zent der Behandlung mit Cefuroxim beziehungsweise Amoxicillin/Clavu- lansäure kosten (Nebenbei: Wie steht es bei Letzterem mit dem Risiko von Hautreaktionen, wenn es sich doch um eine Mononukleose gehandelt haben sollte?). Klinische und bakteriologische Wirksamkeit wären praktisch gleich.
Für eine nach dem Ergebnis der DGPI-Studie zu errechnende „number needed to treat“ von 34,5 bezüglich der Rezidivverhütung scheint mir bei der guten Verträglichkeit von Penicillin der fünf- bis sechsfach höhere Preis zu hoch.
Literatur
1. Geber et al.: Five versus ten days of penicillin V therapy for streptococcal pharyngitis. Am J Dis Child 1987; 141: 224–227.
2. Stromberg, Schwan, Cars: Five versus ten days treat- ment of group A streptococcal pharyngotonsillitis: a randomized controlled trial with phenoxymethylpe- nicillin and cefradoxil. Scand J Infect Dis 1998; 20:
37–46.
3. Zwart et al.: Penicillin for acute sore throat: rando- mised double blind trial of seven days versus three days treatment or placebo in adults. BMJ 2000; 320:
150–154.
Dr. med. Günther Egidi Huchtinger Heerstraße 41 28259 Bremen
Studiendesign fragwürdig
Schon seit einigen Jahren wird beson- ders in den USA über die erforderli- che Therapiedauer diskutiert. Nach- dem einige regionale Häufungen von rheumatischem Fieber in verschiede- nen Staaten erneut aufgetreten sind, ist man deswegen übereinstimmend bei der zehntägigen Therapie geblie- ben. Dies gilt aber wie von Kaplan 1995 ausdrücklich postuliert für alle A-Streptokokken-wirksamen Präpa- rate, einschließlich der Makrolide (außer Azithromycin) (1).
Es ist den Autoren zu danken, wenn nun auch in unserem Land die Infek- tiologen auf diese offensichtlich noch offene und wichtige Frage der Thera- piedauer hingeführt werden.
Das Vorgehen in der Studie von Scholz et al. soll an einem Patienten- kollektiv von 4 180 Erkrankten bele- gen, dass pauschal gesehen sechs ver- schiedene Präparate bei einer fünftä- gigen Behandlung zumindest einer
zehntägigen Behandlung von Penicil- lin V bei der akuten Tonsillitis gleich- wertig, wenn nicht sogar ungefähr ein Prozent überlegen war, wie in pädia- trischen Praxen an den klinischen Symptomen festgestellt wurde. Eine fünftägige Behandlung mit Penicillin V wurde als Vergleichsbasis nicht durchgeführt. Die Eradikation der Er- reger lag jeweils nach Therapieende bei rund 84 Prozent, wobei die zehntä- gige Behandlung um ungefähr ein Pro- zent besser abschnitt. Bei asymptoma- tischen Keimträgern lagen etwa glei- che Ergebnisse vor, die zehntägige Therapie lag hierbei um ungefähr zwei Prozent niedriger (Tabelle 2).
Der vorliegende Vergleich ist unse- res Erachtens jedoch nur mit Vorbe- halt zu bewerten, denn die aufgeführ- ten sechs Antibiotika haben nicht nur erheblich unterschiedliche Halbwerts- zeiten, sondern sie sind auch teilweise bakterizid (wie Penicillin V) und teil- weise vorwiegend bakteriostatisch (Makrolide). Das Design dieser Stu- die lässt unter diesen Auspizien nur die Folgerung zu, dass alle verwende- ten Antibiotika bei einer akuten Ton- sillopharyngitis gut wirksam sind; eine Beobachtung, die in zahllosen Einzel- untersuchungen hinreichend belegt ist.
Es wurde nicht geklärt, ob das rheu- matische Fieber durch die Therapie- dauer beeinflusst wurde, denn es ist bei dem in Mitteleuropa relativ selte- nen Auftreten dieser Erkrankung während der Durchführung der Studie überhaupt nicht möglich, eine Aus- wertung in dieser Richtung durchzu- führen. Die längere Therapiedauer wird, aber nur wegen der Folgeerkran- kungen durchgeführt. Nicht etwa auf- grund der schlechten Wirksamkeit von Penicillin V, unter dem bis heute keine Resistenz aufgetreten ist (wie auch die Autoren erwähnen).
