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sklerotischen Debris zu Tage fördern (Abbildung 2) (5, 11). In der SAFER- Studie wurde bei solchen Patienten, die eine Stentimplantation in einen Vena-saphena-Bypass erhielten, eine 42-prozentige Reduktion kardialer Ereignisse (insbesondere Myokardin- farkt, Tod, Notwendigkeit zur chirurgi- schen Notfallrevaskularisation, No-re- flow-Phänomen) erzielt, wenn über ei- nen Okklusions-/Aspirationskatheter embolisierender Debris entfernt wur- de (2).
Ausblick
Eine koronare Mikroembolisation ist ein autoptisch und klinisch gesicher- tes Phänomen, das akute Arrhythmi- en, kontraktile Dysfunktion, einge- schränkte Koronarreserve und Mikro- infarkte auslösen kann. Im Experi- ment ist eine inflammatorische Signal- kaskade ursächlich an den Folgen der koronaren Mikroembolisation betei- ligt. Ob die klinisch beobachtete Asso- ziation entzündlicher Marker mit kar- diovaskulären Ereignissen daher die Inflammation der Gefäßwand oder aber vielmehr die entzündliche Reak- tion auf Mikroembolisation reflek- tiert, bleibt zu klären. Mechanische Vorrichtungen zur Entfernung koro- narer Mikroemboli, aber auch anti- inflammatorische, antithrombotische und antivasokonstriktorische Ansätze zur Verbesserung der Mikrozirkulati- on sollten in Zukunft eingehender ge- prüft werden.
Manuskript eingereicht: 25. 2. 2002, revidierte Fassung angenommen: 22. 4. 2002
❚Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2002; 99: A 2200–2202 [Heft 33]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet (www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.
Anschrift der Verfasser:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Gerd Heusch Institut für Pathophysiologie E-Mail: gerd.heusch@uni-essen.de Prof. Dr. med. Raimund Erbel Abteilung für Kardiologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55 45122 Essen
E-Mail: erbel@med.uni-essen.de
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nter dem Motto „Concepts of to- day – therapies of tomorrow“ bot der erste internationale Kongress„Molekular Staging of Cancer“ eine Plattform für Molekular- und Zellbio- logen, Tumorimmunologen und Grund- lagenforschern auf der einen Seite, und onkologisch tätigen Chirurgen und Klinikern auf der anderen Seite, um neue Konzepte eines molekularen Stagings und daraus abgeleiteter The- rapieansätze bei Tumorerkrankungen zu diskutieren. Insbesondere die The- men tumorassoziierte Proteolyse, mini- mal residuale Tumorerkrankung, mo- lekulare Stagingmodelle und neue Konzepte molekularer Targetingstrate- gien wurden erörtert. Der Kongress fand unter der Schirmherrschaft der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie zusammen mit der Chirurgischen Ar- beitsgemeinschaft für Molekulare On- kologie sowie der Internationalen
„Metastasis Research Society“ vom 6.
bis 8. Dezember 2001 im Klinikum Großhadern der Ludwigs-Maximili- ans-Universität in München statt. Eh- renpräsident und Gastgeber war Prof.
Dr. med. Dr. h. c. Friedrich Wilhelm Schildberg, München.
Tumorassoziierte Proteolyse
In seiner „honorary keynote lecture“
wies der Erstbeschreiber des „fluid mosaic“-Modells der Zellmembran Garth Nicolson, Irvine, California, USA, auf die Bedeutung verschiede- ner Genmutationen und Genexpres- sionen in der Initiation und Progressi- on von Karzinomerkrankungen. Bei der Progression spielen seiner Mei- nung nach zusätzlich unterschiedliche Mikroorganismen wie Mykoplasmen und Viren eine Rolle.
