Pathologische Physiologie
Der koronaren Herzerkrankung liegt in der Regel eine stenosierende Ko- ronarsklerose zugrunde. Nach neue- ren Untersuchungen kann zusätz- lich eine funktionelle Engstellung der Koronararterien (spastische Komponente) bestehen. Nur aus- nahmsweise steht ein solcher Koro- nargefäßspasmus im Vordergrund.
Eine Verengung der Koronararterien vermindert unabhängig von ihrem Entstehungsmechanismus das ma- ximal mögliche Durchflußvolumen (Koronarreserve) und kann zu einem Mißverhältnis von myokardialem Sauerstoffangebot und Sauerstoff- bedarf führen. Dieses Mißverhältnis tritt bevorzugt unter Ansteigen des Sauerstoffbedarfs während körperli- cher Arbeit, bei psychischer Erre- gung oder Kälteexposition ein. Sel- tener ist die primäre Abnahme des Blutflusses durch eine Gefäßeng- stellung (Spasmus) auslösendes Moment der Störung
Die medikamentöse antianginöse Therapie der koronaren Herzer- krankung beseitigt das Mißver- hältnis zwischen Sauerstoffangebot und Sauerstoffbedarf überwiegend durch eine Verminderung der Herz- arbeit und damit des Sauerstoffver- brauchs. Das Ausmaß des myokar- dialen Sauerstoffverbrauchs wird durch verschiedene Kreislaufgrößen determiniert; durch die Vorbela- stung oder auch Preload genannt (linksventrikuläres Füllungsvolu-
men, linksventrikulärer enddiastoli- scher Druck, Kammergröße), durch die Nachbelastung oder Afterload (peripherer Widerstand, systemi- scher Blutdruck) und schließlich durch die myokardiale Kontraktilität und die Herzfrequenz. Eine Abnah- me der Herzarbeit ist damit durch verschiedene Angriffspunkte von Medikamenten im Kreislaufsystem vorstellbar.
Antianginöse Substanzen, Objektivierung der Wirkung Drei Stoffgruppen haben sich als an- tianginös wirksam erwiesen: Nitrate, Calciumantagonisten und Betare- zeptorenblocker (20)*). Allen drei Stoffgruppen ist eine Verminderung der Herzarbeit gemeinsam unter ganz unterschiedlicher Beeinflus- sung der Kreislaufparameter. Wäh- rend Nitrate vorwiegend die Vorlast des Herzens vermindern, senken Calciumantagonisten überwiegend die Nachlast, während Betablocker ihren Hauptangriff am Herzmuskel selbst haben (Abbildung 1).
Zur Überprüfung des antianginösen Effektes einer Substanz ist die Wir- kung auf einen objektivierbaren und quantifizierbaren Parameter erfor- derlich. Als solcher hat sich die ischämische ST-Streckensenkung im Belastungs-EKG erwiesen. Diese ist bei Patienten mit stabiler Angina pectoris reproduzierbar und läßt sich durch antianginös wirksame Medikamente vermindern oder be-
Unter der Bezeichnung Calciumantagonisten werden Pharmaka von großer chemi- scher und wirkungsmäßiger Heterogenität zusammenge- faßt. Einige besitzen eine gesi- cherte antianginöse Wirkung.
Diese Substanzen stellen ne- ben den Gruppen der Nitrate und der Betablocker die dritte Säule dar, auf die sich heute die medikamentöse antiangi- nöse Therapie stützen kann.
seitigen (20, 21, 24). Die Prüfung ei- ner Medikamentenwirkung kann im Akutversuch wie im chronischen Versuch vorgenommen werden und soll unter randomisierten, doppel- blinden Bedingungen gegen Place- bo oder im Vergleich gegen eine an- dere Wirksubstanz erfolgen. Abbil- dung 2 zeigt das Beispiel der Ver- minderung ischämischer Endteil- veränderungen im Belastungs-EKG nach intravenöser Gabe des Cal- ciumantagonisten Nifedipin. Im Aus- laßversuch nach Medikamentenpau- se ist erneut eine ischämische ST- Streckensenkung zu erkennen, die in ihrem Ausmaß derjenigen vor Ga- be des Medikamentes entspricht.
Struktur, Wirkungsmechanismus und Wirkungsspektrum
von Calciumantagonisten
Das Konzept der Wirkungsweise der drei antianginösen Substanzgrup- pen ist in Abbildung 1 sehr verein- facht dargestellt und bedarf ver- schiedener Ergänzungen und teil- weise erheblicher Modifikationen.
Ganz besonders trifft dies für die chemisch sehr verschiedenen Cal- ciumantagonisten zu (Abbildung 3).
Die Forschung der letzten Jahre hat gerade die Erkenntnisse über die Bedeutung der Calciumionen für die Zellfunktion und die Wirkungsweise der Calciumantagonisten erheblich
*) Die in Klammern stehenden Zahlen bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.
