Archiv "Kardiologie: Ein Weg aus der Krise" (18.10.2013)

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A 1946 Deutsches Ärzteblatt

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18. Oktober 2013

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an wird das Gefühl nicht los, dass bei den großen Herz- kongressen die Zahl der neuen Stu- dien, welche die in sie gesetzten Er- wartungen nicht erfüllt haben, in den letzten Jahren zugenommen hat“, hieß es im Leitartikel der Cardio- News der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie im April dieses Jah- res. Ein solcher Satz in der Hauspos- tille der Fachgesellschaft weist un- missverständlich auf eine ausge- wachsene Krise hin. Die Grundvo- raussetzung jeder Krise ist eine glor- reiche Vergangenheit. Die kardio- vaskuläre Medizin blickt auf eine beispiellose Erfolgsgeschichte in dem Zeitraum von 1954 bis 2004 zu- rück. In dieser Zeit wurde die Sterb- lichkeit an Herz-Kreislauf-Erkran- kungen um etwa 70 Prozent verrin- gert. Damit sind die Probleme aber keineswegs gelöst, denn immer noch rangieren Herz-Kreislauf-Erkran- kungen bei den Todesursachen mit weitem Abstand an der Spitze.

Man kann die Erfolgsgeschichte der Herz-Kreislauf-Medizin im We- sentlichen in zwei Phasen untertei- len. In der ersten Phase wurden die methodischen Grundlagen geschaf- fen: die Operationen am offenen Herzen, die minimal-invasiven Ka- theteruntersuchungen und Therapien des Herzens, die Überwachungsein- heiten mit der Möglichkeit der elek- trischen Defibrillation zum rechtzei- tigen Erkennen und Behandeln le-

bensbedrohlicher Herzrhythmusstö- rungen, die epidemiologischen Un- tersuchungen zur Erkennung der Ri- sikofaktoren und die Entwicklung wirksamer Medikamente wie Beta- blocker, ACE-Hemmer und Statine.

In der zweiten Phase, etwa zwischen 1984 und 2004, erfolgte die Validie- rung dieser Therapien mit einer bis dahin kaum praktizierten wissen- schaftlichen Präzision in randomisierten, kontrollierten Studien (ran- domized controlled trials, RCT).

Diese Studien ermöglichten die Er- kennung und allgemeine Akzeptanz wirksamer Behandlungsmethoden.

Übertragung auf den Einzelfall problematisch

Der enorme Fortschritt, den wir den RCT verdanken, liegt in der Aus- schaltung des „bias“. Bias ist der englische Ausdruck für Neigung, tendenziöses Denken und Vorurtei- le. Das große Verdienst der RCT ist es, dass sie den Ausgang klinischer Studien von der Erwartungshaltung

der Patienten und der behandelnden Ärzte entkoppeln. Der große Erfolg dieser Methode, die erstmalig wis- senschaftliche Präzision in die Be- urteilung von medizinischen Be- handlungsmethoden brachte, führte zu einer fast schon religiösen Anbe- tung, die gegenüber den Beschrän- kungen, die jeder Methode inhärent sind, blind machte. Diese methodischen Beschränkungen habe ich bereits in einem früheren Beitrag im Deutschen Ärzteblatt (DÄ, Heft 26/2004) zu umreißen versucht.

Ein wesentlicher Schwachpunkt sind die Ein- und Ausschlusskrite- rien, die darüber bestimmen, wer prinzipiell in die Studie eingeschlossen werden kann und wer nicht. Werden diese Kriterien weit gefasst – zum Beispiel „alle Men- schen mit Bluthochdruck“ –, so ist die Übertragung auf den Einzelfall problematisch, da der Patient in diesen Studien nur sehr ungenau beschrieben ist. Sind die Kriterien sehr eng definiert, so ist der behan- KARDIOLOGIE

Ein Weg aus der Krise

Um in der Herz-Kreislauf-Medizin weiter zu kommen, müssen die Erkrankungen genauer differenziert und die Behandlungen stärker personalisiert werden.

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18. Oktober 2013 delte Patient zwar gut beschrieben,

aber eben meist nicht der Patient der gerade vor mir sitzt. Aus diesem Dilemma gibt es leider keinen Ausweg. Wie auch immer die Stu- die angelegt wird – sie hat es mit dem einen oder dem anderen Pro- blem zu tun.

