Gegensatz zum Retinoblastom praktisch nie multikokulär.
3.1.1 Symptome
Tumoren in der Nähe des hinteren Augenpols führen frühzeitig zu einseitigen Störungen des zentra- len Sehvermögens wie Visusver- lust oder Metamorphopsien. Tu- moren der Fundusperipherie oder des Ziliarkörpers hingegen blei- ben lange Zeit unbemerkt. Nicht selten werden kleine Tumoren, de- ren differentialdiagnostische Ab- grenzung gegen Naevi schwierig sein kann, zufällig gefunden. An- dererseits finden sich histologisch in zehn Prozent von blinden, schmerzhaften Augen bisher nicht diagnostizierte maligne Melanome der Uvea.
Maligne Melanome der Iris sind selten. Sie werden häufig vom Pa- tienten selbst als einseitige Farb- änderung der Iris (eventuell mit Pupillenverziehung) bemerkt.
3.1.2 Diagnose
Die Diagnose eines malignen Me- lanoms der Uvea kann in der Regel mit Hilfe der üblichen augenärzt- lichen Untersuchungsmethoden wie indirekte Ophthalmoskopie, Spaltlampenuntersuchung und Diaphanoskopie ausreichend si- cher gestellt werden. Zusätzliche Untersuchungsmethoden wie Ul- traschall, Fluoreszenzangiogra- phie und in seltenen Fällen der so- genannte Radiophosphortest mit Nachweis einer verstärkten Spei- cherung von 32 P im Tumor dienen der Sicherheit der Diagnose.
Mit Hilfe dieser nichtinvasiven Me- thoden wird heute in Zentren mit einem erfahrenen Team eine dia- gnostische Treffsicherheit von 98 Prozent erreicht, so daß invasive Methoden nur noch in Ausnahme- fällen benötigt werden.
3.1.3 Therapie
In den letzten Jahren hat sich die Behandlungsstrategie bei Patien- ten mit malignen Melanomen der hinteren Uvea erheblich gewan- delt. Bisher war die Enukleation des Auges die bevorzugte Be- handlung. Es bestehen jedoch er- hebliche Zweifel an dem Wert der Enukleation, da sich dadurch die Überlebensprognose der Patien- ten nicht verbessert und mögli- cherweise eine Metastasierung in- duziert wird.
Die bulbuserhaltenden Therapie- formen sind deshalb zunehmend in den Vordergrund getreten. Da- zu gehören die Behandlung mit ra- dioaktiven Applikatoren (Beta- und Gammastrahlern), die Photo- koagulation, die Tumorexzision oder die perkutane Bestrahlung mit seltenen Strahlenarten wie Protonen oder Heliumionen.
Die Enukleation bleibt unbehan- delbaren Tumoren (Tumorgröße über 10 mm, fehlender Fundusein- blick, Sekundärglaukom, fehlge- schlagener Versuch einer bulbus- erhaltenden Therapie) vorbehal- ten. Der Enukleation sollte nach heutiger Auffassung eine Vorbe- strahlung des Auges mit 5 x 4 Gray wöchentlich bis 20 Gray vor- angehen, um das Risiko einer Tu- morzelldissemination zum Zeit- punkt der Operation zu verringern.
3.1.4 Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate nach primärer Enukleation von Patien- ten mit uvealem Melanom beträgt ca. 40 bis 90 Prozent. Sie ist vom Zelltyp, der Größe und Lokalisa- tion des Tumors abhängig. Bei Melanomen der Iris sind Metasta- sen eine Rarität. Bis zu 10 Prozent der Patienten mit malignen Mela- nomen der Uvea entwickeln im Laufe des Lebens einen malignen nichtokularen Zweittumor.
3.1.5 Nachsorge
Auch nach zunächst erfolgreicher bulbuserhaltender Therapie von malignen Melanomen der Uvea können Tumorrezidive bis zu meh- reren Jahren nach Abschluß der Therapie auftreten. Eine konse- quente Nachsorge ist deshalb au- ßerordentlich wichtig. Die Zusam- menarbeit mit einem Zentrum ist dabei anzuraten, da der erstkon- sultierte Arzt wegen der Seltenheit des Tumors in der Regel nur über eine begrenzte Erfahrung verfü- gen wird. Da bei Vorliegen einer Metastasierung dem Patienten zur Zeit keine kurative Therapie mög- lich ist, werden in den meisten Zentren bei der Nachsorge bei Be- schwerdefreiheit keine Untersu- chungen zum Ausschluß von Me- tastasen durchgeführt. Nach Enukleation ist deshalb eine Kon- trolle der Orbita in der augenärzt- lichen Praxis ausreichend.