Die antianginöse Therapie mit Calciumantagonisten
G. Kober, W. Schulz und M. Kaltenbach
Aus dem Zentrum der Inneren Medizin, Abteilung Kardiologie (Leiter: Professor Dr. med. M. Kaltenbach) Klinikum
der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
Calzium- Nitrate Betablocker Antagonisten
Myokardialer Sauerstoffverbrauch
Nachlast
J.E.,57Jahre,dw, KHK
Kontrolle vor Therapie
:NM
6
Angina pectoris Abbruch
30 min nach lmg Nifedipin i.v.
Auslaßversuch
keine Angina pectoris
1111 INN ■
. 7
vor Belastung Angina pectoris
(Liegen) Abbruch 3.Erholungs- 3.Belastungsminute minute V6
erweitert (3, 10, 15). Dennoch bleibt eine große Anzahl von Fragen wei- terhin offen.
Allen Calciumantagonisten gemein- sam ist ihr im pharmakologischen Experiment nachgewiesener Eingriff in den Calciumstoffwechsel der Muskelzellen. Dabei greifen sie nicht in den Erregungsablauf der Zellen ein, sondern vermindern dosisab- hängig den sich anschließenden cal- ciumabhängigen Kontraktionspro- zeß im Sinne einer partiellen oder vollständigen elektromechanischen Entkoppelung (8, 12). Hierdurch füh- ren sie zu einer Relaxation der Ge- fäßmuskulatur und der Herzmusku- latur und auch der glatten Muskula- tur anderer Organe.
Die Bedeutung der Calciumionen konnte bisher für mehr als 10 an den Zellmembranen und im Zellinneren ablaufende Prozesse nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang wird teilweise auch von spezifischen Calciumrezeptoren gesprochen (1, 26). Allerdings findet sich keine gleichmäßige Verteilung dieser verschiedenen calciumabhängigen Prozesse in den Körperorganen und Körperstrukturen. Man muß sich vielmehr, ähnlich wie bei der Vertei- lung von [3 1 - und [3 2-Rezeptoren, auch eine quantitativ unterschiedli- che Verteilung von calciumabhängi- gen Stoffwechselprozessen oder von Calciumrezeptoren im weitesten Sinne vorstellen (26). Das unter- schiedliche Wirkungsspektrum ver- schiedener Calciumantagonisten im Tierversuch und beim Menschen läßt sich derzeit über ihre strukturel- len Unterschiede und die dadurch bedingten Affinitätsunterschiede zu den verschiedenen Strukturen im Körper erklären (26).
Der tierexperimentell nachgewiese- ne calciumantagonistische Effekt ei- ner Substanz kann einer klinischen antianginösen Wirkung keineswegs gleichgesetzt werden, wie zahlrei- che Erfahrungen zeigen (25). Eine in vitro als Calciumantagonist definier- te Substanz bedarf immer einer Überprüfung ihrer In-vivo-Wirkung und besonders ihrer Wirkung auf die Angina pectoris beim Menschen,
Abbildung 1: Hauptangriffspunkte der drei Gruppen antianginös wirksamer Phar- maka. Nitrate senken überwiegend die Vorlast (Preload), Calciumantagonisten die Nachlast (Afterload), Betablocker greifen überwiegend direkt am Herzmuskel an. Alle Substanzen wirken antianginös über eine Senkung des myokardialen Sauerstoffver- brauchs
Abbildung 2: Verhalten der ischämischen ST-Streckensenkung bei einem Patienten mit angiographisch nachgewiesener koronarer Herzerkrankung. Im Leerversuch vor Medikamentengabe (oben) und im Auslaßversuch (unten) ausgeprägte Angina pecto- ris, die einen Abbruch der Belastung (90 Watt) nach drei Minuten erforderlich machte.
Deutliche Ischämiereaktion zeigen sich während der Belastung und in der frühen Erholungsphase. Nach Nifedipin i. v. (Mitte) traten keine Beschwerden und nur angedeutete Kammerendteilveränderungen auf
Sensit
Fendilin oral,Dragees 50 mg
CH 3 CH- (CH 2) 2-NH- CH -0
Internationaler Freiname
Wirkstoff-
gehalt Strukturformel
Verapamil Isoptin i.v.,Ampulle oral, Filmbtl.
5 mg 40 mg 80 mg 120 mg
H3CO H 3 C0
CN
C- (CH 2) 3 - N - (CH 2 ) 2 CH 3 CH H3C CH3
Nifedipin Adalat oral,
Zerbeißkapseln
10 mg H
3COOC H3C
NO 2.,.