Wichtig: Rückbesinnung auf traditionelle Ansätze

Da es das Ziel dieser sehr aufwen- digen und auch teuren Studien ist, möglichst Erfolge zu erzielen, also wirksame Behandlungen zu finden, die sich auf möglichst viele Patien- ten anwenden lassen, besteht eine ausgeprägte Tendenz zur Verein- heitlichung von Erkrankungen. Für die untersuchten Therapien bedeu- tet es, dass entweder nur der kleins- te gemeinsame Nenner als Behand- lungsziel identifiziert wird, oder aber, was besonders häufig ist, der größte Teil der Untersuchten von der Behandlung gar nicht profitiert.

Würde man zum Beispiel alle Pa- tienten, die eine Anämie aufweisen, mit Vitamin B12 behandeln, so würde sich diese Behandlung, wenn die untersuchte Patientengruppe nur groß genug ist, als statistisch signifikant wirksam erweisen. Wir wissen aber in diesem Falle, dass nur ein sehr kleiner Anteil der Pa- tienten mit Anämie wirklich auf diese Therapie anspricht, die große Mehrheit würde in diesem Fall un- nötig Vitamin B12-Präparate ver- schrieben bekommen.

Genau hier liegt nun das Pro- blem der kardiovaskulären Medizin heute. Erkrankungen, wie Athero- sklerose, Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck, sind völlig unzurei- chend charakterisiert.

Das lässt sich an einem einfachen Beispiel gut belegen. Noch vor etwa 20 Jahren glaubte man, die

„primäre hypertrophe Kardiomyo- pathie“, eine Erkrankung mit Verdi- ckung der Herzwände ohne eine mechanische Mehrbelastung als Ur- sache, sei eine einheitliche, lebens- gefährliche Erkrankung, da sich in Autopsien junger Menschen, die unerwartet und plötzlich verstorben waren, häufig dieses Krankheitsbild zeigte. Heute kennt man mehr als 400 verschiedene genetische Muta-

tionen, die alle zu diesem Krank- heitsbild führen können. Bekannt ist, dass nur ein sehr kleiner Teil der Patienten, etwa ein Prozent, ein er- höhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod hat und wie man diese risi- kobehafteten Patienten anhand von einfachen klinischen Parametern besser identifizieren kann.

Leider ist es aber nicht immer so einfach. Bei der hypertrophen Kar- diomyopathie liegt eine monogene- tische, das heißt durch eine Mutati- on an einem einzelnen Gen, beding- te Erkrankung vor. Fast alle anderen Erkrankungen in der Herz- Kreislauf-Medizin sind jedoch mul- tigenetisch bedingt und stehen au- ßerdem unter dem Einfluss von äu- ßeren Risikofaktoren. In diesem Szenario ist es weitaus schwieriger, Krankheitsentitäten auf genetischer Basis zu identifizieren. Bedauerlich in diesem Kontext ist es, dass die auf randomisierten klinischen Stu- dien basierende Medizin gerade dieser Differenzierung, wie weiter oben erläutert, entgegenwirkt.

In den letzten Jahren hat, ausge- löst durch erste Erfolge bei der Be- handlung von Tumoren und mitge- tragen durch die Euphorie, welche

die Entschlüsselung des gesamten menschlichen Genoms ausgelöst hatte, die Idee einer personalisierten Medizin Einzug gehalten. Der Grundgedanke beinhaltet eine ganzheitliche Betrachtung (-omic) aller für den Zustand eines Organis- mus relevanten Einflussgrößen, also der Gene (genomics), der Ei- weißmoleküle (proteomics) und der Stoffwechselprodukte (metabolo- mics). Die ganzheitliche Erfassung liefert wie ein Fingerabdruck die individuelle Ausprägung eines Krankheitsbilds und aller behand- lungsrelevanten Größen, so dass eine maßgeschneiderte Therapie möglich sein soll. Von diesem Ideal sind wir in der Herz-Kreislauf-Me- dizin aber weit entfernt. Während die Sequenzierung der etwa 25 000 menschlichen Gene in absehbarer Zeit ein Routineparameter werden könnte, weiß man inzwischen um die Komplexität der genetischen Regulation, um Epigenetik und Ver- änderungen in der Genfunktion und Transkription. Viel komplizierter wird es dann, wenn man die 300 000 Proteine betrachtet, die von den 25 000 Genen kodiert werden. Und spätestens bei den Stoff- wechselprodukten muss jede aktu- ell verfügbare Nachweismethode kapitulieren. Allein die Konzentra- tionsunterschiede um einen Faktor bis zu einer Billion stellen eine gro- ße technische Herausforderung dar.