Im Bereich der tumorassoziier- ten Proteolyse ist das Urokinase-Typ- Plasminogen-Aktivator-(UPA-)System bedeutsam; es ist für die Invasions- fähigkeit und Metastasierung von Tu- morzellen wichtig. Besonders Interak- tionen des spezifischen zellständigen Urokinaserezeptors mit physiologi- schen, aber auch pharmakologischen Inhibitoren zeigen in Tiermodellen ei- ne Effektivität und erreichen gegen- wärtig klinische Phase-1/2-Studien, er- klärte Manfred Schmitt, München.
Gunilla Hoyer-Hansen, Kopenhagen, Dänemark, beschrieb neu entwickelte Urokinaserezeptor-Antikörper, die in der Lage sind, verschiedene Funktio- nen des Rezeptors nicht nur hinsicht- lich der Proteolyse, sondern auch der vermittelten Signaltransduktion in das Zellinnere zu unterbrechen. Ergän- zend zeigten Julio A. Aguirre-Ghiso, Liliana Ossowski, New York, USA, dass der Urokinaserezeptor durch Ver- mittlung verschiedenster Signale einer- seits die Proliferation von Tumorzellen, andererseits aber auch für den Über- gang der Zelle in die so genannte dormancy, einen über längere Zeit möglichen Ruhestatus der Zelle indu- zieren kann. Hierzu ist die Interaktion des Rezeptors mit Integrinen ent- scheidend. Bei intakter Interaktion über den MAPK/Erk-Signaltransduk- tionsweg wird die Proliferation an- geregt. Kommt es jedoch zu einer Unterbrechung der Bindung zwischen Urokinaserezeptor und Integrin, so wird über den P-38-Weg die Tumorzel- le in die G0-Phase versetzt. Diese Er- gebnisse eröffnen für die Zukunft neue therapeutische Ansätze.
Heike Allgayer, München, wies nach, dass auch ein spezifisches Promotor- element (ein kombiniertes AP-2/Sp1- Element) für eine Regulation des
Kongressbericht
Molekulares Staging von Karzinomen
Markus M. Heiss, Heike Allgayer
UPA-Rezeptors auf transskriptioneller Ebene zur Verfügung steht. Dieses Pro- motorelement vermittelt die Hochre- gulation des Urokinaserezeptors in Ko- lonkarzinomen über die Stimulation durch das bei vielen Kolon- und Ma- genkarzinomen überaktivierte Onko- gen c-src. Klinisch relevante Ansätze ergeben sich durch die Möglichkeiten der Inhibition von c-src auch dadurch, dass dieses Promotorelement bei einer Subpopulation vom Patienten nahezu tumorspezifisch für die Aktivierung der Expression des Urokinaserezep- tors angesehen werden kann.
Keld Dano, Kopenhagen, Dänemark, zeigte, dass die Tumorzellen umgeben- den Bindegewebszellen und Endotheli- en die Invasion und Metastasierung durch Expression unterschiedlicher Proteasen unterstützen können. Diese Daten sprechen dafür, für therapeuti- sche Ansätze möglichst mehrere Pro- teasensysteme gleichzeitig zu modulie- ren.
