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18. November 2011 bedenken. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cilostazol mit Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 bzw. CYP2C19 oder mit CYP3A4-Substraten. So können Inhibi- toren der CYP3A4 (z. B. manche Makrolide, Azol-Antimykoti- ka, Protease-Inhibitoren) oder der CYP2C19 (z. B. Protonen- pumpenhemmer) die pharmakologische Gesamtaktivität von Ci- lostazol um 32 % bzw. 42 % erhöhen und die unerwünschten Wirkungen von Cilostazol verstärken.Es hat selten oder sehr selten Berichte über Blutbildverände- rungen einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranu- lozytose, Panzytopenie und aplastischer Anämie gegeben. Die meisten Patienten erholten sich nach Absetzen von Cilostazol.
Jedoch verliefen einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie tödlich.
II. Die Änderung der Richtlinie tritt am Tag nach der Veröf- fentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.
Berlin, den 21. Juli 2011
Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende Hess
Redaktionelle Anmerkung der KBV: Der Beschluss ist am 13. Sep- tember 2011 in Kraft getreten. Weitere Informationen zu diesem Beschluss finden Sie auf den Internetseiten der Kassenärztlichen Bundesvereinigung unter www.arzneimittel-infoservice.de.
fekte eines strukturierten supervidierten Gehtrainings, welches im Vergleich zu einem nicht beaufsichtigten Gehtraining die ma- ximale Gehstrecke um 58 % verlängerte.
Risiken – ggf. Vorsichtsmaßnahmen
Andere Phosphodiesterase-III-Hemmer haben bei Patienten mit Herzinsuffizienz arrhythmogene Wirkungen gezeigt und bei ora- ler Langzeittherapie zu einer Verschlechterung der Herzinsuffi- zienz mit verkürzter Lebenserwartung geführt.
In der einzigen Langzeitstudie, der sogenannten CASTLE- Studie, wurde eine Übersterblichkeit unter Cilostazol ausge- schlossen. 1439 Patienten mit intermittierender Claudicatio wur- den bis zu 3 Jahren mit Cilostazol oder Placebo behandelt. In der ITT-Analyse traten 49 Todesfälle unter Cilostazol und 52 unter Placebo auf. Aufgrund hoher Abbruchraten und einer geringeren Mortalität als erwartet, erreichte die Studie nicht die notwendige Anzahl Probanden, um geringe Unterschiede der Mortalität si- cher auszuschließen. Nach 36 Monaten nahm die Mehrheit der Teilnehmer die Studienmedikation nicht mehr ein (Cilostazol 68 % vs. Placebo 64 %). Das Studienziel, eine Zunahme des Sterberisikos um 75 % auszuschließen, wurde unter Berücksich- tigung der Konfidenzintervalle jedoch erreicht (HR 0,94, 95 % KI 0,64 bis 1,39).
Da Patienten mit klinisch manifester Herzinsuffizienz von der Teilnahme ausgeschlossen wurden, sind die Langzeitwirkungen bei diesen Patienten unbekannt. Cilostazol ist deshalb bei kon- gestiver Herzinsuffizienz kontraindiziert. Patienten mit an- amnestisch bekannter ventrikulärer Tachykardie, Kammerflim- mern oder multifokalen ventrikulären Ektopien sowie Patienten mit Verlängerung des QTc-Intervalls dürfen ebenfalls kein Cilos- tazol einnehmen.
Die hohen Abbruchraten in der CASTLE-Studie traten bei 22,5 % der Patienten unter Cilostazol als Folge unerwünschter Ereignisse auf, die auf die Behandlung zurückgeführt wurden (Placebo 14,9 %). Darunter waren die Inzidenzen von Kopf- schmerzen (2,1 % vs. 0,3 %), Durchfällen (2,8 % vs. 0,7 %), Pal- pitationen (1,1 % vs. 0 %) und peripheren Ödemen (1,1 % vs.
