D
ie rheumatoide Arthritis (RA) mit einer Präva- lenz von circa 0,5 bis 1 % und einer Inzidenz von etwa 30 pro 100 000 Einwohner ist die häufigste chro- nisch entzündliche Autoimmunerkrankung. Sie hat ihren Altersgipfel um das 50. Lebensjahr; Frauen sind etwa drei- bis viermal häufiger betroffen.Als systemische Erkrankung geht die RA mit progre- dienter Gelenkdestruktion und -deformität einher. Je nach Schweregrad können extraartikuläre Manifestatio- nen mit Befall der Haut, der Gefäße und der inneren Or- gane auftreten. Die RA führt somit – unzureichend be- handelt – im Langzeitverlauf in der Regel zu einer sig- nifikanten Verminderung der Lebensqualität; die Mor- bidität und die Mortalität steigen an.
Eine frühzeitige Diagnose und geeignete Therapie der RA ist daher von entscheidender Bedeutung für die Prognose. Neben Anamnese und klinischem Befund so- wie den bildgebenden Verfahren ist die serologische La- boruntersuchung die dritte Säule bei der Diagnose einer rheumatologischen Erkrankung.
Antikörper-Diagnostik der RA
Die serologische Antikörper-Diagnostik ist von wach- sender Bedeutung in der Früherkennung und Differen- zierung der rheumatoiden Arthritis. Neben dem traditio- nellen Nachweis des Rheumafaktors können neue spezi- fische Autoantikörper gegen citrullinierte Antigene ei- nen entscheidenden Beitrag zur Diagnose der RA leisten.
Bereits im Jahre 1922 wurde erstmals der Rheu- mafaktor erwähnt (1), ein Autoantikörper vom Typ IgM, IgG oder IgA. Er erkennt die Domänen CH2 und CH3 des Fc-Teils des humanen IgG und ist Bestandteil der Klassifikationskriterien für die RA des „American Col- lege of Rheumatology“ (2). Die Bestimmung des Rheu- mafaktors (RF) ist mit verschiedenen Testmethoden möglich, wobei gegenwärtig ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“) und Nephelometrie standardi- siert erfolgen. Alle bisher verwendeten RF-Bestim- mungsmethoden weisen nach Auswertung von 29 Studi- en, in die 3 843 Patienten mit rheumatoider Arthritis eingeschlossen waren, eine eingeschränkte Spezifität von im Mittel 79 % und eine Sensitivität von circa 60 % auf (3). In den letzten Jahren wurden neue Autoantikör- per im Serum von RA-Patienten gefunden und charakte- risiert, die eine höhere Spezifität aufweisen und somit die serologische Diagnostik verbessern.
ÜBERSICHTSARBEIT
Serologische Diagnostik der rheumatoiden Arthritis
Antikörper gegen citrullinierte Antigene
Karl Egerer, Eugen Feist, Gerd-Rüdiger Burmester
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Die Verfasser geben einen Überblick über die moderne serologische Diagnostik der rheumatoiden Ar- thritis (RA) mittels der Bestimmung von Antikörpern gegen citrullinierte Peptid/Protein-Antigene (ACPA). Des Weiteren machen die Autoren Vorschläge zur Differenzial- und Stu- fendiagnostik der RA, die besonders auf die Erfordernisse einer Frühdiagnostik zur Vermeidung irreparabler Gelenk- schäden eingehen.
Methode: Selektive Literaturrecherche und eigene Arbeiten der Autoren.
Ergebnisse: Mit dem Nachweis von Anti-CCP- und Anti- MCV-Antikörpern stehen gegenwärtig zwei verschiedene, ausreichend evaluierte, kommerzielle Testsysteme mit ei- ner vergleichbar hohen Spezifität für die Routinediagnostik der RA zur Verfügung. Die neueste Entwicklung auf dem Gebiet der serologischen Diagnostik sind zwei Point-of- Care-Tests zur Früherkennung einer RA.
Schlussfolgerungen: Beide ACPA-Assays sind in der Dia- gnostik der RA gleichwertig. Ein Zusammenhang zwischen Krankheitsaktivität und Stratifizierung der RA mit ACPA konnte bisher nur durch die Bestimmung der Anti-MCV- Antikörper nachgewiesen werden.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 159–63 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0159 Schlüsselwörter: rheumatoide Arthritis, Labordiagnostik, Antikörper-Screening, Krankheitsfrüherkennung, Autoim- munerkrankung
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunolo- gie, Charité-Universitätsmedizin Berlin: Dr. sc. med. Dr. rer. nat. Egerer, Dr. med.