Neue molekulare Stagingmodelle
Neue molekulare Stagingmodelle wur- den zunächst anhand des Magenkarzi- noms dargestellt. Bei der Magenkarzi- nom-Karzinogenese sind die Wachs- tumfaktor-Rezeptoren c-erbB-2 sowie K-Sam wichtig sind, erläuterten Heinz Höfler, München, und Holger Vogel- sang, München. Neben den progno- stisch relevanten Parametern u-PA und PAI-1 aus dem Urokinasesystem sind auch die Zellzyklusregulatoren Cyklin E, der epidermale Wachstumsfaktor (EGF), Adhäsionsmoleküle und dabei beteiligte Mediatoren wie E-Cadherin und Beta-Catenin sowie der Apoptose- Inhibitor bcl-2 relevant. E-Cadherin bietet beim diffusen Magenkarzinom eine neue Möglichkeit der individuel- len Diagnosestellung und den Ansatz für eine spezifische Therapie mit einem monoklonalen Antikörper. Beim here- ditären Magenkarzinom wird zum ei- nen unterschieden in das HDGC- (hereditary diffuse type gastric cancer) Syndrom, das mit verschiedenartigen Mutationen des E-cadherin-Gens ein- hergeht, zum anderen in hereditäre Magenkarzinomformen, die mit ande-
ren vererbbaren Karzinomsyndromen vergesellschaftet sind, wie HNPCC, FAP, dem Peutz Jeghers Syndrom und dem Li Fraumeni Syndrom. In diesen Fällen handelt es sich um Mutationen von Mismatch-repair-Genen, des APC- Gens, des STK11-Gens beziehungswei- se des p53-Gens. Neben einer prädikti- ven Bedeutung bei der Identifizierung von Risikopersonen spielen diese mo- lekularen Marker bereits in der Thera- pie eine Rolle. So wurden prophylakti- sche Gastrektomien bei noch klinisch gesunden Patienten aufgrund von nachgewiesenen hereditären Magen- karzinom-Syndromen durchgeführt.
Markus Maria Heiss, München, stell- te ein neues molekulares Stagingmo- dell beim sporadischen Magenkarzi- nom vor. In diesem Modell ist es mög- lich, durch die zusätzliche Bestimmung des Urokinasesystems (PAI-1) sowie von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark neue Patientensubgrup- pen zu definieren, die sich in ihrer Pro- gnose sehr von der Prognose unter- scheiden, die durch rein konventionelle morphologische Kriterien vorausge- sagt werden können. Gary E. Gallick, Houston, USA, wies auf die molekula- ren Stagingmarker APC, p53 und Ras- Mutationen beim sporadischen kolo- rektalen Karzinom hin. Nach seinen Daten nimmt das Protoonkogen src ne- ben der Regulation des Urokinasere- zeptors auch auf Signalkaskaden Ein- fluss. Beispielsweise kann die Serin- Threonin-Kinase Akt oder der guanine- nucleotide exchange-Faktor TIAM1 möglicherweise als Prognoseparameter und auch als Erfolgsparameter für neue Signalkaskaden-orientierte Therapien diskutiert werden.
Hans K. Schackert, Dresden, be- schrieb die typischen Mutationen beim hereditären nicht polypösen kolorekta- len Karzinom (HNPCC), die vor allem bei den Genen MSH, hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1 und hPMS2 zu fin- den sind, wobei die Mutationen in MSH2 und hMLH1 am häufigsten vor- kommen. Diese Mutationen werden schwerpunktmäßig zur Identifizierung von Risikopersonen und Risikofamili- en angewendet. Die klinische Konse- quenz aufgrund dieser molekularen Veränderungen wurde von Gabriele Möslein, Düsseldorf, aufgezeigt. Sie be-
steht in der Durchführung von engma- schigen Kontrolluntersuchungen und regelhaften Koloskopien. Die wichtige Frage, inwieweit hier prophylaktisch resezierende Eingriffe bei Diagnose- stellung HNPCC unter Einschluss der Amsterdam-Kriterien angezeigt sind, wird sowohl hinsichtlich der Indikation als auch der Radikalität gegenwärtig noch kontrovers diskutiert. Als Indika- tion für einen ausgedehnteren Eingriff wird eine hohe Anzahl von Adenomen und De-novo-Karzinomen, eine akze- lerierte Progression der Adenome so- wie eine verminderte Compliance der Patienten genannt. Dennoch ist die große Problematik beim HNPCC nach wie vor die ausgeprägte Heterogenität des klinischen Krankheitsbildes, wel- che im Moment noch keine klar defi- nierten Richtlinien zulässt.
