Interesse, den aktuellen Stand zur Langzeittherapie chronisch obstruk- tiver Atemwegserkrankungen zu er- fahren. Auch wäre es gut gewesen, die Vorteile der inhalativen Applika- tion bronchospasmolytischer oder antiinflammatorisch wirksamer Sub- stanzen herauszuarbeiten. Dieses Thema sollte unter den vorher ge- nannten Aspekten noch einmal auf- gegriffen werden.
Dr. Edgar Weber Auf dem Hewwel 12/1 6500 Mainz
3 Zu einfach gesehen ...
Der Wert des Fortbildungsbei- trages leidet darunter, daß alle vom Xanthin abgeleiteten chemischen Derivate unter dem Stichwort Me- thylxanthine subsummiert wurden.
Die Autoren haben entscheidende Unterschiede mindestens zwischen Theophyllin/Coffein einerseits und Pentoxifyllin andererseits nicht be- rücksichtigt. Toxizität, Metabolismus und Pharmakokinetik sind zwar für Theophyllin und Coffein sehr ähn- lich, jedoch grundverschieden für Pentoxifyllin. Dies wird bedingt durch völlig andere physikalisch-che- mische Eigenschaften von Pentoxi- fyllin im Vergleich zu den natürlich vorkommenden Methylxanthinen
Diese Zusammenhänge haben wir bereits 1981 auf dem 4. Interna- tionalen Symposium in Frankfurt:
„Theophyllin und andere Methylxan- thine", abgedruckt in N. Riedbrock, B. G. Woodcock, A. H. Staib: Meth- ods in Clinical Pharmacology, No 3, erschienen im Verlag Friedr. Vie- weg & Sohn, Braunschweig/Wiesba- den 1982, aufgezeigt. Während für Theophyllin und Coffein der Meta- bolismus im wesentlichen über die li- mitierte oxidative Demethylierung verläuft, stets mit der Gefahr einer Kumulierung und folgerichtig von to- xischen Nebenwirkungen begleitet, wird Pentoxifyllin einerseits in der Leber von oxidativen Enzymen schnell und ohne jede Kumulation abgebaut, andererseits in nicht un- erheblichem Umfang bereits im Blut von Reduktasen metabolisiert.
Die Metabolisierungsreaktionen für Theophyllin/Coffein und Pentoxifyl-
lin sind also völlig verschieden von- einander. Eine Wechselwirkung metabolischer Vorgänge zwischen Theophyllin/Coffein und Pentoxifyl- lin ist bisher nicht beobachtet wor- den. Die Schlußfolgerungen der Au- toren sind daher nicht zutreffend.
Die Begründung für eine ratio- nale Therapie mit retardierten Arz- neimittelspezialitäten von Theophyl- lin sowie von Pentoxifyllin in Trental 400 und Trental 600 sind dement- sprechend nicht vergleichbar. Theo- phyllin wird retardiert zur Vermei- dung toxischer Überdosierungen und Sicherstellung therapeutischer Plas- maspiegel im Wirksamkeitsfenster von 10 bis 2014m1, Pentoxifyllin da- gegen wird retardiert zur Gewährlei- stung von langanhaltenden Plasma- spiegeln im ng-Bereich. Die thera- peutischen Konzentrationen der ver- schiedenen chemischen Derivate des Xanthins sind also sehr unterschied- lich.
Der pauschalen Aussage der Autoren, alle Methylxanthine — ein- schließlich Pentoxifyllin — besäßen neben hoher Wirksamkeit generell eine geringe therapeutische Breite, muß somit zumindest im Hinblick auf das Vasotherapeutikum Pentoxi- fyllin widersprochen werden.
Dr. Heinz-Joachim Hinze Dr. Ulrich Gebert
Pharma-Forschung
Hoechst Aktiengesellschaft Werk Kalle-Albert
Rheingaustraße 190 6200 Wiesbaden
Schlußwort
Die Leserbriefe weisen auf wich- tige Punkte hin, die allerdings entwe- der mit unserem Artikel nicht inten- diert waren oder thematisch nicht behandelt wurden. Dr. Th Zimmer- mann und Dr. E. Weber greifen ein bedauerliches Mißgeschick bei der redaktionellen Verarbeitung der Manuskripte von Herrn Dr. Baur und uns auf. Wir hatten dem DEUT- SCHEN ÄRZTEBLATT unabhän- gig voneinander Manuskripte einge- reicht, die Aspekte der Therapie chronisch obstruktiver Atemwegser- krankungen behandelten. Dies ge- schah nicht in der Absicht, daß sie
durch die Zusammenfassung unter der Überschrift „Schwerpunkt Bron- chialasthma" nun den Eindruck er- weckten, wie wenn ausschließlich Methylxanthine und ß-Sympathomi- metika für die Therapie des Asthma bronchiale wichtig wären. Ein
„Schwerpunkt Bronchialasthma"
mußte Erwartungen wecken, die zwangsläufig durch die beiden Arti- kel nicht erfüllt werden konnten.