H
COOCH 3 CH 3
Perhexilinmaleat Pexid oral,Tabletten 100 mg NCH /0
2 -CH
Diltiazem in BRD noch nicht im Handel
oral,Tabletten 60 mg
Etafenon Baxacor i.v.,Ampulle oral,Dragees
10 mg 75 mg
0
c-CH 2-CH 2 - HCI O-CH2C H 2 .-.-Ki(c21-1 5 ) 2
Prenylamin Segontin oral,Dragees
O CH3
CHHCH2 )2- NH - CH - CH 2-0 60 mg
Handelsname Applikationsart
OCH 3 OCH 3
s
CH 2-CH 2- N< - CH 3 OCH 3 0-CO-CH 3 N 0
CH,
Abbildung 3: Internationale Freinamen, in der Bundesrepublik Deutschland registrierte Handelsnamen, Applikationsformen und Strukturformeln gebräuchlicher Calciumantagonisten
zum Beispiel mit der Methode der Beeinflussung der im Belastungs- EKG objektivierbaren Ischämie.
Die verschiedenen bis heute be- kannten und untersuchten Calcium- antagonisten besitzen auch ein un- terschiedlidhes Verhältnis von peri- pherer Gefäßwirkung und kardialer Wirkkomponente (23). Die periphere Wirkung führt zu einem Blutdruck- abfall und zu einem reflektofischen Anstieg der Herzfrequenz. Die blut- drucksenkende Wirkung läßt sich in der Behandlung einer arteriellen Hy- pertonie nutzen, besonders wenn diese zusammen mit einer korona- ren Herzerkrankung vorliegt.
Ein direkter kardialer Angriff kann heute für einige Calciumantagoni- sten als gesichert gelten, andere wurden in dieser Hinsicht bisher nicht untersucht. Wird Nifedipin in-
trakoronar (i. c.) in einer Dosis ver- abfolgt, die keine systemische Wir- kung, das heißt keine Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und die Herzfrequenz auslöst, so läßt sich hierdurch ein antianginöser Effekt erzielen (19).
Abbildung 4 zeigt eine signifikante.
Abnahme der ischämischen ST-Sen- kung im Belastungstest 15 Minuten nach i. c. Gabe von 0,1 mg Nifedipin.
Die Reduktion der ST-Senkung ist unter systemischer Applikation et- was stärker ausgeprägt als nach i. c.
Gabe. Dies ist mit der bei i. v. Gabe zusätzlich eintretenden peripheren Vasodilatation und der damit verbun- denen Senkung der Nachlast des Herzens zu erklären (Abbildung 5).
Die antianginöse Wirksamkeit direkt intrakoronar verabfolgten peripher kreislaufneutralen Nifedipins ist nur
durch einen direkten kardialen Ef- fekt der Substanz zu erklären. Ver- schiedene kardiale Angriffspunkte kommen in Betracht.
0
Nach intravenöser wie auch nach i. c. Gabe von Nifedipin kommt es zu einer starken Zunahme der Sauerstoffsättigung im Koronar- venensinus (Abbildung 6). Diese läßt sich nicht mit einer Abnahme des myokardialen Sauerstoffverbrauchs erklären (14), sondern ist auf eine erhebliche Zunahme der Myokard- durchblutung zurückzuführen (11, 14). Damit läßt sich auch beim Men- schen ein vasodilatatorischer Effekt von Nifedipin nicht nur an den peri- pheren Gefäßen (Abnahme des Blut- drucks), sondern auch an den Koro- nararterien nachweisen. Die starke Zunahme der Sauerstoffsättigung im Koronarvenensinus läßt beson- ders auf eine Weitstellung der koro-ST-Strecken-Senkung 100- %
p<0,001
50-
ohne Medikation
0,1mg Nifedipin i.c.
1,0 mg min Nifedipin i.v.
Abbildung 4: Abnahme der ischämischen ST-Strecken-Senkung in Prozent des Aus- gangswertes vor Therapie (100 Prozent). Sowohl nach i. c. Gabe von 0,1 mg Nifedipin als auch nach Gabe von 1,0 mg i. v. kommt es zu einem Rückgang der ischämischen ST-Strecken-Senkung
Aortendrücke vor(v) und nach(n)lmg Nifedipin i.v.(n.7)
Ruhe während Belastung (75 Watt)
<0,001
Abbildung 5: Abnahme der systolischen (toSP), mittleren (toP) und diastolischen (toDP) Aortendrücke in Ruhe (links) und unter körperlicher Belastung (rechts) nach 1,0 mg Nifedipin i. v.
naren Widerstandsgefäßeschließen.