0 %) unter Cilostazol größer als unter Placebo. Hingegen traten Studienabbrüche wegen kardialer Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen gleich häufig auf (5,6 % vs. 5,8 %).
Gegenüber Placebo fand sich kein erhöhtes Risiko für schwer- wiegende Blutungen. Allerdings war die Inzidenz in der Sub- gruppe von Patienten, die gleichzeitig ASS und Clopidogrel ein- nahmen, erhöht (n = 307, 13,3 % Cilostazol vs. 8,7 % Placebo).
Laut Fachinformation sollen Patienten mit einem Blutungsrisiko (z. B. aktives peptisches Ulkus, hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, proliferative diabetische Retino- pathie, schlecht eingestellte Hypertonie) kein Cilostazol einneh- men. Die Kombination mit anderen Substanzen, welche eben- falls die Thrombozytenaggregation hemmen, soll mit Vorsicht er- folgen.
Aufgrund der thrombozytenaggregationshemmenden Wir- kung von Cilostazol ist bei Operationen ein erhöhtes Blutungsri- siko möglich (auch bei kleineren Eingriffen wie z. B. Zahnex- traktion). Es wird daher empfohlen, Cilostazol 5 Tage vor elekti- ven Eingriffen abzusetzen.
Da Cilostazol überwiegend durch CYP-Enzyme metabolisiert und mit dem Urin ausgeschieden wird, ist es bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen oder ei- ner Kreatininclearance von ≤ 25 ml/min kontraindiziert. Vielfäl- tige Interaktionsmöglichkeiten mit anderen Arzneimitteln sind zu
Beschluss des
Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL):
Anlage VI – Off-Label-Use Etoposid bei Ewing-Tumoren in verschiedenen Kombinationen
Vom 21. Juli 2011
Der Gemeinsame Bundesausschuss hat in seiner Sitzung am 21. Juli 2011 beschlossen, die Richtlinie über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung (Arznei- mittel-Richtlinie/AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezem- ber 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 17. März 2011 (BAnz. S. 2144), wie folgt zu ändern:
I. Die Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie wird im Teil A wie folgt ergänzt:
„VII. Etoposid bei Ewing-Tumoren in verschiedenen Kombi- nationen
1. Hinweise zur Anwendung von Etoposid bei Ewing-Tu- moren gemäß § 30 Absatz 2 AM-RL
a) nicht zugelassenes Anwendungsgebiet (Off-Label-Indi- kation):
B E K A N N T G A B E N D E R H E R A U S G E B E R
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18. November 2011 A 2505 Ewing-Tumoren– Ewing-Sarkome des Knochens – Extraossäre Ewing-Sarkome
– Maligne periphere/primitive neuroektodermale Tumo- ren (PNET).
b) Behandlungsziel:
Langzeitremission bzw. Heilung bei Erstlinientherapie von Patienten mit Ewing-Tumoren.
c) Folgende Wirkstoffe sind zugelassen:
Doxorubicinhydrochlorid Cyclophosphamid Vincristinsulfat Ifosfamid Dactinomycin.
d) Spezielle Patientengruppe:
Unvorbehandelt, lokalisiertes Stadium.
e) Patienten, die nicht behandelt werden sollten:
– Patienten mit Kontraindikationen gegen zytostatische Chemotherapie wie schwerwiegende Organinsuffizien- zen oder Begleiterkrankungen bzw. massiv reduzierter Allgemeinzustand
– Patienten mit metastasiertem Ewing-Tumor
– Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Ewing-Tumor f) Dosierung:
Empfohlenes Behandlungsprotokoll
Erstlinientherapie bei Patienten mit lokalisiertem Ewing- Tumor:
VAC(A) – IE
Auf der Basis der Daten der INT-0091-Studie (Grier et al., 2003):
Alternierende Therapiezyklen mit VAC(A)
Vincristin 2 mg/m² Körperoberfläche (Maximaldosis/Zy- klus 2 mg) Tag 1
Doxorubicin (Adriamycin) 75 mg/m² Körperoberfläche Tag 1
Cyclophosphamid 1200 mg/m² Körperoberfläche Tag 1 (+ Mesna)
(Actinomycin D 1,25 mg/m² Körperoberfläche Tag 1 er- setzt Doxorubicin nach Erreichen einer kumulativen Do- xorubicin-Dosis von 375 mg/m² Körperoberfläche) und
IE
Ifosfamid 1800 mg/m² Körperoberfläche Tag 1–5 (+ Mesna)
Etoposid 100 mg/m² Körperoberfläche i.v. Tag 1–5 abwechselnd alle 3 Wochen.