Feist, Prof. Dr. med. Burmester
Antikörper gegen citrullinierte Antigene
Eine der wichtigsten serologischen Entdeckungen auf dem Gebiet der Rheumatologie in den letzten Jahren ist die Charakterisierung von Autoantigenen bei der RA, die die Aminosäure Citrullin enthalten (4). Der Ausgangspunkt für diese Entdeckung war die Identifi- zierung des Zielantigens der erstmals im Jahre 1979 beschriebenen Anti-Keratin-Antikörper (AKA), die eine hohe Spezifität für die RA haben (4). Das Zielan- tigen ist Fillagrin, ein spezifisch in Keratin-produzie-renden Epithelzellen exprimiertes Protein mit struk- turbildenden Funktionen. Da Fillagrin nur in Epithel- zellen und weder im Gelenk noch in anderen Organen exprimiert wird, konnte dieser Befund zunächst pa- thogenetisch nicht gedeutet werden. Untersuchungen von Schellekens et al. (6) zeigten, dass nur die citrul- linierten Formen des Fillagrins von den AKA erkannt wurden. Die Citrullinierung von Proteinen erfolgt en- zymatisch durch Deiminierung von Arginin zu Citrul- lin und stellt eine posttranslationale Modifikation dar, die eine Änderung des Ladungszustandes des Proteins hervorruft. Dies führt zu Veränderungen der dreidi- mensionalen Struktur der Proteine und der damit zu- sammenhängenden antigenen Eigenschaften (7). Die Citrullinierung spielt eine wesentliche physiologische und biochemische Rolle bei der Regulation der Zell- differenzierung und dem programmierten Zelltod (Apoptose).
Antikörper gegen zyklisch
citrullinierte Peptide (Anti-CCP-Ak)
Infolge der Schwierigkeiten bei der Isolierung des rei- nen Fillagrins verwendete man nur die relevanten citrullinierten Epitope für die Entwicklung eines Tests. Mit dem ELISA der ersten Generation konnte eine Spezifität für die RA von circa 85 % und eine Sensitivität von 65 bis 70 % erreicht werden. Beim ELISA der zweiten Generation setzte man syntheti- sche Peptide als Antigen ein, die durch eine intramo- lekulare Disulfid-Brückenbindung eine Ringstruktur bekamen, wodurch das Citrullin-Epitop eine heraus- ragende Stellung erhielt (Grafik 1). Durch die Ver- wendung dieser zyklisch citrullinierten Peptide (CCP) als Antigene in dem heute routinemäßig eingesetzten Assay konnte eine Verbesserung der Spezifität auf 96 bis 98 % bei etwa gleichbleibender Sensitivität erzielt werden (8). Inzwischen konnte man durch mehrere Untersuchungen belegen, dass Anti-CCP-Antikörper neben der hohen Spezifität auch einen hohen prädikti- ven Wert für einen erosiven Verlauf der Erkrankung aufweisen und somit einen prognostischen Stellen- wert haben (9). Die sogenannte dritte Generation des Anti-CCP-Antikörperassays wurde kürzlich in den Markt eingeführt, wobei vergleichende Untersuchun- gen keine signifikante Verbesserung der diagnosti- schen Wertigkeit des Assays gegenüber der zweiten Generation ergaben (10, 11).
Antiköper gegen weitere citrullinierte Proteine
Als weitere citrullinierte Antigene sind Fibrin und Fi- brinogen anzusehen. Eine enge Kreuzreaktivität zwi- schen Fillagrin und citrulliniertem Fibrin konnten in- zwischen Untersuchungen mit citrullinierten Peptid- derivaten beider Proteine bestätigen (12). In einigen Publikationen wurde eine hohe diagnostische Spezi- fität und Sensitivität für den Nachweis von anti-citrul- linierten Fibrinogen-Antikörpern bei Patienten mit RA beschrieben (13). Mittels ELISA wurde dabei eine Sensitivität von etwa 75 % bei einer Spezifität von Citrullinierung: Durch Verlust der positiven Ladung am Arginin kommt es zu einer Veränderung
der Tertiärstruktur; mögliche Struktur des CCP GRAFIK 1
Vorstellungen zur Rolle des mutierten citrullinierten Vimentins in der Pathogenese der rheu- matoiden Arthritis (mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Bang)
GRAFIK 2
98 % für die RA erreicht. Somit sind die diagnosti- schen Eigenschaften dieses Antigens bei der rheuma- toiden Arthritis vergleichbar zum CCP-Antigen. Dar- über hinaus bietet citrulliniertes Fibrinogen auch bei der frühen rheumatoiden Arthritis gegenüber CCP ei- ne vergleichbare Sensitivität und Spezifität (14). Bei- de Marker wurden als gute Prädiktoren für eine radio- logische Progression der Erkrankung beschrieben.
