Die Arbeit untersucht den Ef- fekt unterschiedlicher Dosen von Boswellia-Säuren auf das Ausmaß des perifokalen Ödems bei Patien- ten mit nicht näher spezifizierten Gliomen.
Die Autoren kommen zu dem Schluß, daß es bei einer Dosis von dreimal 1 200 Milligramm Boswel- lia-Säuren pro Tag zu einer signifi- kanten Verminderung des perifoka- len Ödemvolumens nach sieben Ta- gen kommt.
Die Arbeit weist einige schwer- wiegende methodische Mängel auf, die es geraten sein lassen, die Ergeb- nisse und insbesondere die Schluß- folgerung der Autoren mit größter Vorsicht zu interpretieren.
Es ist faszinierend, daß trotz ei- ner exzessiven Publizität der Bos- wellia-Säuren in der Laienpresse und auch der Befürwortung durch einzelne Pharmakologen bislang keine experimentellen quantitativen Daten zum Wirknachweis von Bos- wellia-Säuren in experimentellen Hirnödemen trotz Vorliegen exzel- lent charakterisierter Hirnödemmo- delle existieren. Darüber hinaus ist der Wirkmechanismus auf die For- mation und die Resolution des Hirnödems, insbesondere beim peri- fokalen tumorbedingten Ödem, voll- ständig unklar. Zwar belegen die Autoren, daß Boswellia-Säuren die Leukotrienen-Synthese hemmen, aber es bleibt weiterhin vollständig unklar, ob die Hemmung der Leu- kotrienen-Synthese zu einer Ver- minderung der kapillären Permeabi- lität als der Ursache des vasogenen Hirnödems führt oder ob es bei un- verändert hoher kapillärer Permea- bilität zu einer rascheren Resolution des Hirnödems kommt.
Beide Möglichkeiten der Min- derung des Ödemvolumens sind quantitativ mit exakten und repro- duzierbaren bildgebenden Metho-
den experimentell und am Men- schen untersuchbar (1, 2).
Ungeachtet des Fehlens experi- menteller physiologischer Daten wer- den Boswellia-Säuren am Patienten eingesetzt und mit unseres Erachtens inadäquaten Methoden in ihrer Wirk- samkeit beurteilt.
Die Autoren haben bei Patienten vor und nach der Applikation von Boswellia-Säuren die Computerto- mographien, wobei nicht klar ist, in welcher Schichtdicke die Computer-
tomographien durchgeführt wurden und ob eine standardisierte KM-Gabe erfolgte, evaluiert.
Die Methodik, die bereits vor zehn Jahren in der Evaluierung der Effekte von Kortikosteroiden ver- wendet wurde und hier erhebliche Mängel zeigte, wirft eine Vielzahl von kritischen Fragen auf. Zum einen ist bei longitudinalen Untersuchungen bei ein und demselben Patienten zur Beurteilung pharmakologischer Ef- fekte unabdingbar, daß exakt diesel- be Computertomographie-Schicht in völlig identischer Schichtführung un- tersucht wird.
Dies ist nur durch nachträgliches Formatieren von Bildern, und hier auch nur bei Dünnschnittunter- suchungen, möglich oder bei Unter- suchungen, die jeweils unter exakt re- produzierbaren stereotaktischen Be- dingungen durchgeführt wurden. In jedem Falle müssen die Untersuchun- gen in Dünnschnitttechnik durchge- führt werden, da sonst die berechne- ten Volumina aufgrund der erhebli- chen Interpolationseffekte eine hohe Fehlerbreite aufweisen. Da es sich hierbei um eine Fehlerbreite von 30 bis 40 Prozent handelt und auch die
Unterschiede im Ödemvolumen in der vorliegenden Arbeit in dieser Bandbreite liegen, bei darüber hinaus exzessiv hohen Standardabweichun- gen, stellt sich die Frage, ob die ge- messenen Effekte nicht mehr Aus- druck der Fehlerbreite der verwende- ten Methodik sind und weniger auf die eigentliche Wirkung der Boswel- lia-Säuren zurückzuführen sind. Mit welchen statistischen Tests die berich- teten Signifikanzniveaus errechnet werden, wird von den Autoren nicht angegeben.