Beim Mammakarzinom sind derzeit die Tumorsuppressorgene BRCA1 und BRCA2 etablierte molekulare Staging- parameter, die eine Evaluation des ge- netischen Risikos ermöglichen. Micha- el Untch, München, führte aus, dass Pa- tienten mit BRCA1-Mutationen ein sich steigerndes Risiko aufweisen (45 Prozent im Alter von 50 Jahren auf 85 Prozent im Alter von 75 Jahren), an ei- nem Mammakarzinom zu erkranken.
Darüber hinaus scheint der Nachweis von Mutationen sowohl im BRCA1- als auch im BRCA2-Gen zusätzlich die Prognose zu verschlechtern. Beim spo- radischen Mammakarzinom sind der- zeit akzeptierte molekulare Prognose- parameter U-PA und PAI-1 sowie die Überexpression von c-erbB-2, das als Target für eine Immuntherapie mit Herceptin bereits Grundlage therapeu- tischer Ansätze ist.
Minimal residuale Tumorerkrankung
Der Nachweis einer minimal residu- alen Tumorerkrankung (MRD) ist durch Detektion disseminierter Tu- morzellen im Knochenmark mittels entsprechender Cytokeratin-Marker beziehungsweise tumorassoziierter Antigene durch Immunzytochemie oder PCR möglich. Diese Verfahren können mit hoher Sensitivität einzelne Tumorzellen detektieren. Die zusam- M E D I Z I N
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menfassende Meinung der Sitzungs- teilnehmer war, dass kaum die rein qualitative Detektion einzelner Tu- morzellen zum Zeitpunkt der Tumor- operation als zuverlässiger prognosti- scher Parameter gewertet werden kann, da Einflussfaktoren wie das Ausmaß des chirurgischen Traumas oder die permanente Tumorzellstreu- ung durch den Primärtumor die Aus- sage hinsichtlich einer biologischen Relevanz stark beeinflussen können.
Dies könnte die heterogene Datenla- ge mit unterschiedlicher prognosti- scher Relevanz bei verschiedenen Tu- morentitäten oder auch Patientenun- tergruppen erklären.
Zwei Ansätze wurden dargestellt, um diese Probleme zu lösen. Zum ei- nen sind wiederholte Follow-up-Un- tersuchungen auf disseminierte Tu- morzellen nach einer kurativen Tu- morresektion ein Weg, eine relevante minimal residuale Erkrankung zu er- kennen. Zum anderen ist eine moleku- lare Phänotypisierung einzelner Tu- morzellen methodisch möglich, um biologisch relevante metastatische Tu- morzellen von irrelevanten differen- zieren zu können. Christoph Klein, München, beschrieb neue Methoden für diese molekulare Phänotypisierung durch die komparative Genomanalyse auf Einzelzellebene, die Einzelzell- PCR sowie die Kombination mit Microarray-Analyse-Techniken. Für das Magenkarzinom gibt es Anhalts- punkte, dass die Expression von MMP- 7, UPA-Rezeptor, c-erb-2 und c-Met relevant sein könnten, berichtete Karl-Walter Jauch, Regensburg. Beim Mammakarzinom kommt möglicher- weise der Expression von UPA, c-erb-2 und EpCAM eine entsprechende Be- deutung zu, erklärte Nadja Harbeck, München. In ihren „keynote lectures“
legten Gert Riethmüller, München, und Christian Herfarth, Heidelberg, dar, wie das Konzept der MRD nicht nur das biologische Verständnis solider Tu- morerkrankungen, sondern auch den therapeutischen Radikalitätsanspruch in der Onkologischen Chirurgie verän- derte. Allerdings kann zum gegenwär- tigen Zeitpunkt eine therapeutische Konsequenz allein aufgrund des MRD-Befundes noch nicht ausgespro- chen werden.
Neue Strategien für ein molekulares Targeting
Horst Lindhofer, München, stellte ein neues Konzept von bispezifischen tri- funktionellen Antikörpern vor, wel- ches in der Lage ist, T-Zellen (gebun- den über CD3) an Tumorzellen zu redi- rigieren (über die Antigene EpCAM oder Her2-neu) und zusätzlich akzes- sorische und APC/dendritische Zellen über die FC-Region zu aktivieren.