Selbstverständlich wurde deswegen auch nicht auf die Vorzüge der inha- lativen Therapie eingegangen, da Methylxanthine bislang nicht inhala- tiv angewandt werden können.
Generell ist die systemische Ga- be von Medikamenten bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankun- gen der „lokalen", inhalativen Appli- kation unterlegen. Wo möglich, soll- te daher heute eine systemische Ga- be vermieden werden. Es gibt aber genügend Patienten, die ohne eine systemische Gabe von Pharmaka nicht auskommen. Methylxanthine sind sehr gut wirksame Medikamen- te, sie gehören zweifelsohne zum therapeutischen Rüstzeug des Arz- tes bei der Behandlung chronisch obstruktiver Atemwegserkrankun- gen und sind daher auch nach wie vor im Stufenschema der Deutschen Liga zur Bekämpfung der Atem- wegserkrankungen e. V. enthalten.
Ihr Einsatz erfordert Sorgfalt, in der Bewertung ihres toxischen Potentials sind sie der systemischen Gabe (oral oder intravenös) von ß-Sympathomi- metika gleichzusetzen.
Unsere kritische Beleuchtung der Therapie mit Methylxanthinen sollte zwei Punkte klar herausstellen:
Methylxanthine sind in retar- dierter Darreichungsform in der La- ge, nächtlichen Asthmaanfällen vor- zubeugen. Dies kann zum gegenwär- tigen Zeitpunkt mit keinem inhalativ zu applizierenden Bronchodilatator erreicht werden, da die Wirkdauer der heute verfügbaren Präparate mit vier bis sechs Stunden zu kurz ist, um einen Asthmapatienten symptomfrei durch die ganze Nacht zu bringen.
Länger wirksame Präparate sind ge- genwärtig in der Entwicklung; nach chronopharmakologischen Uberle- gungen müßte die abendliche inhala- tive Applikation einer Kombination eines Anticholinergikums mit dem A-1198 (58) Dt. Ärztebl. 87, Heft 15, 12. April 1990
132-Sympathomimetikum für die Pro- phylaxe nächtlicher Asthmaanfälle ideal sein (vergleiche Haen E: Chro- nopharmacology of Reversible Air- ways Obstruction. Universimed Ver- lag Frankfurt 1988).
(i)
Werden Methylxanthine in der Therapie eingesetzt, so ist es not- wendig, die Konzentration im Plas- ma in einem bestimmten therapeuti- schen Bereich zu halten, der gegen- wärtig mit 8 bis 20 µg/ml angegeben wird. Dies kann heute, und sollte auch, durch Bestimmung der Kon- zentrationen im Plasma überprüft werden. Unserer Meinung nach ist es aber notwendig, dabei neben dem üblichen Theophyllin auch andere Methylxanthine mitzubestimmen.Hierbei geht es nicht um metaboli- sche Wechselwirkungen, sondern um die Gegenwart mehrerer Substanzen mit gleichen pharmakodynamischen Effekten. In Frage kommt hierfür Coffein, das nahezu jeder Erwachse- ne täglich in relevanten Dosen zu sich nimmt. Zu denken ist auch an eine gleichzeitige Verordnung von Pentoxifyllin und Theophyllin, die
vor allem deswegen leicht vorgenom- men wird, da die völlig unterschied- lichen Indikationen keinen Verdacht auf mögliche Überlagerungen der Wirkungen beider Pharmaka auf- kommen lassen. Auch für Pentoxifyl- lin sind jedoch die für alle Methyl- xanthine üblichen Effekte beschrie- ben, wie zum Beispiel Bronchodila- tation und Kardiostimulation. Rich- tig ist, daß nach der üblichen Dosie- rung von Pentoxifyllin im Plasma Pentoxifyllin-Konzentrationen um 100 ng/ml erreicht werden, das ist et- wa 10mal weniger als für Theophyl- lin nach einer vergleichbaren Dosie- rung. Die Situation wird allerdings sehr unübersichtlich, da Pentoxifyllin rasch zu zahlreichen Metaboliten verstoffwechselt wird. Der dabei ent- stehende Metabolit I liegt gleichzei- tig in der 3fachen Menge (300 ng/ml) im Plasma vor und zeigt nach Avia- do & Dettelbach (Angiology 35, 407-411, 1984) „pharmakologische Eigenschaften in derselben Stärke wie die Muttersubstanz". Die Meta- boliten 6 und 7 entstehen durch De- methylierung in Stellung 7 aus der
Muttersubstanz und ihrem Metaboli- ten I; nach den Überlegungen zur Struktur-Wirkungs-Beziehung von Persson (Trends Pharmacol. Sci. 3, 312-313, 1982) müßten dadurch die für Methylxanthine typischen Wir- kungen verstärkt werden. Daten über die Plasmakonzentrationen die- ser Pentoxifyllin-Metaboliten oder über ihre pharmakologischen Eigen- schaften fehlen jedoch in der ein- schlägigen Literatur. Das heißt nicht, daß die Therapie mit Pentoxifyllin riskant ist, es heißt aber, daß die Kombination von Pentoxifyllin mit Theophyllin das Risiko einer Theo- phyllin-Therapie erhöht.