Ein weiteres methodisches Pro- blem resultiert aus der relativ unzurei- chenden Möglichkeit einer definitiven Ödemabgrenzung aus dem CT, da es sich bei dem perifokalen Ödem um ei- nen entsprechend dem interstitiellen Druckgradienten im Extrazellulär- raum aufgebauten reinen Verdün- nungseffekt der Dichte des normalen Hirngewebes aufgrund der Zunahme des freien Wassers handelt. Dieser Verdünnungseffekt erfolgt entlang ei- nes Gradienten vom Tumorrand bis in das umgebende perifokale Marklager, so daß eine scharfe Grenze zwischen Ödem und beginnendem Marklager in logischer Konsequenz nur sehr schwer zu definieren ist.
Da in der vorliegenden Untersu- chung offensichtlich eine subjektive, durch den Untersucher bedingte De- finition des Ödemrandes auf dem CT erfolgte und diese sicher mit erhebli- chen Fehlerbreiten behaftet ist, sind die sehr hohen Standardabweichun- gen der vorliegenden Meßergebnisse hinreichend erklärt.
Zur planimetrischen beziehungs- weise volumetrischen Bestimmung des Ödemausmaßes ist sicherlich eine Dünnschicht-Kernspintomographie in T2-Gewichtung die wesentlich adä- quatere Methodik.
Die Autoren schlußfolgern aus ihren Daten, daß eine eindeutige Do- sis-/Wirkungsbeziehung besteht. Dies ist nicht der Fall, da nur in einer Kon- zentration (1 200 Milligramm dreimal pro Tag) überhaupt ein signifikanter A-220
M E D I Z I N
(48) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 5, 30. Januar 1998 DISKUSSION
Die Rolle von Boswellia-Säuren in der Therapie maligner Gliome
Methodische Mängel
Zu dem Beitrag von
Prof. Dr. med. Dieter-Karsten Böker und Dr. med. Michael Winking in Heft 18/1997
A-221
M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 5, 30. Januar 1998 (49) In dem Beitrag über die Rolle
von Boswellia-Säuren in der Therapie maligner Gliome wird von den Auto- ren die Schlußfolgerung gezogen, daß Boswellia-Säuren „offenbar über eine Hemmung der Leukotriensynthese durch Gliomzellen die Ausprägung des perifokalen Ödems günstig zu be- einflussen“ vermögen. Es ist jedoch klar herauszustellen, daß die vorlie- gende Studie diesen kausalen Schluß nicht erlaubt.
H15R ist keine isolierte Substanz, sondern ein Extrakt aus dem Harz des Weihrauchbaumes Boswellia serrata.
Die Aussage, daß Boswellia-Säuren spezifisch und selektiv die 5-Lipoxy- genase und damit das Schlüsselenzym der Leukotriensynthese hemmen, be- ruht bisher ausschließlich auf Unter- suchungen, insbesondere von LTB4, an stimulierten polymorphkernigen Leukozyten. Eine pathogenetische Rolle bei der Hirnödementwicklung scheint jedoch nicht dem LTB4, son- dern den Cysteinyl-Leukotrienen zu- zukommen (1). Nur die Bestimmung von LTE4 im Urin erlaubt eine zuver- lässige Aussage über die Generierung von Cysteinyl-Leukotrienen in vivo (2). Bisher liegen aber keine publi- zierten quantitativen Daten über die Ausscheidung von LTE4im Urin un- ter einer Behandlung mit Boswellia- Säuren vor.
Es ist zudem richtigzustellen, daß LTE4im Urin kein Leukotrienabbau- produkt im eigentlichen Sinne und
auch nicht inaktiv ist. LTE4gehört zu- sammen mit LTC4 beziehungsweise LTD4zu den Cysteinyl-Leukotrienen und ist biologisch aktiv. Abbaupro- dukte sind die erst durch nachfol- gende w- und b-Oxidation von LTE4 entstehenden Leukotrienmetabolite.
Diese sind biologisch inaktiv.