Weiterhin bestätigte sich eine enge Assoziation zum Auftreten von positiven Anti-CCP-Antikörpern bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (14). Für den Immunoassay gegen citrulliniertes Fibrinogen gibt es jedoch bisher keinen standardisierten kommerziellen Test, der in der Routinediagnostik eingesetzt werden könnte.
Ein interessantes citrulliniertes Autoantigen stellt die citrullinierte Form der α-Enolase dar. Die α-Eno- lase ist ein Enzym, das bei der Glykolyse eine Rolle spielt (15). Die citrullinierte α-Enolase wurde ge- meinsam mit anderen citrullinierten Antigenen im Sy- novialgewebe bei Patienten mit rheumatoider Arthri- tis nachgewiesen. Untersuchungen zur diagnostischen Sensitivität und Spezifität sind bislang noch nicht aus- reichend publiziert. Bemerkenswert ist jedoch die An- gabe einer Spezifität von 97,1 % in einer Kohorte von Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (16).
Antikörper gegen citrulliniertes Vimentin und mutiertes citrulliniertes Vimentin (MCV)
Als ein relevantes Autoantigen mit Expression im Sy- novialgewebe wurde citrulliniertes Vimentin be- schrieben. Dabei konnte man citrulliniertes Vimentin als das Zielantigen der bereits seit Längerem bekann- ten Anti-Sa-Antikörper (Sa = Patient mit Namen Sa- voie, bei dem die AK zuerst entdeckt wurden) mit ei- ner hohen Spezifität von > 98 % für Patienten mit rheumatoider Arthritis identifizieren (17). Demge- genüber weisen Anti-Sa-Antikörper jedoch nur eine Sensitivität von 22 bis 40 % auf. Obwohl es zurzeit keinen kommerziell verfügbaren Assay für den Nach- weis von Anti-Sa-Antikörpern gibt, weisen bisherige Untersuchungen auf einen prognostischen Wert für ei- ne schwerere Verlaufsform der rheumatoiden Arthritis hin. Darüber hinaus besitzen Anti-Sa-Antikörper ei- nen hohen prädiktiven Wert von etwa 84 bis 99 % für die rheumatoide Arthritis und sind eng mit einer ex- traartikulären Manifestation sowie schwerem Gelenk- befall assoziiert (17). In den neuesten Untersuchun- gen konnte nachgewiesen werden, dass Vimentin als Zielantigen der Sa-Antikörper nicht nur durch Citrul- linierung, sondern auch durch Mutation in seinen Antigen-Eigenschaften beeinflusst wird. Ein ELISA auf der Basis von mutiertem citrulliniertem Vi- mentin (MCV) steht seit einiger Zeit für die Diagnos- tik der rheumatoiden Arthritis kommerziell zur Verfü- gung und bietet eine vergleichbare diagnostische Sen- sitivität und Spezifität wie die Anti-CCP-Antikörper (18, 19, 20).Untersuchungen an 1 151 RA-Patienten konnten bei gleicher Spezifität eine höhere Sensitivität der Anti-
MCV-Antikörper gegenüber Anti-CCP-Antikörpern (82 % versus 72 %) nachweisen (18). Darüber hinaus wurde eine signifikante Korrelation zwischen Anti- MCV-Antikörpertitern und dem Schweregrad der rheumatoiden Arthritis sowie der Krankheitsaktivität (disease activity score: DAS28 = international akzep- tierter zusammengesetzter Score zur Beurteilung der Krankheitsaktivität der RA) festgestellt. In einer Fol- low-up-Analyse (18) über 3 Jahre an 42 Patienten mit RA wurde die Krankheitsaktivität (DAS28) in 427 Einzelmessungen korreliert mit den Titern der Anti- MCV-Antikörper sowie der Anti-CCP-Antikörper (Ak). Patienten mit einer aktiven RA wiesen signifi-
TABELLE
Antikörperdiagnostik bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) Rf IgM Rf IgA Anti-CCP2 Anti-MCV
RA Sensitivität 60–80 % 44 % 39–94 % 69,5–82 %
RA Spezifität 80–95 % 84 % 81–100 % 90,3–98 %
Früh-RA Sensitivität 15–30 % 29–39 % 25–58 % 57–71 %
Korrelation mit Aktivität fraglich ja nein ja
Korrelation mit Outcome ja ja ja ja
Assoziation zu extraartikulärer ja ja ja unbekannt
Manifestation
Rf, Rheumafaktor.