Unter Berücksichtigung dieser Fak- ten kann aber auch genauso gut in Deutschland mit Penicillin V eine fünftägige Behandlung durchgeführt werden (siehe auch Tabelle 3). Global gesehen ist eine zehntägige Therapie sicherlich zweckmäßig, weil das rheu- matische Fieber international nach wie vor eine erhebliche Bedeutung aufweist.
Davon abgesehen ist Penicillin V auch bei einer zehntägigen Behand- lung preislich eindeutig am günstigsten.
Literatur
1. Kaplan EL, Gooch III WM, Notario GF, Craft JC:
Macrolide therapy of group A streptococcal pharyn- gitis: 10 days of macrolide therapy (clarithromycin) is more effective in streptococcal eradication than 5 days (azithromycin). Clin Infect Dis 2001; 32 (12):
1798–1802.
Prof. Dr. med. Walter Marget Mathildenstraße 5, 82319 Starnberg Prof. Dr. med. Hans Knothe
Bogenweg 10, 63303 Dreieich-Buchschlag
Gleichwertige Antibiotika
Die Autoren behaupten, es müsste we- gen hoher Versagerquoten und man- gelnder Compliance eine Neubewer- tung der Therapie der A-Streptokok- ken-Tonsillopharyngitis durchgeführt werden.
Es stellt sich die Frage: Warum? In der klinischen und bakteriologischen Wirksamkeit war Penicillin den übrigen Antibiotika gleichwertig. Der Anteil der asymptomatischen Streptokokken- träger war identisch. Alle isolierten Streptokokken waren gegen Penicillin sensibel. Es wurde lediglich eine Post- Streptokokken-Glomerulonephritis bei 4 780 Patienten dokumentiert, wobei nicht erwähnt wird, ob sie nach der The- rapie mit Penicillin oder einem der an- deren Antibiotika aufgetreten war.
Die einzigen Argumente, die die Autoren gegen Penicillin aufbringen können, sind, dass nach Therapie mit den anderen Antibiotika die klinischen Symptome rascher abgeklungen sind und drei Prozent weniger Rezidive auf- getreten waren. Wäre das Penicillin, wie für Kleinkinder empfohlen, mit 100 000 Einheiten pro Kilogramm do- siert gewesen, wäre vielleicht auch bei diesem Vergleich kein Unterschied vor- handen gewesen.
Ist es wirklich sinnvoll bei einer bak- teriologisch bestens bekannten Er- krankung Medikamente zu verwenden, die ein sinnlos breites antibakterielles Spektrum haben, zum Teil die Darm- flora erheblich in Mitleidenschaft zie- hen und auch meistens noch teurer sind als Penicillin?
M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 48½½½½30. November 2001 AA3215
Bei der zunehmenden Diskussion über Bakterienresistenzen erscheint es uns sinnvoller, Studien durchzu- führen, bei denen höher dosiertes Pe- nicillin nur zweimal täglich sieben Ta- ge lang verabreicht wird.
Dr. med. Martin Scholz Dr. med. Dunja Scholz-Kühn Eggerstraße 2
94469 Deggendorf
Rätselhafte
Therapieempfehlung
Die Autoren kommen in ihrem Bei- trag zu dem Schluss, dass eine Fünf-Ta- ge-Therapie mit einem Oralcephalo- sporin der Gruppe 2 oder mit Amoxicil- lin-Clavulansäure der zehntägigen Be- handlung mit Penicillin V vorzuziehen ist. Diese Folgerung ziehen die Verfas- ser in der von ihnen zitierten eigenen Originalarbeit nicht; danach ist sowohl die klinische Wirksamkeit der vergli- chenen Therapieregime nach zwei bis vier Tagen und nach sieben bis neun Tagen als auch die bakteriologische Wirksamkeit nach zwei bis vier Tagen und nach sechs bis sieben Wochen äquivalent.