Weitere Studien zur möglichen antiödematösen Wirkung von Bos- wellia-Säuren sollten daher unbedingt auch die Bestimmung der LTE4-Aus- scheidung im Urin einschließen. Erst danach kann eine Aussage darüber getroffen werden, ob Boswellia-Säu- ren die Leukotriensynthese in vivo hemmen können.
Literatur
1. Mayatepek E, Hoffmann GF: Leukotrie- nes: biosynthesis, metabolism and patho- physiologic significance. Pediatr Res 1995:
37: 1–9.
2. Mayatepek E: Leukotriene. Monatsschr Kinderheilkd 1997; 145: 402–413.
Priv.-Doz. Dr. med. Ertan Mayatepek Abteilung Allgemeine Pädiatrie und Poliklinik
Universitäts-Kinderklinik Im Neuenheimer Feld 150 69120 Heidelberg
Bereits in der Publikation über die Identifikation und Charakterisie- rung von Cysteinyl-LT (Cys-LT) in in- trakraniellen Tumoren (4) haben wir darauf hingewiesen, daß menschliche intrakranielle Tumoren, wie Astro- zytome, Glioblastome, aber auch Effekt nachweisbar war und eben ge-
rade keine Beziehung zwischen Do- sishöhe und Ausmaß der Wirkung sich beschreiben ließ. Darüber hinaus erlaubt auch die vorliegende Arbeit keinerlei Rückschlüsse auf den Me- chanismus, mittels welchem Boswel- lia-Säuren die Ödemformation oder Resolution beeinflussen. Wir meinen daher, daß die vorliegende Arbeit bei Fehlen jedweder physiologischer ex- perimenteller Daten zur Wirkung von Boswellia-Säuren die derzeit aggressive Propagierung der Sub- stanz in der adjuvanten Gliomthera- pie nicht rechtfertigt.
Literatur
1. Groothuis DR, Vriesendorp FJ, Kupfer B et al.: Quantitative measurements of capil- lary transport in human brain tumors by computed tomography. Ann Neurol 1991;
30: 581–588.
2. Gröger U, Huber P, Reulen HJ: Formation and resolution of human peritumoral brain edema. Acta Neurochir 1994; 60: 373–374.
Dr. med. P. C. Warnke, Dipl.-Phys. K. Kopitzki, Prof. Dr. med. C. B. Ostertag
Neurochirurgische Universitätsklinik Abteilung Stereotaktische
Neurochirurgie Breisacher Straße 64 79106 Freiburg
DISKUSSION
Zweifelhafte Schlußfolgerung
Schlußwort
Meningeome, die in vitro sowohl in An- als auch in Abwesenheit von Io- nophore A23187 inkubiert wurden, in der Lage sind, große Mengen der Cys-LT LTC4, LTD4und LTE4zu syn- thetisieren.
Im Vergleich zu nicht patholo- gisch veränderter menschlicher grau- er und weißer Hirnsubstanz ist die Syntheseleistung der Tumorgewebe sehr viel höher.
Interessanterweise nahm die Synthesekapazität für Cys-LT mit zu- nehmender Malignität der Tumoren erheblich zu. Analoge Ergebnisse fan- den wir, wie bereits im Text beschrie- ben, auch in vivo durch Messungen der LTE4-Urinausscheidungen (5).
Mayatepek bestätigt mit seiner For- derung aus einem anderen Ansatz heraus unser Vorgehen und unsere früheren Ergebnisse (4, 5).
Was den Anlaß für die klinische Studie gegeben hat, war die Beob- achtung, daß mit zunehmend höhe- ren LTE4-Urinwerten dieser Tumor- patienten (andere, die Cys-LT-Syn- these aktivierende Erkrankungen waren ausgeschlossen) auch das peri- tumorale Ödem signifikant (p < 0,01) zunahm. Selbstverständlich scheint die Frage nach der Art der Ödembe- einflussung wissenschaftlich interes- sant zu sein, zumal sie auch für Dexamethason letztendlich noch nicht vollständig geklärt ist. Doch bei der Abhängigkeit der im standardi- sierten Dünnschicht-Kontrastcompu- tertomogramm gemessenen Ödem- ausdehnung mit der Cys-LT-Urinaus- scheidung schien uns, insbesondere unter dem Aspekt einer Therapie, ei- ne Beurteilung der Effekte, die durch eine Cys-LT-Synthesehemmung her- vorgerufen werden, von dringende- rer Bedeutung.
