DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Sollte man Östrogene und Gestagene bei allen postme- nopausalen Frauen in Form einer Dauerprophylaxe zur Prävention der Osteoporose einsetzen oder nur zeitlich begrenzt als kurative Maßnahme bei eindeutig begrün- deter Indikation? Diese Frage läßt sich nach wie vor nicht abschließend beantworten.
In Heft 8 vom 20. Februar 1985 haben wir aus der Feder von Professor Hesch und Mitarbei- tern eine dezidierte Stellung- nahme zugunsten einer Dauer- behandlung mit Östrogenen zur Verhinderung der Osteoporose gebracht, wie sie zur Zeit auch in zahlreichen anglo-amerikani- schen Arbeiten diskutiert wird.
Verständlicherweise waren nicht alle Gynäkologen mit den Schlußfolgerungen von Hesch einverstanden. Wir bringen zu diesem auch in der internatio- nalen Literatur häufig und kon- trovers diskutierten Thema eine Arbeit der Gynäkologen Profes- sor Schwartz (bisher Berlin, jetzt München) und Professor Distler (Düsseldorf), die sich für eine differenzierte und gegen eine generelle Hormonsubstitution im Klimakterium aussprechen.
Soweit wir die immer umfang- reicher werdende Literatur übersehen, stehen sich hier zur Zeit auf der einen Seite Interni- sten, besonders Osteologen, und Endokrinologen, auf der anderen Seite Gynäkologen ge- genüber. Die Schlüsselfrage ist, ob man neben der unbestritte- nen aktiven Bewegung, der Substitution mit Kalzium- und Fluorpräparaten, den verschie- denen Vitamin D-Präparaten ge- gen
die klimakterische Osteo- porose grundsätzlichÖstrogene und Gestagene einsetzen sollte oder nur gezielt. Rudolf Gross
D
ie Wechseljahre kön- nen nicht allein als Manifestation einer„geschlechtsgebun- den, dominant ver- erbten endokrinen Mangelerkran- kung" (Wren 1984) verstanden wer- den. Auftreten und Schweregrad des klimakterischen Syndroms hängen neben dem Östrogendefizit auch von der individuellen Verarbeitung des Alterungsprozesses und damit von zahlreichen psychosoziokulturellen Einflüssen ab.
Die wissenschaftliche Diskus- sion über eine sinnvolle Hormonbe- handlung ist nicht abgeschlossen.
Einerseits plädiert man für eine Ö strogen- Gestagen-Dauersubstitu- tion bei allen postmenopausalen Frauen zur Prävention der Osteopo- rose (4). Andererseits wird die Ge- neralprophylaxe abgelehnt und der Nachweis eindeutiger Indikationen entsprechend den Grundsätzen der kurativen Medizin gefordert (8).
Unabhängig von dieser offenen Kontroverse muß der Umstand be- rücksichtigt werden, daß unter- schiedliche Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, deren phar- makodynamische Auswirkungen teilweise erheblich differieren; dies Gemeinschaftspraxis für Frauenheilkunde Rjosk-Römmler-Schwartz, München;
Universitäts-Frauenklinik Düsseldorf (Direktor: Professor Dr. med. Lutwin Beck
gilt unter anderem für die Beeinflus- sung der klimakterischen Beschwer- den, die Risiken der Entstehung von Korpus- und Mammakarzinomen, die Hemmung der postmenopau- salen Osteoporose und die Wirkung auf den Lipidstoffwechsel.
Klimakterische Beschwerden
Die therapeutische Wirksamkeit der sogenannten natürlichen Östro- gene bei den typischen vasomotori- schen Symptomen wie Hitzewallun- gen, Schweißausbrüchen, Schwin- delanfällen und Herzklopfen ist un- bestritten. Eine positive Beeinflus- sung neurovegetativer Störungen wie Schlaflosigkeit, Stimmungslabi- lität, Antriebsarmut und depressi- ven Verstimmungen kann ebenfalls beobachtet werden. Dennoch sollte man die Indikation zur Substitution bei derartigen Beschwerden zurück- haltend stellen, da es sich hier nicht selten um die psychosomatischen Folgen einer konflikthaften Ausein- andersetzung mit den Wechseljah- ren handelt.