Bei der Rezidivrate während der einjährigen Nachbeobachtung der Pati- enten, als auch bei dem Abklingen kli- nischer Symptome weist die Studie sig- nifikante Unterschiede der Therapie- gruppe nach. Diese Unterschiede be- nutzten die Autoren in der Originalar- beit nicht, um zu einem Schluss zu kommen, der dem oben genannten Re- sultat im Deutschen Ärzteblatt ent- spricht. Dies taten die Autoren berech- tigterweise nicht, weil ihre Arbeit trotz großer Probandenzahlen so viele Män- gel im Design aufweist, dass ein Schluss über die Äquivalenz hinaus nicht zuläs- sig ist.
Einer der gravierendsten Mängel ist der, dass die Studie nicht doppelblind angelegt wurde. Aus diesem Grund sind Vergleiche der klinischen Sympto- matik und die einjährige Nachbeob- achtung nicht für eine statistische Ana- lyse verwertbar.
Es ist rätselhaft, wie die Autoren entgegen den Ergebnissen ihrer eige- nen Studie zu der genannten Empfeh-
lung kommen. Des Weiteren fehlt eine Kosten-Nutzen-Analyse, wie auch ei- ne Diskussion gegenteiliger Empfeh- lungen.
Danach bleibt für uns weiter Penicil- lin V das Mittel der ersten Wahl in der Behandlung von Patienten mit Strepto- kokken-Tonsillopharyngitis. Erst wenn ein eindeutiger wissenschaftlicher Nachweis erbracht worden ist, das eine Therapieform wesentlich verbessert wurde, sollte eine bisherige Behand- lungsweise geändert werden.
Bernd Appolt
Dr. med. Hartmut Morgenroth Dr. med. Martin Terhardt Dr. med. Irene von Katte Düsseldorfer Straße 75 40878 Ratingen
Schlusswort
In den zahlreichen Zuschriften wer- den verschiedene Aspekte der Anti- biotikatherapie bei der Streptokok- ken-Tonsillopharyngitis (wie Auswahl der Antibiotika, Therapiekosten, Hö- he der Penicillindosierung, Resistenz) kritisch kommentiert. Das verdeut- licht, wie aktuell die Diskussion über die Therapie der Streptokokken-Ton- sillopharyngitis nach über 50 Jahren Anwendung von Penicillin V immer noch ist.
Zunächst muss erwähnt werden, dass die Häufigkeit der Streptokok- ken-Folgeerkrankungen in Deutsch- land vor Beginn der Studie nicht be- kannt war. Bei der Fallschätzung wur- de von einer Häufigkeit von drei Fäl- len pro 1 000 Kinder unter einer Peni- cillintherapie ausgegangen, und eine Steigerung auf mehr als acht Kinder pro 1 000 mit einer Fünf-Tage-Thera- pie wurde als signifikanter Unter- schied gewertet. Mit dieser Hypothese wurde geprüft, ob Folgeerkrankungen bei einer Kurzzeittherapie von fünf Ta- gen signifikant häufiger auftreten als bei einer Behandlungsdauer von zehn Tagen mit Penicillin V.
Für die Zehn-Tages-Gruppe (1 530 Patienten) wurde Penicillin V in der international üblichen Dosierung von 50 000 IE/kg/Tag gewählt. Für die Fünf-Tage-Gruppe (3 180 Patienten) wurden sechs verschiedene Antibioti-
ka eingesetzt, deren Wirksamkeit in früheren vergleichenden Studien, al- lerdings mit niedrigeren Fallzahlen, nachgewiesen war. Die DGPI konnte und wollte sich bei dieser großen klini- schen Studie bewusst nicht auf ein An- tibiotikum für die Fünf-Tage-Thera- pie festlegen, da es für die Fünf-Tage- Behandlung keine Einzelsubstanz gibt, die stellvertretend für alle Anti- biotika bewertet werden könnte.
Die Auswahl der Antibiotika nach der Höhe der Kosten und vielen an- deren Kriterien liegt nach wie vor in der Hand des behandelnden Arztes.
Die in einer Zuschrift genannten Ko- sten pro kg KG/Tag entsprechen aller- dings nicht den Angaben der Roten Liste. So beträgt der genannte Preis für Cefuroximaxetil für eine Tagesdo- sis pro kg KG nicht 4,09 DM sondern 0,75 DM.