Stellenwert der ACPA in der Diagnostik der rheumatoiden Arthritis (RA) unter Berücksichti- gung der ACR-Kriterien (modifiziert nach 24). RF, Rheumafaktor; a-CCP, Antikörper gegen zyklisch citrullinierte Peptide; a-MCV, Antikörper gegen mutiertes citrulliniertes Vimentin;
ACPA, Antikörper gegen citrullinierte Peptid/Protein-Antigene; P, positiv; N, negativ; ACR, Krite- rien des American College of Rheumatology
GRAFIK 3
kant höhere Anti-MCV-Ak-Titer im Vergleich zu Pati- enten mit milder RA auf. Im Gegensatz dazu waren die Anti-CCP-Ak-Titer zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich. Außerdem korrelierten die Anti- MCV-Ak signifikant mit der Krankheitsaktivität der RA-Patienten. Anti-CCP-Ak konnten in keine Korre- lation mit der Krankheitsaktivität gebracht werden. In Analogie zu Anti-CCP-Antikörpern sind auch Anti- MCV-Antikörper zur Frühdiagnostik der RA geeignet, wobei beide Assays eine vergleichbare Sensitivität (55,3 versus 59,3 %), Spezifität (92,1 versus 92,3 %) und PPV (positiver prädiktiver Wert eines Testes) (95,8 versus 96,1 %) aufwiesen (21). In einer anderen Untersuchung waren Anti-MCV-Antikörper-positive Patienten im Gegensatz zu Anti-CCP-Antikörper-posi- tiven Betroffenen durch eine signifikant geringere Reduktion der Krankheitsaktivität (DAS28) und eine höhere Anzahl geschwollener Gelenke charakterisiert (22). Beide ACPA waren gleichermaßen prädiktiv für das radiologische Outcome (23).
Mathsson et al. fanden für Anti-MCV- und Anti-CCP- Antikörper bei 273 Patienten mit frührheumatoider Arthitis eine gleichwertige Spezifität mit einer höhe- ren Sensitivität für Anti-MCV-Antikörper (Anti-MCV Sensitivität 70,7 %, Spezifität: 95 %; Anti-CCP Sensi- tivität: 57,9 %, Spezifität: 96 %). Die Anti-MCV- Antikörperreaktivität war im Gegensatz zur Anti- CCP-Antikörperreaktivität sowohl mit einer höheren Krankheitsaktivität als auch mit der radiologischen Progression assoziiert (23).
Somit hätten Anti-MCV-Antikörper gegenüber den Anti-CCP-Antikörpern möglicherweise den Vorteil einer besseren Korrelation zur Krankheitsaktivität und zum Outcome der Patienten.
Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen zum Zusammenhang der Anti-MCV-Antikörperreaktivität mit der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis von Interesse, da Vimentin in mutierter und citrullinierter Form im Synovialgewebe bei Patienten mit rheuma- toider Arthritis identifiziert wurde (Grafik 2).
In der Tabelle sind Angaben zu den diagnostischen Eigenschaften der Rheumafaktoren, des Anti-CCP2 und des Anti-MCV enthalten. Sie belegen, dass Anti- CCP2 und Anti-MCV bei der Diagnostik der RA gleichwertige Tests sind. Interessant ist die Beobach- tung, dass Anti-MCV-Antikörper mit der Krankheits- aktivität der RA korrelieren können und möglicher- weise zur Stratifizierung geeignet sind (18). Den Stellenwert der Autoantikörperbestimmungen in der Diagnostik der RA zeigt die Grafik 3.
Point-of-Care-Tests (POCT)
Die neueste Entwicklung auf dem Gebiet der serologi- schen Diagnostik sind zwei Point-of-Care-Tests (POCT) zur Früherkennung einer RA. Der Rheuma- Chec (Orgentec, Mainz, Deutschland) kombiniert zwei Biomarker für die Diagnostik der RA, den Rheumafak- tor und Antikörper gegen MCV. Mittels des CCPoint (Euro-Diagnostica, Malmö, Schweden) werden Anti- körper gegen CCP nachgewiesen (25). Die Tests
benötigen nur einen einzigen Tropfen Vollblut und je- der niedergelassene Arzt kann sie in nur wenigen Minu- ten durchführen. Ob diese Tests in der praktischen An- wendung zu einer weiteren Verbesserung der diagnosti- schen Prozeduren und somit zu einer frühzeitigeren Therapie der RA führen, wird die Zukunft zeigen.