Dieser Effekt hält jedoch sowohl nach i. v. als auch i. c. Gabe nur 5 bis 7 Minuten an (Abbildung 6) und kann damit nicht für die sehr viel länger anhaltende antianginöse Wir- kung der Substanz verantwortlich sein. Diese akut nachweisbare Wirk- komponente des Nifedipins ist mit der Wirkung der sogenannten Koro- nardilatatoren vergleichbar, deren Unwirksamkeit in der Therapie der Angina pectoris heute als endgültig erwiesen gelten kann.
starken Inanspruchnahme des Sym- pathikus gekommen ist, könnte al- lerdings der direkte Effekt von Nife- dipin auf die Myokardfunktion stär- ker zum Tragen kommen. Aus die- sem Grunde ist besonders bei latent herzinsuffizienten Patienten Vor- sicht bei der kombinierten Gabe von Betablockern und Calciumantagoni- sten geboten. Patienten mit unge- störter Kammerfunktion erfahren je- doch unter der Kombinationsthera- pie einen antianginösen Effekt, der das Ausmaß der Monotherapie über- steigt (5).
(0 Neben der Wirkung auf die ko- ronaren Widerstandsgefäße (Koro- nararteriolen) ist für Calciumantago- nisten ein vasodilatatorischer Effekt auf die großen epikardialen Koro- nararterien und auf die Koronarste- nosen selbst erwiesen (22). Dieser läßt sich sowohl bei intrakoronarer als auch intravenöser Applikation zeigen (Abbildung 7, 8). Der Effekt erklärt die prompte Wirksamkeit zum Beispiel von Nifedipin bei sol- chen Formen der Angina pectoris, die auf einer spastischen Kompo- nente der Koronargefäßeinengung
Q
Als weitere Möglichkeit einer di- rekt am Herzen lokalisierten antian- ginösen Wirkkomponente ist eine Senkung des myokardialen Sauer- stoffverbrauchs über einen direkten Angriff an der Herzmuskelzelle zu diskutieren. Ein solcher Effekt konn- te an isolierten Organen, im Tierver- such, bisher jedoch noch nicht end- gültig beim Menschen nachgewie- sen werden (9, 13). Die durch das Medikament auch bei systemischer Applikation (oral oder intravenös) mögliche Abnahme der myokardia- len Kontraktilität wird beim Men- schen durch eine reflektorische Sympathikusaktivierung wieder auf- gehoben (23). Erste Untersuchun- gen beim Menschen zum Verhalten der myokardialen Kontraktilität nach Gabe von Calciumantagonisten un- ter Ausschaltung des Sympathikus (nach Betablockade) beziehungs- weise der peripheren Kreislaufwir- kung durch i. c. Injektion, die noch kein abschließendes Urteil erlauben, zeigen eine nur sehr kurz anhalten- de erhebliche Abnahme der links- ventrikulären Kontraktilität.Durch die Gegenregulation des Sympathikus dürfte dieser, die Kon- traktilität senkenden kardialen Wirk- komponente von Nifedipin eine ge- ringere Bedeutung für die Auslö- sung der antianginösen Wirkung zu- kommen als der Senkung der Nach- last. Dies gilt besonders für nicht- herzinsuffiziente Patienten mit normaler Kreislaufregulation. Nach Ausschaltung der sympathischen Gegenregulation unter wirksamer Betablockertherapie oder im Sta- dium der latenten Myokardinsuffi- zienz, bei der es bereits zu einer
02-Sättigung im
Koronarvenensinus 0,1 mg Nifedipin in LCA
•-•-•. 1,0 mg Nifedipin iv.
0,1 mg Nifedipin iv 60-
50-
40-
• n=10
• ••te • •••
30 -
-il 1 1 1
-30s 0 1 2 3 4 5 6 8 9 10min
Infusion--I
n=10
n=5
Koronarweite nach intrakoronarer (ic) und intravenöser (iv) Appljkatjon von Njfedjpjn (N) •
Koronardurchmesser
% Ausgangswert 120- %
KHK --oLCA --eRCA.Nifedipin V —.LCA
KHK+V- , LCA RCA Kontrolle
0.001 N 0.1 mg ic
i
0.01 <0.001 0.001 (2 P<)0.001
821
n.s__ .
- ----n.s.
_ ___
n.s. -h--
n.S.
t
Kontrolle
t
N1
t
N2
t
N3 N4
t
beruhen oder bei denen ein Ko- ronargefäßspasmus pathophysiolo- gisch im Vordergrund steht (Abbil- dung 9, 10).
Wirkungsunterschiede von Calciumantagonisten
Der tierexperimentell nachgewiese- ne calciumantagonistische Effekt ei- ner Substanz oder der Nachweis ei- ner Einzelwirkung im Herz-Kreislauf- System kann der antiang inösen Wir- kung keineswegs gleichgesetzt wer- den (25). Die aufgrund von Bela- stungsversuchen für verschiedene Dosen und Applikationsformen von Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Per- hexilinmaleat und Etafenon (2, 5, 7, 16, 21, 24, 25) nachgewiesene an- tianginöse Wirkung konnte bei- spielsweise nicht für Prenylamin und Fendilin gezeigt werden (Abbil- dung 11).