Orale Medikamente sind wegen der besseren Steuerbarkeit den in- tramuskulär injizierbaren Präpara- ten vorzuziehen. Konjugierte Ostro- gene, Östradiol und Ostradiolvale- rat sind in ihrer Effektivität ver- gleichbar. Östriol und Östriolsucci-
Differenzierte
Hormonsubstitution im Klimakterium
Ulf Schwartz und Wolfgang Distler
Dt. Ärztebl. 84, Heft 40, 1. Oktober 1987 (37) A-2601
nat besitzen eine schwächere zentra- le Wirkung, zeichnen sich aber durch eine ausgeprägte kolpotrope Aktivität aus und eignen sich des- halb besonders zur Behandlung der urogenitalen Atrophie.
Die Anwendung von alkylierten Östrogenen wie Äthinylöstradiol zur Substitution ist angesichts der damit verbundenen altersabhängigen Zu- nahme kardiovaskulärer Risiken nicht zu rechtfertigen. Die parente- ralen Östrogen-Androgen-Kombi- nationspräparate sind zwar wegen ihrer psychotropen Effektivität weit verbreitet; sie sollten jedoch auf- grund der Nebenerscheinungen (Vi- rilisierung, Überstimulierung der Li- bido, Gewöhnungsgefahr) vermie- den werden.
Karzinomrisiken
Die ursprünglichen Bedenken gegen eine Hormonsubstitution stützten sich primär auf retrospekti- ve Beobachtungen aus den USA, die
Osteoporose
Eindeutig nachgewiesen ist die Wirksamkeit der Ostrogentherapie bezüglich der Einschränkung der postmenopausalen Osteoporose, die im Sinne der Frakturgefährdung eine Hypothek für die Zukunft darstellt.
So erleidet jede vierte Frau im Alter einen Wirbel-, Unterarm- oder Schenkelhalsbruch. Vor diesem Hin- tergrund wurde empfohlen, alle Frauen spätestens ab der Menopause über mindestens sechs Jahre zu sub- stituieren (4). Die tägliche Einnahme von 0,6 mg konjugierter Östrogene beziehungsweise 2 mg Östradiol hält die obligate Demineralisierung auf, ohne allerdings eine Zunahme des Mineralgehalts zu induzieren. Eine reine Östrioltherapie ist ineffektiv, selbst bei Tagesdosen von 12 mg.
Hingegen sollen Östrogen-Gesta- gen-Kombinationspräparate vom Dreiphasentyp schon bei kurzfristi- ger Anwendung zu einem signifikan- ten Zuwachs der Knochendichte und zu einer dauerhaften Schutzwirkung führen, auch wenn die Behandlung
auf ein erhöhtes Korpuskarzinom- Risiko bei der kontinuierlichen Langzeiteinnahme von hochdosier- ten konjugierten Östrogenen hinge- wiesen hatten (10). Deutsche Unter- suchungen ergaben keine derartige Assoziation bei der zeitlich begrenz- ten zyklischen Verabfolgung von niedrigdosierten konjugierten Östro- genen und Östradiol sowie bei der Anwendung des nur schwach endo- metriotropen Ostriols (7). Inzwi- schen wurden amerikanische Pro- spektivstudien publiziert, die bele- gen, daß ein Gestagenzusatz von min- destens zehn Tagen pro Therapiezy- klus die Häufigkeit von Korpuskarzi- nomen signifikant senkt — auch im Vergleich zu unbehandelten Frauen (2). Die endometrielle Überstimulie- rung wird durch eine sekretorische Transformation mit nachfolgender Entzugsblutung verhindert. Eine ähnliche Schutzwirkung der oralen Östrogen-Gestagen-Kombinations- behandlung hat man beim Mamma- karzinom in bezug auf Inzidenz wie Prognose dokumentiert (2).