Dies resultiert nicht nur in einer äußerst effektiven Tumorzellzer- störung, sondern darüber hinaus in ei- ner aktiven Immunantwort gegen den Tumor.
Magnus von Knebel-Döberitz, Hei- delberg, zeigte, dass kodierende Mikro- satellitensequenzen im Tumorgewebe bei Mikrosatelliteninstabiltät identifi- ziert werden können. Diese führen dann zu einer Synthese von verkürzten
„trunkierten“ Proteinen und damit ge- gebenenfalls zu hochspezifischen Tu- mortargets. Michael Hallek, München, stellte einen neuen gentherapeutischen Ansatz vor, welcher Modifikationen des AAV-Vektors in seiner Hülle ver- wendet. Diese Modifikationen des Vek- tors ermöglichen es, für eines der größ- ten Probleme der Gentherapie, näm- lich die Spezifität von Vektoren, einen Lösungsansatz bieten zu können. Ei- nen transskriptionalen Ansatz, um ein spezifisches Targeting von Genen errei- chen zu können, bieten Triplex-formen- de Oligo-Nukleotide, erklärte Klaus Degitz, München. Diese neue Technik eröffnet möglicherweise unmittelbare klinische Konsequenzen.
Reinhard Kopp, München, nannte die aktuellen therapeutischen Strategi- en im Hinblick auf den EGF-Rezeptor auf, die in klinischen Studien bereits die Progression von kolorektalen Tu- moren beeinflussen konnten. Viktor Magdolen, München, zeigte, wie über eine Strukturanalyse der komplexen UPA/Inhibitorverbindung eine spezifi- sche und effektive Unterbrechung der Verbindung zwischen UPA und dem Rezeptor durch neue kleinmolekulare Inhibitoren möglich ist. Erste viel ver- sprechende klinische Daten weisen auf das therapeutische Potenzial, welches diese neuen Proteaseinhibitoren bein- halten.
Neue molekulare Stagingmodelle müssen zunehmend in der Klinik an größeren Patientenstudien überprüft und validiert werden. Der Schwer- punkt der Forschung wird somit zukünftig vermehrt auf dem translatio- nalen Ansatz liegen, um neue Konzepte der Grundlagenforschung in zukünfti- ge klinische Therapien übersetzen zu können.
Anschrift des Verfassers:
Priv.-Doz. Dr. med. Markus M. Heiss Klinikum der Universität München
Chirurgische Klinik und Poliklinik – Großhadern Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: heiss@gch.med.uni-muenchen.de M E D I Z I N
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A2204 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 33½½½½16. August 2002
Die Kollagenkolitis stellt eine seltene Ursache chronischer Durchfälle dar, wobei ein subepithelial liegendes Kol- lagenband mit dichter lymphoplasmo- zytärer Infiltration der Lamina propria kennzeichnend ist. Bevorzugt betroffen sind Frauen mit einem Durchschnitts- alter von 65 Jahren. Definierte Thera- pieempfehlungen existieren nicht, sieht man von einzelnen Berichten über po- sitive Effekte von Wismutsubsalizylat oder Cortison ab.
Die Autoren berichten über eine pla- cebokontrollierte Doppelblindstudie mit 28 Patienten, die entweder für acht Wo- chen 9 mg Budesonid oder ein Placebo erhielten. Budesonid erwies sich der Placebomedikation als signifikant über- legen bezüglich Besserung der Stuhl- konsistenz und der entzündlichen Infil- trate in der Lamina propria. w Baert F, Schmit A, D’Haens G and the Belgien IBD Re- search Group and CODALI: Budesonide in collagenous colitis: a double-blind placebo-controlled trial with his- tologic follow-up. Gastroenterology 2002; 122: 20–25.
Filip Baert M. D., Imelda Hospital, Bonheiden, Belgien.
Referiert