Das genaue Wirkprofil der verschie- denen antianginös wirksamen Sub- stanzen ist nicht identisch (Abbil- dung 12). Nifedipin kann zum Bei- spiel aufgrund seiner besonders ausgeprägten peripheren Wirkkom- ponente zu einer unter Umständen unerwünschten reflektorischen Ta- chykardie führen, die bei einzelnen Patienten die Myokardischämie so- gar verstärken kann (paradoxe Wir- kung) (2, 25). Solche paradoxen Wir- kungen wurden gelegentlich auch bei anderen Substanzen, besonders bei den Nitraten beobachtet. Unter Verapamil, Diltiazem, Perhexilinma- leat und Etefenon kommt es dage- gen, ausgenommen bei bolusartiger i. v. Gabe, zu einer Senkung der Herzfrequenz (7, 16, 21). Bei diesen Substanzen wird offensichtlich die über den Sympathikus ausgelöste reflektorische Frequenzsteigerung durch einen zusätzlichen direkten Angriff am Sinusknoten des Herzens überspielt. Die negative Wirkung auf die Sinusautomatie kann bei man- chen Patienten, insbesondere bei Vorliegen eines kranken Sinuskno- tens ungünstig, unter Umständen auch gefährlich sein.
Für Verapamil und .Prenylamin so- wie neuerdings auch für Perhexilin-
Abbildung 6: Verhalten der koronarvenösen Sauerstoffsättigung nach Infusion von 0,1 mg Nifedipin in die linke Koronararterie (LCA) und von 1,0 mg Nifedipin bezie- hungsweise 0,1 mg Nifedipin i. v. Der Anstieg der Sauerstoffsättigung im Koronarve- nensinus setzt unmittelbar nach der i. c. Gabe von 0,1 mg beziehungsweise i. v. Gabe von 1,0 mg Nifedipin ein und hält nur wenige Minuten über die Beendigung der Infusion hinaus an. Die systemische Gabe von 0,1 mg Nifedipin hat dagegen keinen Einfluß auf die koronarvenöse Sauerstoffsättigung
Abbildung 7: Die direkte Gabe von 0,1 mg Nifedipin (N) i. c. in die linke Koronararterie (LCA) führt zu einer signifikanten Zunahme des Durchmessers der linken Koronarar- terie bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung (KHK) und Klappenfehlern (V). Die Weite der rechten Kranzarterie (RCA) wird erheblich weniger beeinflußt. Die anschlie- ßende Gabe von 1,0 mg Nifedipin i. v. führt zu einer weiteren Durchmesserzunahme beider Koronararterien. Weitenmessungen sofort (N1 beziehungsweise N3) und 15 Minuten nach (N2 beziehungsweise N4) Applikation der Substanz
Restlumen Ausgangswert 100% —
Kontjrolle
( %) -145
-135 135
125 115 105 95 85 Nt
Beeinflussung des Restlumens stenosierter Koronargefäße durch Nifedipin (N) n=12
Änderung des Restlumens(%)
145
-125 -115 -105 - 95 85
N 0,1 mg ic N 1,0 mg iv •
K
1111: 111 1,1
■ ai dimarmanaro WII,110
nm Trau lom jo zu I lt I te_plirg drallIBRII
v5
m ■■■ iga ■a ■■■
17 30 7.7.79 1740
Schwere Angina pectoris Angina pectoris rückläufig Abbildung 8: Die i. c. und i. v. Gabe von Nifedipin führte bei 8 von 12 Patienten zur Weitenzunahme einer Kranzgefäßstenose
Abbildung 9: Anhebung der ST-Strecke in Ableitung I und in V3—V5 während eines spontan aufgetretenen Angina-pectoris-Anfalles bei einer 36jährigen Patientin mit Koronarspasmus. Nach sublingualer Gabe von 1 Kapsel Adalat und 1 Kapsel Nitrogly- cerin schneller Rückgang von Beschwerden und EKG-Veränderungen (Koronaro- graphie der gleichen Patientin siehe Abbildung 10)
maleat und Etafenon ist darüber hin- aus eine Beeinflussung der Erre- gungsleitung im Herzen erwiesen (16, 27). Dies kann therapeutisch zum Beispiel bei der Behandlung der schnellen Flimmerarrhythmie (Vorhofflimmern mit schneller Kam- merfrequenz) genutzt werden. Bei atrioventrikulären Überleitungsstö- rungen kann dieser bei Nifedipin nicht vorhandene Effekt zu uner- wünschten Nebenwirkungen führen.