erst im 70. Lebensjahr begonnen wird (1, 6). Derartige Befunde rela- tivieren die Forderung nach einer generellen Langzeitprophylaxe, die eine jahrelange Hormoneinnahme durch überwiegend gesunde Frauen impliziert, von denen 75 Prozent nie eine Fraktur erleiden werden. Vor- rangig ist die Entwicklung von Krite- rien zur Früherkennung der Risiko- gruppe mit akzelerierter Deminera- lisierung, um eine gezielte Vorbeu- gung zu ermöglichen.
Lipidstoffwechsel
Konjugierte Östrogene und Östradiol beeinflussen den Fettstoff- wechsel günstig, indem sie unter an- derem die atherogene Fraktion der Lipoproteine niedriger Dichte sen- ken und die vor Atherosklerose schützenden Lipoproteine hoher Dichte (HDL) anheben. Diese va- soprotektive Wirkung wird partiell durch einen Gestagenzusatz antago- nisiert (5). Derzeit ist ungeklärt, ob der beobachtete HDL-Abfall ein
reines Dosisphänomen darstellt oder vom Typ der Gestagenkomponente abhängt, wobei Hydroxyprogeste- ronabkömmlinge möglicherweise ein geringeres atherogenes Potential besitzen als Nortestosteronderivate.
Es gibt epidemiologische Anhalts- punkte dafür, daß eine Substitution mit natürlichen Östrogenen die Häufigkeit von Koronarsklerose und Myokardinfarkten reduziert und daß dieser Effekt durch eine Gestagen- addition nicht aufgehoben wird (3, 7). Dennoch ist die definitive Ein- schätzung der Nutzen-Risiko-Rela- tion bei kardiovaskulären Erkran- kungen momentan unmöglich, da kontrollierte prospektive Untersu- chungen ausstehen.
Differenzierte
Hormonsubstitution
Bei kunstgerechter Durchfüh- rung überwiegen die Vorteile der Hormonsubstitution sicherlich deren mögliche Nachteile; dafür spricht auch die wiederholt beobachtete Senkung der Gesamtmorbidität und -mortalität. Man würde nach unse- rer Meinung beim heutigen Kennt- nisstand allerdings des Guten zuviel tun, wollte man alle Frauen mit Be- ginn des Klimakteriums einer Dau- erprophylaxe unterziehen. Man soll- te sich eher an den bewährten Grundsatz halten, eine Behandlung nur beim Vorliegen begründeter In- dikationen durchzuführen. Das setzt eine individuelle Nutzen-Risiko-Ab- wägung voraus.
Absolut notwendig ist die Hor- monsubstitution nach operativer Entfernung der Eierstöcke vor der Prämenopause und beim Climacteri- um praecox. Ebenso sinnvoll ist die Therapie beim Auftreten von spezi- fischen Ostrogenmangelsymptomen.
Sie sollte außerdem bei Frauen mit Osteoporose-Risikofaktoren erwo- gen werden; dazu zählen familiäre Belastung, Untergewicht und Min- derwuchs, geringe körperliche Akti- vität sowie Mangelernährung (unter anderem niedrige Kalziumzufuhr, hoher Koffein- und Alkoholkon- sum). Selbstverständlich muß man die bekannten Kontraindikationen gegen Sexualsteroide beachten, ins- A-2602 (38) Dt. Ärztebl. 84, Heft 40, 1. Oktober 1987
besonders nicht abgeklärte genitale Blutungen sowie schwere Leber- und Gallenleiden. Eine unkritische Übernahme der Gegenanzeigen ge- gen hormonale Kontrazeptiva er- scheint nicht haltbar, da bislang kei- ne Beweise für ein gehäuftes Auftre- ten von Hypertonie, thromboembo- lischen und zerebrovaskulären Kom- plikationen bei der Substitutions- therapie vorliegen (7).