In der Diskussion der Therapieko- sten einer bakteriell bedingten Krank- heit (kausale Therapie) sollte aber berücksichtigt werden, dass nicht die Tagestherapiekosten das entscheiden- de Kriterium sind, sondern die medizi- nische Wirksamkeit. Die Folgekosten einer ineffektiven Antibiotikathera- pie (zusätzliche diagnostische Maß- nahmen, Zweittherapie, Komplikatio- nen, wenn auch selten stationäre Krankenhausaufenthalte et cetera) können die Kosten erheblich erhöhen.
Darüber hinaus sind indirekte (wie Verdienst- und Steuerausfall et ce- tera) und intangible Kosten zu berück- sichtigen. Die Solidargemeinschaft muss schließlich für die Gesamtkosten aufkommen.
Auf den Kommentar eines Lesers, dass die Therapie der GAS-Tonsillo- pharyngitis mit Amoxicillin-Clavu- lansäure gänzlich unangebracht wäre, soll kurz eingegangen werden. Es war nicht Ziel der Studie, einzelne Sub- stanzen der fünftägigen Therapie un- tereinander oder gegen Penicillin V zu vergleichen. Es werden solche Ver- gleiche aus dieser Studie jedoch außerhalb der Gesamtpublikation in Einzelbeiträgen dargestellt (1, 2).
Amoxicillin-Clavulansäure war in der Studie dem Penicillin V in der Eradi- kation der A-Streptokokken signifi- kant überlegen (92,9 Prozent versus 84,4 Prozent). Ein wesentlicher Grund M E D I Z I N
A
A3216 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 48½½½½30. November 2001
ist offenbar der Abbau des Penicillins durch b-Laktamasen anderer koloni- sierter Bakterien der normalen Flora im Tonsillopharynxbereich. Neben an- deren Faktoren (4, 5) ist dies eine Be- gründung für die deutlich überlegenen Eradikationsraten durch Amoxicillin- Clavulansäure und einiger Cephalo- sporine. Gegenüber Makroliden (Cla- rithromycin) zeigen die A-Strepto- kokken eine auch in Deutschland zu- nehmende Resistenz, die sich in ei- ner geringeren klinischen Wirksamkeit ausdrückt (6).
Die Anfragen, ob nicht auch eine kürzere Therapiedauer mit Penicillin V möglich ist, muss nach heutigem Kenntnisstand eindeutig verneint wer- den. Die vorliegenden Studien mit fünf oder sieben Tagen Therapiedauer mit Penicillin V zeigen signifikant schlechtere Ergebnisse. Dies war der Grund, dass Penicillin V nicht zusätz- lich für die Fünf-Tage-Therapie aufge- nommen wurde.
Eine kürzlich durchgeführte Studie mit über 500 Kindern mit einer Strep- tokokken-Tonsillopharyngitis hat ge- zeigt, dass auch bei einer Behandlung mit Penicillin V in der hohen Dosie-
rung die Kurzzeittherapie der zehntä- gigen Therapie in der bakteriologi- schen Sanierungsrate signifikant un- terlegen ist (P. Guggenbichler, persön- liche Mitteilung). Penicillin V wird im Intestinaltrakt ungenügend absor- biert, es besitzt eine kurze Halbwert- zeit und eine geringe Penetration in das Tonsillengewebe (3). Dies sind un- ter anderem Gründe dafür, dass die A- Streptokokken trotz unveränderter Sensibilität gegenüber Penicillin V bei kürzerer Behandlungsdauer nicht zu- verlässig eradiziert werden. Außer- dem führt die lange Therapiedauer von zehn Tagen mit Penicillin V nach- weislich zu einer schlechteren Patien- ten-Compliance, die wiederum Thera- pieversager bedingt.
Wegen der niedrigen Inzidenz der durch Streptokokken bedingten Fol- gekrankheiten konnte diesbezüglich durch die Studie kein Unterschied zwischen der zehntägigen Behandlung und der Fünf-Tage-Therapie nachge- wiesen werden. Nach den anderen er- zielten Ergebnissen besteht jedoch kein Grund mehr, die Zehn-Tage-Be- handlung mit Penicillin V als Stan- dardtherapie zu bezeichnen.