Dr. med. Ekkehard Haen Walther-Straub-Institut
für Pharmakologie und Toxikologie Nussbaumstraße 26
8000 München 2 Priv.-Doz. Dr. med.
Hans-Peter Emslander I. Medizinische Klinik Klinikum r. d. Isar Ismaningerstraße 22 8000 München 80
Schwangerschaftsrisiko während der Stillzeit
Empfängnisverhütende Maß- nahmen während der Stillzeit sind problematisch. Die kombinierten Ovulationshemmer verringern die Milchmenge und können die durch das Stillen bedingte Amenorrhoe un- terbrechen. Durch Progesteron-Pro- dukte und Langzeit-Ovulationshem- mer können dem Kind synthetische Steroide zugeführt werden; und In- trauterinpessare bergen das Risiko einer Uterus-Perforation.
Um besser beurteilen zu können, wann eine Ovulation eintritt und so- mit das Risiko einer erneuten Schwangerschaft besteht, wurden an 60 stillenden Müttern in Baltimore und 41 in Manila die Stillgewohn- heiten und die Hormonspiegel beob- achtet. Die Frauen notierten die Stillzeiten, und der Hormonspiegel wurde durch Hormonmetaboliten im täglichen Morgenurin bestimmt.
Es zeigte sich, daß innerhalb der ersten sechs Monate post partum das Risiko der Ovulation um 2 Prozent liegt, wenn das Baby voll gestillt wird. Bei Benutzung von Ovulations- hemmern liegt das Risiko ebenfalls um 2 Prozent. Bei Zwiemilch-Ernäh- rung und Amenorrhoe lag das Risiko bei 10 Prozent. Frauen, bei denen die Ovulation innerhalb der ersten sechs Monate post partum eintrat, hatten signifikant weniger gestillt. Im Zeitraum nach sechs Monaten steht das Eintreten der Ovulation in um- gekehrtem Verhältnis zu der täg- lichen Anzahl der Stillmahlzeiten, deren Dauer und deren Anzahl ge- genüber anderen Mahlzeiten. Tritt während der Stillzeit die Menstrua- tion wieder auf, so ereignet sich mei- stens ebenfalls eine Ovulation. In- nerhalb der ersten sechs Monate post partum ging der ersten Men-
FÜR SIE REFERIERT
struation jedoch in 45,1 Prozent der Fälle ein anovulatorischer Zyklus voraus. Bei 41 Prozent der ersten Ovulationen fanden sich defiziente Lutealphasen.
Innerhalb der Studie wurden drei Frauen erneut schwanger. In al- len Fällen trat die Schwangerschaft innerhalb einer Woche vor bis nach Beendigung des Stillens ein.
Die Autoren kommen zum Schluß, daß bei Eintreten der Men- struation während der Stillzeit oder Stillzeit länger als sechs Monate eine Kontrazeption zur Verhütung einer neuen Schwangerschaft erforderlich ist. slü
Gray, R. H. et al.: Risk of Ovulation during Lactation. Lancet 335 (1990) 25-29
Dr. R. H. Gray, Department of Population Dynamics, Johns Hopkins School of Hygie- ne and Public Health, 615 N Wolfe Street, Baltimore MD 21205 USA
Dt. Ärztebl. 87, Heft 15, 12. April 1990 (61) A-1199