Wichtig wäre deshalb eine Rück- besinnung auf traditionelle Ansätze.

Erläutert werden soll dies anhand zweier Beispiele: der Therapie der häufigsten Rhythmusstörung, des Vorhofflimmerns, und der interven- tionellen Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Dabei tritt das oben skizzierte Grundproblem der Ein- und Ausschlusskriterien bei RCT deutlich zutage.

Beispiele: Vorhofflimmern und koronare Herzkrankheit

Man kann beim Vorhofflimmern zwei verschiedene Behandlungsan- sätze wählen. Entweder man be- schränkt sich auf eine Kontrolle der Herzfrequenz und verzichtet auf den Versuch, den natürlichen Rhythmus zu erhalten, oder man versucht eben letzteres. Welcher dieser beiden An- Jeder gute

Kardiologe weiß, dass Vorhofflimmern durch viele indi - viduelle Faktoren beeinflusst wird.

Fotos: picture alliance

T H E M E N D E R Z E I T

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18. Oktober 2013 sätze der bessere ist, wurde in meh-

reren qualitativ hochwertigen RCT untersucht. Die Ergebnisse waren für die Kardiologen sehr enttäu- schend. Der Therapieansatz, den na- türlichen Rhythmus mit Medika- menten aufrecht zu erhalten, brachte überhaupt keine Vorteile für die Pa- tienten. Im Gegenteil: Die wichtigste dieser Studien hat nach den statisti- schen Signifikanzkriterien um Haa- resbreite den Überlegenheitsnach- weis für die alleinige Kontrolle der Herzfrequenz gegenüber einer Rhythmuskontrolle verfehlt. Jeder gute Kardiologe weiß, das Vorhof- flimmern durch viele individuelle Faktoren beeinflusst wird. Dazu zählen das Lebensalter, Begleiter- krankungen, Größe und Funktion des linken Vorhofs, die Dauer und Häufigkeit der Anfälle, das Throm- boembolierisiko, das Blutungsrisiko und nicht zuletzt die sehr unter- schiedlich ausgeprägten Symptome bei den Betroffenen. Kaum einer dieser Faktoren wurde aber in den Studien berücksichtigt. In diesem Fall sehen wir das Problem, das Stu- dien mit weiten Einschlusskriterien kennzeichnet. Zum Glück sind die Ergebnisse dieser Studien den meisten Kardiologen so unsympathisch, dass sie einfach ignoriert werden − ganz entgegen dem wissenschaftli- chen Anspruch, den Kardiologen sonst so gerne hegen. Personalisierte Medizin mit einer Rückbesinnung auf traditionelle Methoden ist das, womit Vorhofflimmerpatienten am besten gedient ist. Dazu sollte ein Score mit den bereits genannten klinischen Parametern entwickelt werden, der dazu dienen könnte, Patien- ten, die von einer rhythmuserhaltenden Therapie profitieren, zu identifizieren.

Ein anderes Beispiel ist die Be- handlung der stabilen koronaren Herzkrankheit durch Herzkatheter (perkutane transluminale Koronar- angioplastie, PTCA). Die Studien- lage für die bei Kardiologen belieb- te Methode ist erschütternd. In der COURAGE-Studie, einer metho- disch einwandfrei durchgeführten RCT, wurde die PTCA mit einer op- timalen medikamentösen Therapie verglichen. Auch hier war die einfa- chere Methode, nämlich die alleini-

ge medikamentöse Therapie, ten- denziell sogar eher wirksamer als die Katheterintervention. Bei der COURAGE-Studie gibt es, im Ge- gensatz zu den Vorhofflimmerstu- dien, das Problem der zu engen Einschlusskriterien. In dieser Stu- die wurden 95 Prozent aller ge- screenten Patienten ausgeschlossen.