g) Behandlungsdauer:
– Primär-/Induktionstherapie:
siehe Protokolle INT-0091, EICESS-92, Euro-EWING-99, AEWS0031:
Die Gesamtdauer der Therapie erstreckt sich in der Regel über 8–12 Monate. Eine Induktionschemotherapie beinhal- tet meist 3–6 Therapiezyklen und wird im Fall lokalisierter Tumoren gefolgt von Operation und/oder Strahlentherapie.
h) Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn vital bedrohliche Nebenwirkungen auftreten, die auch bei opti- maler supportiver Therapie, Intervallverlängerung und/
oder Dosisreduktion nicht beherrschbar erscheinen. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Tumor unter Chemotherapie progredient ist oder nach 2 bis 3 Zy- klen kein Ansprechen erkennbar ist.
i) Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind:
Bei der Behandlung von Ewing-Tumoren mit Kombinati- onschemotherapien unter Einschluss u. a. von Etoposid können Zweittumoren auftreten. Das Risiko für sekundä- re hämatologische Neoplasien (t-MDS, akute Leukämien, Lymphome) beträgt ca. 1 % innerhalb von 5 Jahren. Das Risiko sekundärer Neoplasien unter Einschluss von Eto- posid war in den publizierten Studien nicht signifikant gegenüber Therapieprotokollen ohne Etoposid erhöht, so- fern konventionelle Dosierungen ohne Hochdosischemo- therapie angewendet wurden.
j) Zustimmung des pharmazeutischen Unternehmers:
Die folgenden pharmazeutischen Unternehmer haben für ihre Etoposid-haltigen Arzneimittel eine Anerkennung des bestimmungsgemäßen Gebrauchs abgegeben (Haf- tung des pharmazeutischen Unternehmers), so dass ihre Arzneimittel für die vorgenannte Off-Label-Indikation verordnungsfähig sind:
BERAGENA Arzneimittel GmbH cell Pharm GmbH
HEXAL AG
HIKMA Farmaceutica (Portugal), S.A.
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Neocorp AG
Pharmachemie BV
TEVA GmbH.
Nicht verordnungsfähig sind in diesem Zusammenhang die Etoposid-haltigen Arzneimittel der Firmen A.C.A Müller ADAG Pharma AG, Baxter Oncology GmbH, Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, Cancernova GmbH onkologische Arzneimittel, CC-Pharma GmbH, EMRA-MED Arzneimittel GmbH, EURIM-PHARM Arzneimittel GmbH, Hospira Deutschland GmbH, kohl - pharma GmbH, MPA Pharma GmbH, Oncotrade GmbH
& Co. KG, Pharma Gerke Arzneimittelvertriebs GmbH, Pharma Westen GmbH und Sandoz Pharmaceuticals GmbH, da keine entsprechende Erklärung vorliegt.
2. Anforderungen an eine Verlaufsdokumentation gemäß
§ 30 Absatz 4 AM-RL:
Entfällt.“
II. Die Änderung tritt am Tag nach ihrer Veröffentlichung im Bundesanzeiger in Kraft.
Die tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf der Home- page des Gemeinsamen Bundesausschusses unter www.g-ba.de veröffentlicht.
Berlin, den 21. Juli 2011
Gemeinsamer Bundesausschuss gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende Hess