Kombinationstherapie
mit anderen antianginösen Mitteln Über die kombinierte Anwendung von Nitraten und Calciumantagoni- sten in der Therapie der koronaren Herzerkrankung liegen nur verein- zelte Berichte vor (4, 17). Ein additi- ver Effekt ist aus pathophysiologi- scher Sicht vorstellbar, da Calci- umantagonisten den Sauerstoffver- brauch des Herzens vorwiegend über eine Verminderung des After- load, Nitrate über eine Senkung des Preload bewirken. Die günstige Be- einflussung der Myokardischämie durch die Kombinationstherapie ließ sich auch an der ischämischen ST- Senkung im Belastungs-EKG bei Pa- tienten mit angiographisch nachge- wiesener koronarer Herzerkrankung erkennen (4). Allerdings war der ad- ditive Effekt in eigenen Untersu- chungen statistisch nicht zu sichern, nur 4 von 24 Patienten, die unter einer hochdosierten Basismedika- tion mit Isosorbiddinitrat (100 ring/
Tag) standen, erfuhren unter der Kombination mit Nifedipin eine wei- tere Besserung von Symptomen und EKG-Befunden. Es handelte sich hierbei um die schwerst symptoma- tischen Patienten dieser Gruppe, die auch die stärksten koronarskleroti- schen Veränderungen aufwiesen (2- und 3-Gefäßerkrankungen). Neben- wirkungen wurden bei dieser Patien- tengruppe unter der Kombinations- therapie nicht beobachtet (17).
Die individuell unterschiedlich stark ausgeprägte Herzfrequenzzunahme unter Nitraten und auch unter Caliumantagonisten kann sich bei der kombinierten Anwendung bei- der Substanzen potenzieren. Diese
Herzfrequenzzunahme geht mit ei- ner Zunahme des myokardialen Sau- erstoffverbrauchs einher und kann daher die antianginöse Wirkung be- einträchtigen. So kann unter Nifedi- pin in Einzelfällen eine Zunahme der ischämischen ST-Senkung eintreten
(2, 25). Bei der Kombination von Ni- traten mit dem frequenzsenkenden Verapamil werden solche Reaktio- nen nicht beobachtet.
Sind pektanginöse Beschwerden durch eine hochdosierte Nitratthera-
Abbildung 10:
Selektive Koro- narangiographie der gleichen Pa- tientin wie in Ab- bildung 9.
Linke Kranzarte- rie in links vorde- rer (oben links und rechts) und in rechts vorde- rer, Schrägpro- jektion (Mitte links und rechts) und der rechten Kranzarterie in links vorderer Schrägprojek- tion (unten links und rechts).
Ang iog ramme vor (linke Bildrei- he) ,und nach (rechte Bildrei- he) sublingualer Gabe von 10 mg Nifedipin. Es ist eine deutliche Erweiterung al- ler Koronarge- fäßäste nach Ni- fedipin deutlich.
Die hochgradige spastische Ein- engung des Ra- mus circumfle- xus (Pfeil links oben und Mitte) ist nicht mehr zu erkennen
Internationaler Freiname
perorale orale Einzelgabe(mg) LV. LC.
Dauer- behandlung mg/d Handelsname
Verapamil Nifedipin Perhexilinmalea Diltiazem Etafenon
Isoptin Adalat Pexid noch nicht registriert Baxacor
240-320 10,20
60,90,120
200,400 (2 Wochen) 450 (2Wochen) 5
0,1
Prenylamim Fendilin
Keine antianginöse Wirkung Segontin
Sensit 150
(4 Wochen) 240
300
Wirkung nachgewiesen auf
Erregungs- Rhythmus- überleitung störungen Verapamil
Nifedipin Perhexilinmaleat Diltiazem Etafenon Prenylamin Fendilin
Herzfrequenz
4.
4.
++Abbildung 11: Calciumantagonisten mit (oben) und ohne (unten) Einfluß auf die belastungsinduzierte ischämische ST-Senkung und die verschiedenen geprüften Applikationsformen und -dosen
Abbildung 12: Wirkung verschiedener Calciumantagonisten auf Herzfrequenz, Erre- gungsleitung und Herzrhythmusstörungen Abnahme, I Zunahme, + oder ++:
Wirkung nachweisbar) pie nicht ausreichend zu beeinflus-
sen, so kann unter Umständen die Dreier-Kombination Nitrat, Nifedipin und Betablocker erwogen werden.
Hierbei verhindert der Betablocker neben seiner eigenen kontraktilitäts- hemmenden Wirkung den nitrat- und nifedipinbedingten Anstieg der Herzfrequenz. Andere Calciumant- agonisten wie zum Beispiel Verapa- mil sollten dagegen mit einem Beta- blocker nicht kombiniert werden, da sich die negativen Effekte auf den Sinusknoten und die atrioventrikulä- re Überleitung addieren können.
ren Substanzen nicht negativ beein- flußt. Unter weiteren subjektiv emp- fundenen Nebenwirkungen sind Lei- stungsschwäche, Herzklopfen, Übel- keit, Libidoabnahme und Obstipa- tion erwähnenswert. Für Perhexilin- maleat wurde unter höheren Do- sen eine Leberschädigung beschrie- ben (7).