Zusammenfassung
Die postranslationale Veränderung von Antigenen durch Citrullinierung und Mutation spielt eine wichti- ge Rolle in der Pathogenese der rheumatoiden Arthri- tis. Der Nachweis von ACPA ist von großer klinischer Bedeutung in der Früh- und Differenzialdiagnostik der RA. Dabei bieten Immunoassays zum Nachweis von Anti-MCV- und Anti-CCP-Antikörpern eine ver- gleichbare diagnostische Sensitivität und Spezifität.
In Zukunft muss eine bessere Standardisierung der Testsysteme untereinander angestrebt werden; außer- dem sind weiterführende Untersuchungen zur Korre- lation mit der Krankheitsaktivität und Prognose der RA und Früh-RA erforderlich.
Interessenkonflikt
Dr. Egerer ist an Forschungsprojekten von Orgentec, EUROIMMUN und Bin- ding Site beteiligt. Dr. Feist erhielt Honorare für Vorträge von der FA Generic Assays und der Firma Orgentec zum Thema Autoantikörperdiagnostik.
Außerdem haben die Autoren Forschungsbeihilfen der Firmen Euroimmun und Orgentec zur Evaluation von Autoantikörpern erhalten.
Manuskriptdaten
eingereicht: 18. 3. 2008, revidierte Fassung angenommen: 13. 11. 2008
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Klinische Kernaussagen
>Die alleinige Bestimmung der Rheumafaktoren zur Dia- gnosestellung rheumatoide Arthritis (RA) ist nach heuti- gem Kenntnisstand abzulehnen.
>Antikörper gegen citrullinierte Antigene (ACPA) sind se- rologische Marker der RA mit der höchsten Krankheits- spezifität und -sensitivität.
>Die serologische Bestimmung der ACPA kann zur pro- gnostischen Einschätzung und therapeutischen Ent- scheidungsfindung beitragen.
>Der Einsatz von POCT-Assays in der Rheumatologie kann zur einer schnelleren Diagnose und damit zu einer Kostenverringerung in der Krankenversorgung der RA- Patienten führen.
>Weitere größere Studien müssen zeigen, inwieweit be- stimmte ACPA-Spezifitäten (zum Beispiel Anti-MCV-An- tikörper) mit der Krankheitsaktivität (DAS28) korrelieren, um diese dann möglicherweise für ein serologisches Monitoring der RA einzusetzen.
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Anschrift für die Verfasser Dr. sc. med. Dr. rer. nat. Karl Egerer
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie
Charité-Universitätsmedizin Berlin Tucholskystraße 2
10117 Berlin
E-Mail: karl.egerer@charite.de
SUMMARY
TThhee SSeerroollooggiiccaall DDiiaaggnnoossiiss ooff RRhheeuummaattooiidd AArrtthhrriittiiss——AAnnttiibbooddiieess ttoo CCiittrruulllliinnaatteedd AAnnttiiggeennss
Background: This article provides an overview of modern serological diagnostic testing for rheumatoid arthritis (RA) involving the detection of antibodies against citrullinated peptides/proteins (ACPA). Recom- mendations are also given for differential diagnosis and sequential testing in rheumatoid arthritis, with a view toward improving early diagnosis so that irreparable joint damage can be avoided.
Methods: Selective literature research, with consideration of the aut- hors' own publications.
Results: Two different, adequately evaluated testing systems, invol- ving the detection of anti-CCP antibodies and of anti-MCV antibodies, are now commercially available and enable routine, relatively highly specific diagnostic testing for RA. Two point-of-care-tests (POCT) for the early diagnosis of RA constitute the latest development in serolo- gic diagnostic testing.
Conclusions: The two ACPA assays now on the market are equally useful for the diagnosis of rheumatoid arthritis. The correlation bet- ween RA disease activity and stratification with ACPA has only been demonstrable to date through the detection of anti-MCV antibodies.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(10): 159–63 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0159 Key words: rheumatoid arthritis, laboratory diagnosis, antibody scree- ning, early detection of disease, autoimmune disease
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