Wir haben nach einer Sub- stanz gesucht, die einerseits das Kri- terium der Blut-Hirnschrankenper- meabilität erfüllte, andererseits die Fähigkeit besitzt, die 5-Lipoxygen- ase, das Schlüsselenzym der Leu- kotriensynthese, zu hemmen. Beides war nur bei den Boswellia-Säuren ge- geben (2).
Tiermodelle zur Therapie des tu- morbedingten Hirnödems finden in ihrer Vergleichbarkeit zu menschli- chen Hirntumoren viele Kritiker (3).
Der Einsatz des Präparats, das im
Ausland bereits für andere Indikatio- nen zugelassen ist und laut toxikologi- schem Gutachten als unbedenklich eingestuft wurde, schien uns auch un- ter dem Aspekt einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten von peri- tumoralen Ödemen als untersuchens- wert. Toxizität und Nebenwirkungen bei Anwendung am Menschen sind durch den Einsatz des Präparats, bei- spielsweise als Antirheumatikum längst bekannt und erfordern nicht erst wieder aufwendige Voruntersu- chungen im Tiermodell.
Die Beurteilung eines Einflusses von Boswellia-Säuren auf die Cys-LT- Synthese wurde vor, während und sie- ben Tage nach der Therapie durch Bestimmung der LTE4-Urinausschei- dung (Methodik siehe [4]) vorgenom- men. Wir haben LTE4als inaktiv be- zeichnet, da bei den nachgewiesenen LTE4-Mengen im Urin, die täglich zum Teil mehrere Milligramm ausma- chen, notgedrungen vaskuläre Reak- tionen oder Effekte an peripheren Organen hätten auftreten müssen, wenn diese hochpotenten Substanzen noch aktiv wären. Auch sprechen die Halbwertszeiten der einzelnen Cys-LT im peripheren Blut für diese Interpretation.
So liegt die Halbwertszeit für LTC4 bei etwa zwölf Sekunden und für LTD4 bei 30 Sekunden. An- schließend findet sich LTE4überwie- gend als Metabolit im zirkulierenden Blut (1). Analog zu der volumetrisch ermittelten Minderung des perifo- kalen Ödems fand sich auch in der LTE4-Urinausscheidung eine konzen- trationsabhängige Abnahme (die Er- gebnisse werden in Kürze gesondert publiziert).
Bei Ausschluß anderer die Cys- LT-Synthese aktivierender Erkran- kungen ist von einer Hemmung der intratumoralen Cys-LT-Synthese aus- zugehen.
Die Abnahme der peritumoralen Ödeme, die statistisch mittels des Wilcoxon-Rang-Summen-Tests über- prüft wurde, war bei der Patienten- gruppe mit der höchsten Boswellia- Säure-Dosis signifikant am größten.
Die Schwankung in der Standardab- weichung erklärt sich aus den selbst- verständlich interindividuell unter- schiedlichen Tumor- beziehungsweise Ödemvolumina, die, wie jeder in der
Neuroonkologie Erfahrene weiß, zum Zeitpunkt der klinischen Manifestati- on stark variieren kann. Völlig unab- hängig vom Mechanismus einer Ödembeeinflussung ist der klinische Effekt interessant.
Parallel zur planimetrisch ermit- telten Beeinflussung des Ödemvolu- mens der Einzelpatienten war eine klinische Stabilisierung oder Besse- rung des neurologischen Befundes zu beobachten.
Auch in der Patientengruppe mit dreimal 800 Milligramm Boswellia- säuren konnten sowohl in der Volu-
metrie als auch in der klinischen Sym- ptomatik positive Effekte ermittelt werden, die auf die Monotherapie zurückzuführen sind.
Der therapeutische Effekt, bezo- gen auf den Einzelpatienten, war je- doch geringer, so daß bei den in die- sem Therapiearm behandelten neun Patienten eine statistische Signifikanz nicht ermittelt werden konnte.