Die im Tierversuch und auch beim Menschen unter entsprechender Versuchsanordnung nachgewiese- ne negativ inotrope Wirkung der Calciumantagonisten macht in aller Regel bei der Therapie der korona- ren Herzerkrankung keine Schwie-
rigkeiten. Gravierende Folgen las- sen sich allerdings bei herzinsuffi- zienten Patienten und unter der Kombinationsbehandlung mit Beta- blockern nicht ausschließen.
Zusammenfassung
Während alle Nitrate und Betablok- ker eine dosisabhängige antianginö- se Wirkung besitzen, konnte unter den Calciumantagonisten nur für Ni- fedipin, Diltiazem, Perhexilinmaleat und Etafenon, nicht aber für Prenyl- amin und Fendilin ein solcher Effekt nachgewiesen werden.
Nebenwirkungen der Caliumantagonisten
Infolge der allgemeinen Vasodilata- tion können Kreislaufregulationsstö- rungen mit Hypotonie und Kollaps auftreten. Hierdurch lassen sich auch die zum Beispiel unter Nifedi- pin gelegentlich auftretenden vaso- motorischen Kopfschmerzen und Schwindelerscheinungen erklären.
Unter hoher Dosierung kann es — wie bei allen Vasodilatantien — zu einer erheblichen Flüssigkeitsreten- tion kommen, die bei Fortsetzung der Therapie unter Umständen einer zusätzlichen saluretischen Behand- lung bedarf.
Bei Substanzen mit antiarrhythmi- schen Eigenschaften stehen Neben- wirkungen wie bei anderen Antiar- rhythmika oder Betablockern im Vordergrund: Sinusbradykardie, si- nuatriale und atrioventrikuläre Über- leitungsstörungen, ferner Blockbil- dung. Besonders gravierende Ne- benwirkungen können bei Patienten mit vorgeschädigtem Erregungsbil- dungs- und -leitungssystem, zum Beispiel beim Syndrom des kranken Sinusknotens, auftreten. Derartige Nebenwirkungen wurden am häufig- sten nach Gabe von Verapamil be- schrieben. Dies ist nicht auf die rela- tive Ungefährlichkeit der anderen antiarrhythmisch wirksamen Calci- umantagonisten zurückzuführen, sondern auf die langjährige und weit verbreitete Anwendung von Verapa- mil. Die Erregungsleitung wird von Nifedipin im Gegensatz zu den ande-
Die antianginöse Wirkung der Calciumantagonisten ist durch das Zusammenspiel peripherer und kar- dialer Wirkkomponenten zu erklä- ren. Für Nifedipin wurde ein direkter Angriff am Herzmuskel selbst nach- gewiesen. Dieser hat nichts mit der nur wenige Minuten erkennbaren Abnahme des koronar-arteriolären Widerstandes und der hierdurch ein- tretenden myokardialen Durchblu- tungszunahme zu tun.
Weiterhin ist eine Erweiterung der großen epikardialen Koronararterien und auch von Koronarstenosen nachgewiesen. Dieser Effekt erklärt die gute Wirkung von Calciumant- agonisten bei Patienten mit Koro- nargefäßspasmen.
Im Rahmen der antianginösen The- rapie kann auch die blutdrucksen- kende Wirkung der Calciumantago- nisten genutzt werden. Der antiar- rhythmische Effekt von Substanzen vom Typ des Verapamil kann bei gleichzeitigem Vorliegen einer Angi- na pectoris und tachykarder Rhyth- musstörungen bzw. Extrasystolen genutzt werden.
Im Gegensatz zu Verapamil besitzt Nifedipin keine antiarrhythmischen Eigenschaften. Auch nimmt die Herzfrequenz unter Nifedipin zu, was unter Umständen ungünstige Folgen haben kann.
Im allgemeinen soll die antianginöse Therapie mit einer hochdosierten Ni- tratbehandlung begonnen werden.
Je nach Lage des Einzelfalles ist die zusätzliche oder alleinige Gabe ei- nes Calciumantagonisten sinnvoll.
Betablocker sind zu vermeiden, wenn an das Vorliegen eines Koro- narspasmus gedacht werden muß.