3.2 Andere
maligne Tumoren der Uvea Andere maligne Tumoren der Uvea sind Raritäten (siehe Spezial- literatur).
3.3 Metastasen der Uvea
Metastatische Tumoren der Uvea sind sehr viel häufiger als man bis- her angenommen hat. Mamma- und Bronchialkarzinome sind die häufigsten Primärtumoren, wäh- rend andere Tumoren seltener okulare Metastasen verursachen.
In der Häufigkeit stehen unbe- kannte Primärtumoren an dritter Stelle, teilweise mit initialer allei- niger Manifestation in der Ader- haut. Bei 20 Prozent der Patienten wird ein Befall beider Augen beob- achtet. Der gleiche Anteil von Pa- tienten weist mehrere Tumoren in einem oder beiden Augen auf. Un- behandelt führen Metastasen in der Uvea zu progredienter Visus- verschlechterung bis hin zur Er-
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Intraokulare Tumoren AUSSPRACHE
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blindung durch eine zunehmende Netzhautablösung oder durch ein Sekundärglaukom. Da Metastasen der Uvea in der Regel auf Bestrah- lung ansprechen, besteht die The- rapie in einer perkutanen Bestrah- lung mit dem Linearbeschleuniger (Photonen) über ein temporales Feld. In geeigneten Fällen kann auch eine Kontaktbestrahlung mit einem radioaktiven Applikator durchgeführt werden. Bei der Mehrzahl der Patienten kann da- mit eine weitere Visusverschlech- terung oder eine Erblindung wäh- rend der Finalphase des Tumorlei- dens verhindert werden. Eine Vi- susverbesserung kann bei etwa ei- nem Drittel der Patienten erreicht werden.
Literatur (Auswahl)
Albert', W.; Halama, J.: Tumoren des Auges, In: Strahlentherapie Radiologische Onkologie E. Scherer (Hrsg.) Springer Verlag Berlin, Hei- delberg, New York (1986, im Druck) — Bedford, M. A.: Farbatlas der Tumoren des Auges. Bear- beitet von R. Rochels. Schattauer Verlag:
Stuttgart, New York (1980) — Harmer, M. H.;
Oosterhuis, J. A. (Hrsg.): TNM classification of ophthalmic tumours, International Union Against Cancer: Genf (1985)— Höpping, W.; Al- berti, W.; Havers, H.; Passarge, E.; Zeller, G.;
de Sutter, E.: Das Retinoblastom. In: 0. E.
Lund und Th. N. Waubke (Hrsg.): Die Augener- krankungen des Kindesalters, Bücherei des Augenarztes, Bd. 106 F. Enke: Stuttgart (1985) 199-217 — Meyer-Schwickerath, G.; Bornfeld, N.; Höpping, W.: Tumoren des Auges. In:
Gross, R. und Schmidt, C. G. (Hrsg.): Klinische Onkologie, G. Thieme: Stuttgart, New York (1985) 25.1-25.16 — Naumann, G. 0. H.: Patho- logie des Auges. Springer: Berlin, Heidelberg, New York (1980) — Reese, A. B.: Tumors of the eye. Third edition. Harper & Row: Hagerstown, Maryland, New York, San Francisco, London (1976) — Shields, J. A.: Diagnosis and mange- ment of intraocular tumors. C. V. Mosby: St.
Louis, Toronto, London (1983) — Vogel, F.: Ge- netik des Retinoblastoms. In: W. Hammerstein und W. Lisch (Hrsg.): Ophthalmologische Ge- netik, Bücherei des Augenarztes, Bd. 105 F.