Die orale zyklische Kombina- tionsbehandlung mit natürlichen Östrogenen und zehntägigem Gesta- genzusatz stellt derzeit das Verfah- ren der ersten Wahl in der Prä- und Postmenopause dar (Tabelle). Das gilt auch für hysterektomierte Pa- tientinnen unter dem Aspekt der Mammakarzinom- und Osteoporo- seprophylaxe. Bei entsprechender Aufklärung und Motivation akzep- tiert die Mehrheit der Frauen die mit einer solchen Therapie assoziierten Entzugsblutungen, die im übrigen bei mehrjähriger Substitution meist spontan sistieren. Prämenopausale Patientinnen müssen darauf hinge- wiesen werden, daß diese Medika- tion keinen kontrazeptiven Schutz gewährleistet. Entscheidet man sich für eine Monotherapie mit konju- gierten Östrogenen (anzustrebende Tagesdosis 0,6 mg; z. B. Presomen mite®, Transannon mite®), Östra- diol/Östradiolvalerat (anzustreben- de Tagesdosis 2 mg; z. B. Östrogy-
nal sine®, Progynova 21®) oder Östradiol-Östriol-Kombinationen (z. B. Estrifam®, NeoÖstrogynal 8), wird nach 21 Tagen jeweils eine me- dikationsfreie Woche notwendig, um das Risiko einer Endometrium- hyperplasie einzuschränken. Grund- sätzlich sollte man die geringste Hormonmenge anwenden, die im Einzelfall zur Beschwerdefreiheit führt. Als Hinweise für eine Östro- genüberdosierung sind Gewichtszu- nahme, Ödeme, Mastodynie, Übel- keit, Wadenkrämpfe und uterine Blu- tungen zu werten.
Die orale Gabe von Östriol/
Östriolsuccinat (Tagesdosis 1 bis 6 mg; z. B. Gynäsan-1000®, Hormo- med®, Klimax-E 8 , Oekolp®, Ove- stin®, Ovo-Vinces 2000®, Synapau- se®) bietet sich primär an, wenn das iatrogen bedingte Auftreten von Entzugsblutungen nicht toleriert wird — allerdings mit dem Nachteil der fehlenden Osteoporosepräven- tion. Beim Östriol kann man konti- nuierlich substituieren.
Steht die Urogenitalatrophie im Vordergrund oder liegt eine gastro- intestinale Unverträglichkeit vor, ist die Möglichkeit der lokalen Östriol- applikation gegeben (Vaginalthera- peutika: z. B. Oekolp®, Ortho-Gy- nest®, Ovestin®). Nur wenn bei be- sonders ausgeprägter Symptomatik die genannten Medikamente versa- gen, sollte man auf die intramusku-
läre Injektion des relativ schwach androgenwirksamen Östrogen-Pra- steron-Präparates (Gynodian De- pot®) zurückgreifen.
Regelmäßige Überwachung
Zu den Prinzipien der Hormon- behandlung im Klimakterium gehört die regelmäßige Überwachung durch halbjährliche gynäkologische Vorsorgeuntersuchungen. Dabei sollte jeweils die Dosierung wie die Indikation zur Therapiefortsetzung überprüft werden, zumal die Sym- ptomatik mit fortschreitendem Alter abnimmt Derzeit besteht keine ein- heitliche Auffassung bezüglich der Behandlungsdauer, insbesondere ist die Überschreitung von sechs Jahren umstritten. Dies gilt nicht für eine Substitution bei vorzeitigem Kli- makterium, die immer bis zum durchschnittlichen Menopausenalter erfolgen sollte. Im Falle atypischer genitaler Blutungen ist grundsätzlich eine fraktionierte Abrasio zur histo- logischen Abklärung notwendig.