Literatur im Sonderdruck Anschrift der Verfasser:
Professor Dr. med. G. Kober Dr. med. W. Schulz
Professor Dr. med. M. Kaltenbach Zentrum der Inneren Medizin Abteilung für Kardiologie der J. W. Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 6000 Frankfurt am Main 70
Blutgruppen
und Herz-Kreislauf- Krankheiten
An 13 175 Sowjetbürgern überwie- gend aus Westsibirien, die zwischen 1961 und 1977 wegen angeborener und erworbener Herzfehler sowie ischämischer Herzerkrankungen im Institut für Kreislaufpathologie in Novosibirsk behandelt worden wa- ren, wurde die Blutgruppenzugehö- rigkeit im Vergleich zu 7800 gesun- den Blutspendern aus Novosibirsk und Kolyvan analysiert, deren Blut- gruppenverteilung den für die Be- völkerung Westsibiriens und der Ukraine bekannten Daten ent- sprach: Blutgruppe 0 — 35,9 Prozent, A 33,69 Prozent, B — 22,01 Prozent, AB — 8,4 Prozent, rh —14,51 Prozent.
Bezogen auf die Normalverteilung stellt die rh-Gruppe insgesamt die geringsten Anteile an Herzfehlern und ischämischen Herzkrankheiten, die Blutgruppe A die größten. Bei erworbenen Herzfehlern war B am stärksten überproportional beteiligt (24,96 Prozent) vor A (37,49 Prozent) und AB (8,6 Prozent) gegenüber 0 (28,95 Prozent) und rh (10,49 Pro- zent). Unter den angeborenen Feh- lern war beim isolierten Shunt die Morbidität höher bei A (34,7 Pro- zent) und B (22,65 Prozent), die 34,06 und 24,54 Prozent der Vorhof- und 35,31 und 23,04 Prozent der Ventrikelseptumdefekte stellten.
Isolierte Stenosen betrafen am mei- sten AB (9,04 Prozent) und A (34,99 Prozent) vor 0 (35,42 Prozent) und B (20,55 Prozent). Herzfehler vom zy- anotischen Typ wies am häufigsten die Blutgruppe A auf (37,36 Prozent) vor B (21,86 Prozent), AB (7,89 Pro- zent) und 0 (32,89 Prozent). Die
ischämische Herzkrankheitwar mit 39 Prozent in derGruppe Avertreten vorOmit36,16 Prozent, B(18,4 Pro- zent) und AB (6,4 Prozent). Das Merk- mal rh war an diesem Krankheitsbild nur mit 11,71 Prozent beteiligt.
Die Dominanz von A und rh bei an- geborenen und erworbenen Herz- fehlern legt die Annahme nahe, daß bestimmte Antigenkonstellationen
im Organismus ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von Herzfehlern in der intrauterinen und postnatalen Periode bedeuten. GS Meäalkin, E. N., Oku neva, G. N., et. al.: „Blut- gruppen der Systeme ABO und Rh bei Patien- ten mit Herz-Kreislauf-Pathologie", Kard iolo- g ija, Moskva 21 (1981) Nr. 4, S.46-50
Myokardinfarkt bei Angina pectoris gravis:
Prävention
mit Heparin und Atenolol
Telford und Mitarbeiter führten eine randomisierte, doppelblinde, Plaze- bo-kontrollierte Morbiditäts- und Le- talitätsstudie durch, die 214 Patien- ten mit intermediärem Koronarsyn- drom abschlossen, wobei Heparin, Atenolol sowie eine Kombination beider Präparate und Plazebo einge- setzt wurden. Die vjer Prüfgruppen glichen sich in der Zusammenset- zung in bezug auf Alter, Geschlecht, Anamnese von Myokardinfarkten, Angina, Hypertonie, Diabetes und Rauchgewohnheiten, auch die klini- schen Charakteristika waren ver- gleichbar. Während des Prüfungs- zeitraums entwickelten 9 (17 Pro- zent) der 54 Plazebo-behandelten Patienten, 8 (13 Prozent) der 60 Ate- nolol-behandelten Patienten, 1 (2 Prozent) der 51 Heparin-behandel- ten Patienten und 2 (4 Prozent) der 49 Patienten, die mit Heparin und Atenolol kombiniert behandelt wur- den, einen transmuralen Herzinfarkt.
Die verbesserte Prognose der Hepa- rin-behandelten Patienten bestätigte sich auch nach Absetzen der Prüf- medikationen. Alle fünf Todesfälle traten bei Patienten auf, die nicht mit Heparin behandelt worden wa- ren. Die Ergebnisse zeigen, daß in- travenöses Heparin zur Vorbeugung eines Herzinfarkts bei Patienten mit Angina pectoris gravis von Nutzen ist. Nre
Telford, A. M.; Wilson, C.: Trial of Heparin versus Atenolol in Prevention of Myocardial Infarction in Intermediate Coronary Syndrome, Lancet 1(1981) 1225-1228, Cardiac Und, Wa- vency, Hospital, Ballymena, Co. Antrim, North- ern Ireland