In der dritten Patientengruppe mit dreimal 400 Milligramm kehrte sich das Verhältnis der Therapieef- fekte um, insbesondere zeigte sich kein positiver klinischer Effekt. Wir sehen darin eine ganz deutliche Do- sisabhängigkeit. Somit finden wir in der Studie, die hier auszugsweise
vorgestellt wurde und die in ihrer Konzeption einer Präparatzulassung nach Arzneimittelrecht – inklusive der Prüfung durch das Bundesamt für gesundheitlichen Verbraucher- schutz – entspricht, keine methodi- schen Mängel.
Warnke et al. haben vollkommen Recht, wenn sie feststellen, daß trotz der „exzessiven Publizität der Bos- wellia-Säuren in der Laienpresse“ bis- lang keine experimentellen quantita- tiven Daten zum Wirknachweis von Boswellia-Säuren in experimentellen Hirnödemen vorliegen.
Sie übersehen dabei vollständig, daß die von ihnen zitierte Publizität nicht die Therapie der Hirnödeme, sondern die eigentliche Tumorthera- pie betrifft.
Da diese – von uns nicht ge- wünschte – Publizität teilweise mit dem Namen unserer Klinik verbun- den war, haben wir dargelegt, was bis- her an wissenschaftlich belegten Da- ten über die Rolle von H15 in der Therapie maligner Gliome zur Verfü- gung steht.
Wir haben auf die noch längst nicht ausreichenden Grundlagen und die Notwendigkeit der Erarbeitung weiterer Daten hingewiesen. Insoweit sind wir uns einig.
Literatur
1. Keppler D, Huber M, Bumert T, Guhlmann A: Metabolic inactivation of leukotrienes.
JAER 1989; 28: 307–319.
2. Safayhi H, Mack T, Sabieraj J, Anazodo MI, Subramanian LR, Ammon HPT: Bos- wellic acids: novel, specific, nonredox inhi- bitors of 5-lipoxigenase. J Pharmacol Exp.
Ther. 1992; 261: 1145–1146.
3. Schuster JM, Frieman HS, Bigner DD:
Therapeutic analysis of in vitro and in vivo brain tumor models. Neurologic Clinics 1991; 9: 375–382.
4. Simmet T, Luck W, Winking M, Delank WK, Peskar BA: Identification and charac- terization of cysteinyl-leukotriene forma- tion in tissue slices from human intracranial tumors: evidence for their biosynthesis un- der in vivo conditions. J Neurochem 1990;
54: 2091–2099.
5. Winking M, Lausberg G, Simmet T: Malig- nancy dependent formation of cysteinyl- leukotrienes in human brain tumor tissues and its detection in urine. In: Piscol K, Brock M, Klinger M (Hrsg.) Advances in Neurosurgery 1992; 20: 334–335.
Prof. Dr. med. Dieter-Karsten Böker Dr. med. Michael Winking
Neurochirurgische Klinik der Justus-Liebig-Universität Gießen Klinikstraße 29
35385 Gießen A-222
M E D I Z I N
(50) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 5, 30. Januar 1998 DISKUSSION
Diskussionsbeiträge
Zuschriften zu Beiträgen im me- dizinisch-wissenschaftlichen Teil – ausgenommen Editorials, Kon- greßberichte und Zeitschriften- referate – können grundsätzlich in der Rubrik „Diskussion“ zu- sammen mit einem dem Autor zustehenden Schlußwort veröf- fentlicht werden, wenn sie in- nerhalb vier Wochen nach Er- scheinen der betreffenden Publi- kation bei der Medizinisch-Wis- senschaftlichen Redaktion einge- hen und bei einem Umfang von höchstens zwei Schreibmaschi- nenseiten (30 Zeilen mit je 60 Anschlägen) wissenschaftlich be- gründete Ergänzungen oder Ent- gegnungen enthalten. Für Leser- briefe zu anderen Beiträgen gel- ten keine besonderen Regelun- gen (siehe regelmäßige Hinwei-
se). DÄ/MWR