Im Durchschnitt wurden pro Zen- trum pro Jahr nur zehn Patienten in die Studie eingeschlossen, obwohl die meisten dieser Zentren mehr als 1 000 PTCA pro Jahr durchführen.

Auch das Ergebnis dieser Studie hat keinen Eingang in die kardiologi- sche Behandlungspraxis gefunden.

Den meisten Patienten wird man nicht gerecht

Nun gilt für die COURAGE-Studie das gleiche wie für die Studien zur rhythmuserhaltenden Therapie bei Vorhofflimmern. In beiden Fällen wird man der großen Mehrheit der betroffenen Patienten nicht gerecht.

Wenn man in der kardiovaskulären Medizin weiterkommen möchte, dann müssen Schritte in Richtung einer personalisierten Medizin un- ternommen werden. Der erste Schritt hierzu wäre, die Tatsache in den Vordergrund zu rücken, dass die meisten Herz-Kreislauf-Erkran- kungen genauer typisiert werden müssten. Es ist absurd, in Anbe- tracht der klinisch so unterschiedlichen Präsentation und dem unzwei- felhaft unterschiedlichen Anspre- chen auf Therapien Erkrankungen, wie die Atherosklerose oder den Bluthochdruck, zu vereinheitlichen.

Im Fall der koronaren Herz- krankheit haben bislang alle in ge- nomweiten Assoziationsstudien identifizierten Genpolymorphismen einen prädiktiven Wert, der weit un- terhalb dem der klassischen Risiko- faktoren liegt, einschließlich dem prädiktiven Wert der Familien- anamnese. Selbst die Tatsache, dass es sich um ein multigenetisches Ge- schehen handelt, das noch durch mehrere Risikofaktoren beeinflusst wird, erklärt den geringen prädikti- ven Wert nicht hinreichend. Dieser erklärt sich vielmehr daraus, dass dem der genetischen Analyse zu- grunde gelegte Phänotyp ganz verschiedene Erkrankungen entspre-

chen. Einfacher ausgedrückt: Es liegen in der Population, die als Pa- tienten mit koronarer Herzkrank- heit zusammengefasst werden, mehrere verschiedene Krankheits- bilder vor, für die man dann auch keine Gene mit hohem prädiktiven Wert findet, da jede genetische Ver- änderung nur für einen kleinen Teil der gesamten Gruppe einen prädik- tiven Wert haben kann.

Mit klassischen Parametern sinnvoll behandeln

An den Beispielen der hypertrophen Kardiomyopathie und des Vorhof- flimmerns konnte hier dargelegt werden, dass man über klassische klinische Parameter zu sinnvollen personalisierten Behandlungsstrate- gien finden kann. Für die interven- tionelle Behandlung der koronaren Herzkrankheit bietet die Messung der fraktionierten Flussreserve (FFR) eine Möglichkeit, die Thera- pie einen Schritt weiter zu personali- sieren. Im Gegensatz zum rein an- giographisch gesteuerten Vorgehen berücksichtigt die FFR neben dem Stenosegrad die Größe des Versor- gungsareals, die Vitalität des ver- sorgten Areals sowie die Kollateral- versorgung. Die Berücksichtigung dieser simplen individuellen Fakto- ren führt bereits zu einer deutlichen Überlegenheit bei der interventio- nellen Therapie, wie die beiden FAME-Sudien zeigen konnten.

Es muss mittlerweile selbst den eifrigsten RCT-Verfechtern aufge- gangen sein, dass wir seit etwa zehn Jahren, abgesehen von einigen tech- nologischen Weiterentwicklungen, zu denen auch die perkutanen Klap- peninterventionen zählen, auf der Stelle treten. Das bisherige Vorge- hen, das nur zum Auffinden der kleinsten gemeinsamen Nenner von Herz-Kreislauf-Erkrankungen taugt, hat ausgedient. Mit diesem Verfah- ren landet man bei dem, was schon Wald und Law vor zehn Jahren vor- geschlagen haben – der Polypille für jedermann, bestehend aus Acetylsa- licylsäure, einem Statin, einem Beta- blocker, einem ACE-Hemmer, einem Saluretikum und Folsäure.

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Prof. Dr. med. Feraydoon Niroomand Evangelisches Krankenhaus, Mülheim a. d. Ruhr ferniroomand@gmx.de