Neben der kausalen Behand- lung ovaripriver Beschwerden gibt es eine Reihe symptomatischer Maßnahmen, die bei Kontraindika- tionen gegen Östrogene und Gesta- gene oder bei Ablehnung einer Hor- monsubstitution durch die Patientin in Betracht kommen (9). Dazu zäh-
Östrogen-Gestagen-Sequenzpräparate*) zur Substitution im Klimakterium Tabelle: Orale
Handelsname Cyclo-Progynovas
Presomen compositum®,
— 0,6 compositum®
Cyclo-Östrogynal®, Cyclo-Menorette®
Trisequense-forte®
Östrogenkomponente 2 mg Östradiolvalerat (5. bis 25. Zyklustag)
1,25/0,6 mg konjugierte Östrogene (5. bis 24. Zyklustag)
1 mg Östradiolvalerat + 2 mg Östriol (5. bis 25. Zyklustag)
2/4 mg Östradiol + 1/2 mg Östriol (1. bis 22. Zyklustag)
1 mg Östradiol + 0,5 mg Ostriol (23. bis 28. Zyklustag)
Gestagenkomponente 0,5 mg Norgestrel (16. bis 25. Zyklustag) 5 mg Medrogeston (15. bis 24. Zyklustag) 0,25 mg Levonorgestrel (16. bis 25. Zyklustag) 1 mg Norethisteronacetat (13. bis 22. Zyklustag)
*) Die Angabe der Handels men erfolgt ohne Anspruch auf Vollständigkeit
Dt. Ärztebl. 84, Heft 40, 1. Oktober 1987 (41) A-2603
Das Salzburger
Menopause-Symposium
Prävention der Osteoporose
durch eine Substitutionsbehandlung der menopausalen Frau
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
len die Anwendung von Phytophar- maka und Balneotherapeutika sowie
— mit Einschränkung — die vorüber- gehende Verabreichung von Sedati- va oder Tranquillantien. In solchen Fällen kann man der Altersosteopo- rose durch adäquate körperliche Aktivität und Sicherstellung einer täglichen Kalziumzufuhr von 1,2 bis 1,5 g entgegenwirken.
Der Hormonbehandlung im Kli- makterium sind trotz ihrer unbe- streitbaren Vorzüge natürliche Grenzen gesetzt. Sie resultieren aus der Tatsache, daß die individuelle Problematik der Wechseljahre nicht ausschließlich Folge des Ostrogen- mangels ist, sondern ebenso von den tiefgreifenden psychosozialen Um- stellungsprozessen dieses Lebensab- schnittes geprägt wird.
Literatur
Christiansen, C.; Christensen, M. S.;
Transbol, I.: Bone mass in postmenopausal women after withdrawal of oestrogen/ges- tagen replacement therapy, Lancet I (1981) 459-461
Gambrell, R. D.: Prevention of endo- metrial and breast cancer, in: The contro- versial climacteric, hrsg. v. P. A. Van Keep, W. H. Utian, A. Vermeulen, MTP Press, Lancaster, 1982
Hammond, C. B.; Jelovsek, F. R.; Lee, K.
I., et al.: Effects of long-term estrogen re- placement therapy, Amer. J. Obstet. Gyne- col. 133 (1979) 525-547
Hesch, R. D.; Völker, W.; Schneider, H.