Enke: Stuttgart (1985) 337-348 — Yanoff, M.;
Fine, B. S.: Ocular pathology. Harper & Row:
Hagerstown, Maryland, New York, San Fran- cisco, London (1982) — Weitere Literatur bei den Verfassern
Anschrift für die Verfasser:
Dr. med. Norbert Bornfeld Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde Universitätsklinikum
der Gesamthochschule Essen Hufelandstraße 55, 4300 Essen 1
Stellungnahme I
Die Verfasser Lange, Eisler, Zän- ker und Siewert haben sich ganz offensichtlich nicht ausreichend über die einschlägige deutsche Li- teratur informiert. Ich empfehle, die Arbeit meines Lehrers Otto Goetze aus dem Jahre 1931 nach- zulesen, erschienen in der Deut- schen Zeitschrift für Chirurgie, Band 234. Sie werden da einiges finden, zum Beispiel die Blutleere bei der Hyperthermie an den Ex- tremitäten. Ich habe noch einen Patienten kennengelernt, der nach einer derartigen Hyperthermie- rung eines Sarkoms am Unter- schenkel noch 15 Jahre lebte, den ganzen Krieg als U-Boot-Fahrer mitmachte und dann an Lungen- metastasen starb. Ich habe über- haupt den Eindruck, daß die deut- sche Literatur bei den heutigen Veröffentlichungen immer etwas zu kurz kommt. Vielleicht sollte man da doch immer etwas gründ- licher nachschauen.
Dr. med. Hans Schwabe Ltd. Medizinaldirektor Chefarzt i. R.
Karl-Brater-Straße 28 8860 Nördlingen
Stellungnahme II
Die ausgewählten Literaturbei- spiele beziehen sich mehrheitlich auf den Einfluß der „Hyperther- mie". Dadurch entsteht der fal- sche Eindruck, daß es sich bei ihr um „künstliches Fieber" handele.
Ihre prinzipiellen Unterschiede be- treffen nicht nur die pathophysio- logischen Mechanismen, sondern gerade auch ihre Bedeutung für die spezifischen und unspezifi- schen Abwehrvorgänge der Indivi- duen. Bei der „Hyperthermie"
handelt essich bekanntlich um eine passive, auf äußerer Überwärmung beruhende Störung der Thermore- gulation, während „Fieber" durch einen aktiven, energetisch aufwen- digen metabolischen Prozeß zu- stande kommt, der die normale Temperaturregelung auf ein höhe- res Niveau verstellt (1). Die „Soll- wertverstellung" wird durch meist körperfremde, exogene Pyrogene eingeleitet, die jedoch nicht unmit- telbar, sondern erst durch Vermitt- lung eines von ihnen induzierten Zeltprodukts (endogenes Pyrogen) das Thermoregulationszentrum im vorderen Hypothalamus stimulie- ren, woran der Arachidonsäure- Metabolismus beteiligt ist (2, 4). Bei einer „Überwärmung" fehlen In- duktoren und Mediatoren, insbe- sondere das endogene Pyrogen (3), das nach neuen Erkenntnissen mit Interleukin-1 nahezu identisch zu sein scheint und deshalb neben der
„Sollwertverstellung" der Körper- temperatur auch ein breites Spek- trum von spezifischen und unspezi- fischen Abwehrreaktionen stimu- liert (4). Man darf deshalb erwarten, daß „künstliches Fieber" eher zur Überwindung von Infektions- und Tumorkrankheiten beitragen kann als eine „Hyperthermie". Hier bie- ten sich mehrere Möglichkeiten an, deren Erprobung allerdings noch aussteht.
Literaturauswahl
(1) Hensel, H.: Physiol. Rev. 53 (1973) 948 — (2) Siegert, R.: Med. Klin. 72 (1977) 1787 — (3) Siegert, R.; Philipp-Dormston, W. K.; Rad- sak, K.; Menzel, H.: Infect. Immun. 14 (1976) 1130 — (4) Dinarello, C. A.: Rev. Infect. Dis. 6 (1984) 51.
em. Professor Dr. med.
Rudolf Siegert
Heinrich-Heine-Straße 31 3550 Marburg/Lahn
Die Autoren haben die Gelegen- heit zu einem Schlußwort nicht wahrgenommen.
„Künstliches Fieber"
in der Krebstherapie
Zu dem Beitrag von Dr. med. Jochen Lange und Mitarbeitern in Heft 4/1986, Seiten 186 bis 188
Ausgabe A 83. Jahrgang Heft 41 vom 8. Oktober 1986 (67) 2787