Literatur
1. Adam D, Scholz H, Helmerking M: Comparison of short-course (5-day) cefuroxime axetil with a stan- dard 10-day oral penicillin V regimen in the treatment of tonsillopharyngitis. J Antimicrob Chemother 2000;
45 (Suppl.): 23–30.
2. Adam D, Scholz H, Helmerking M, Esch K, Machka K:
Acute A-streptococcal tonsillopharyngitis: 5-day amoxicillin/clavulanate versus 10-day penicillin V treatment, clinical and bacteriological efficacy and incidence of poststreptococcal sequelae: In abstracts of the 22ndInternational Congress of Chemotherapy, Amsterdam, The Netherlands. June 30–July 3, 2001:
P 17.049.
3. Holm SE: Treatment of recurrent tonsillopharyngitis.
J Antimicrob Chemother 2000; 45: 31–35.
4. Pichichero ME: Evaluating the need, timing and best choice of antibiotic therapy for acute otitis media and tonsillopharyngitis infections in children. Pediatr In- fect Dis J 2000; 19: 131–140.
5. Sela S, Barzilai A: Why do we fail with penicillin in the treatment of group A streptococcus infections? The Finnish Medical Society Duodecim Ann Med 1999;
31: 303–307.
6. Varaldo PE, Debbia EA, Nicoletti G, Pavesio D, Ripa S, Schito GC, Tempera G, and the Artemis-Italy Study Group: Nationwide survey in Italy of treatment of streptococcus pyogenes pharyngitis in children: Influ- ence of macrolide resistance on clinical and microbio- logical outcomes. Clin Infect Dis 1999; 29: 869–873.
Doz. Dr. med. Horst Scholz
Institut für Infektiologie, Mikrobiologie und Hygiene im Klinikum Buch
Wiltbergstraße 50 13125 Berlin M E D I Z I N
Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 98½½½½Heft 48½½½½30. November 2001 AA3217
Bei Patienten mit idiopathischer tiefer Venenthrombose wird die Zahl der wiederauftretenden Thrombosen ge- senkt, wenn die Antikoagulation län- ger als drei Monate fortgesetzt wird, al- lerdings nur für die Dauer der Thera- pie. Nach Ende der Behandlung lassen sich für die Betroffenen keine Vorteile im Vergleich zur kürzeren Gabe von Gerinnungshemmern darstellen. Das ist das Ergebnis einer randomisierten Studie, bei der 267 Patienten im Alter von 15 bis 85 Jahren mit einer ersten Episode einer idiopathischen Throm- bose der tiefen Bein- und Beckenvenen – definiert als das Auftreten einer
Thrombose in Abwesenheit von dia- gnostizierten Krebserkrankungen, Trombophilien, vorhergehender Im- mobilisation durch Unfall oder eine Operation sowie einer Vorgeschichte von Schwangerschaft, Entbindung oder oralen Kontrazeptiva – nach dem Zufallsprinzip entweder drei Monate oder ein Jahr lang marcumarisiert wur- den (INR zwischen 2,0 und 3,0). Von den 134 Patienten, die länger behandelt worden waren, erlitten 21 nach Abset- zen der Gerinnungshemmer wieder ei- ne Thrombose; ebenso viele waren es bei den 133 Patienten mit kürzerer Therapiedauer. Ein Rückfall trat
während der Behandlung auf, vier Pati- enten erlitten Episoden starker Blu- tungen, die jedoch nicht tödlich ende- ten. Nach Therapieende lag die Rate der Rückfälle bei 5,0 Prozent pro Pati- entenjahr bei denjenigen mit dreimo- natiger Behandlung, verglichen mit 5,1 Prozent bei denjenigen, die neun Mo- nate länger gerinnungshemmende Mit-
tel einnahmen. silk
Agnelli G et al. (the warfarin oral duration italian trial in- vestigators): Three months versus one year of orale anti- coagulant therapy for idiopathic deep venous thrombo- sis. N Engl J Med 2001; 345: 165–169.
Prof. Agnelli in der Sezione di Medicina Interna e Cardio- vascolare, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Perugia, Via Enrico dal Pozzo, 06123 Perugia, Italien, oder agnellig@unipg.it
Tiefe Venenthrombose: Dreimonatige und einjährige Gerinnungshemmung gleichwertig
Referiert