P. G.: Prävention der Osteoporose, Dt.
Ärztebl. 82 (1985) 485-498
Husmann, F.: Long-term metabolic effects of estrogen therapy, in: A modern ap- proach to the perimenopausal years, hrsg.
v. R. B. Greenblatt, de Gruyter, Berlin, 1986
Jensen, G. F.; Christiansen, C.; Transbol, I.: Treatment of post menopausal osteopo- rosis, Clin. Endocrinol. 16 (1982) 515-524 Lauritzen, C.: Das Klimakterium der Frau, PIL, Paris/Schering, Berlin, 1982
Plotz, E. J.: Die Hormonbehandlung in der Postmenopause, Gynäkologe 15 (1982) 2-10
Schrage, R.: Therapie des klimakterischen Syndroms, VCH edition medizin, Wein- heim, 1985
Ziel, H. K.: Estrogen's role in endometrial cancer, Obstet. Gynecol. 60 (1982) 509-515 Anschriften der Verfasser:
Professor Dr. med. Ulf Schwartz Gemeinschaftspraxis für Frauen- heilkunde Rjosk-Römmler-Schwartz Westendstraße 193
8000 München 21
Professor Dr. med. Wolfgang Distler Universitäts-Frauenklinik
Moorenstraße 5, 4000 Düsseldorf 1 A-2604 (42) Dt. Ärztebl. 84, Heft 40,
Das ärztliche und gesellschaft- liche Verständnis und die Präven- tion der Osteoporose durch eine Substitutionsbehandlung werden noch immer kontrovers diskutiert.
Dieses hat zahlreiche Gründe:
O Historische Interpretation des biologischen Konzepts der Menopause.
O Tradierte Rolle der Frau in unserer Gesellschaft.
O Mißverständnis der endo- krinologischen Konsequenzen des Ostrogenmangels und des Prinzips Hormontherapie ver- sus Hormonsubstitution.
O Bewertung älterer, falscher Daten über Nebenwirkungen der Östrogen-Gestagen-Sub- stitutionstherapie. Therapie mit Hormon, zum Beispiel An- tikonzeption, sollte in der Risi- kobeurteilung mit Daten zur Hormonsubstitution differen- ziert beurteilt werden. Patho- physiologisch gesehen dürfte eine recte durchgeführte Hor- monsubstitution keine Neben- wirkungen haben.
O Ungenügende Dokumenta- tion des Nutzens der Östrogen- Substitution für die Gesund- heit, Lebensqualität und Le- bensdauer der Frau sowie über die Effektivität der Prävention der Osteoporose.
Vor allem die Kontroverse um die Selektion von sogenannten „Ri- sikogruppen" von Frauen in der Menopause hat die inhaltliche Dis- kussion um die Substitutionsthera- pie der menopausalen Frau wieder belastet. Es ist aber weder epide- 1. Oktober 1987
miologisch noch gynäkologisch- oder internistisch-endokrinologisch richtig, das Problem der Substitution der menopausalen Ovarialinsuffi- zienz an das der Prävention der Ost- eoporose oder irgendwelcher Risi- kogruppen zu koppeln; vielmehr muß umgekehrt argumentiert wer- den, und es muß gefragt werden, in- wieweit ein genereller Konsensus zur Hormonsubstitution in der Me- nopause auch für die Prävention der Osteoporose relevant ist. Zur Klä- rung der möglichen Diskussionsstra- tegien seien hier aktuelle Thesen, an welchen man argumentativ das Pro- blem der menopausalen Osteoporo- se erörtern kann, dargestellt:
O Die Osteoporose ist direkte Folge einer Drüsenfunktion, der Ovarialinsuffizienz, die zu Östrogenmangel führt. Der Östrogenmangel in der Meno- pause ist Begleiterscheinung eines natürlichen Vorganges mit Krankheitswert.
€)
Der Östrogenmangel wirkt nicht direkt am Knochen, son- dern über gekoppelte endo- krin-modulierte Systeme.• Die Osteoporose ist Folge einer Östrogen-induzierten hy- pothalamo-hypophysären Mo- dulationsstörung von periphe- ren Hormon- und Mediatorsy- stemen, welche den Knochen- stoffwechsel regulieren.
13
Nach allgemeinen endokri- nologischen Prinzipien muß ei- ne Drüsenunterfunktion le- benslang hormonell substi- tuiert werden. Die Substitu- tion mit Hormonen, auch Se- xualhormonen in Analogie zu 1.2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
