Liebe Leserinnen und Leser,
im ersten Heft des Jahres 2017 haben wir den Fokus der referierten Arbeiten auf uro-onkologische Neuerscheinun- gen gelegt. Hinweisen möchte ich vor allem auf das Thema „Biomarker“, die sich angesichts der exponenziell wachsenden Komplexität uro-onkolo- gischer Entscheidungsbäume zu einem unverzichtbaren Korrektiv und Steue- rungsinstrument entwickeln werden.
Höchstkarätig publiziert wurden die Ergebnisse der S-TRAC-Studie (Ravaud et al., S. 4), bei der nach ope- rativer Therapie eines „Hoch risiko“- Nierenzellkarzinoms randomisiert eine 12-monatige adjuvante Suniti- nib-Gabe mit einer gleichlangen Pla- cebo-Therapie verglichen worden ist.
Sunitinib verlängerte das mediane krankheitsfreie Überleben von 5,6 Jahren auf 6,8 Jahre. Das Ergebnis ist einerseits signifikant, zeigt anderer- seits aber das Dilemma einer nicht untoxischen adjuvanten Therapie bei einer Patientengruppe, die entgegen dem Titel der Arbeit keine Hochrisiko- Gruppe darstellt, sondern eine Gruppe mit einem mittleren Progressions- risiko: Auch ohne adjuvante Therapie bleiben 50 % der Patienten 5,6 Jahre lang progres sionsfrei. Die anderen 50 % sind etwas später trotz der adju- vanten Therapie im Progress. Man muss somit ungefähr 10 Patienten behandeln, damit einer davon ein gutes Jahr länger progressionsfrei bleibt. Das Ausmaß an Übertherapie ist also nicht unerheblich, und es stellt sich die Frage, ob der gezeigte Nutzen für den Patienten wirklich relevant ist oder ob man einen vergleichbaren Nutzen mit wesentlich weniger Über- therapie erreichen kann, wenn man die Patienten mit der gleichen Subs- tanz erst bei Erreichen der Tumorpro- gression behandelt. Die gezeigten Daten beweisen sicherlich nicht, dass die adjuvante Therapie des Nieren- zellkarzinoms neuer Standard werden muss, zumal die ASSURE-Studie mit einem negativen Ergebnis geendet hat. Sie hatte bei größerer Fallzahl Sunitinib mit Sorafinib und Placebo verglichen (Haas et al. Lancet 2016; s.
Kompakt Urologie 5-6/2016, S. 12).
Die adjuvante Therapie der Zukunft wird ohne Einbeziehung von Biomar- kern nicht funktionieren: Wenn es gelingt, eine Patientengruppe mit deutlich höherem Progressionsrisiko
Editorial
Biomarker – Wichtiger Fortschrittsmotor in der Uro-Onkologie
? Schwerpunkt: Urologische Onkologie
• Prostatakarzinom
AR-V7-Expression als Biomarker beim mCRPC ������������������������������������������ Seite 3 Genomische Vielfalt bei multifokalem Prostatakrebs ������������������������������� Seite 3 Keimzahl-Mutationen unterscheiden zwischen letal und indolent �������� Seite 4 Epigenetik zur Risikobestimmung ����������������������������������������������������������������� Seite 4 Zielgerichtete Biopsie allein reicht nicht aus ����������������������������������������������� Seite 5 USA: Todesfälle dank PSA-Test rückläufig �������������������������������������������������� Seite 5 PSA-Screening senkt Mortalität jüngerer Männer ������������������������������������ Seite 6 Einschränkungen der Aussagekraft von Gleason-Muster 4 �������������������� Seite 6 Metaanalyse zu fokalen Therapien ���������������������������������������������������������������� Seite 6 Bei mehr als zwei Fällen in der Familie steigt das Risiko ������������������������� Seite 7 Verzerrungen bei Risikofaktoren in Screening-Studien ��������������������������� Seite 7 Vitamin D3 hemmt kalziuminduzierte Progression ����������������������������������� Seite 8 PCAT-14 als Biomarker für aggressiven Prostatakrebs ����������������������������� Seite 8 Kein Erfolg mit Ipilimumab bei fortgeschrittenem Prostatakrebs ���������� Seite 8 Familiäres Auftreten erhöht auch das Risiko anderer Tumoren ������������� Seite 9 Erstgabe von Abirateron bei mCRPC mit leichtem Vorteil ��������������������� Seite 10 AR-V7 kein Ausschlusskriterium für neue Antiandrogene ������������������ Seite 10 Frühere Prostatakrebsdiagnose heißt oft aggressiverer Krebs ������������� Seite 10 Neuer Gleason-Score verbessert nicht die Rezidivvorhersage �������������� Seite 10 Metastasen-Risiko trotz niedrigem Gleason-Score ��������������������������������� Seite 12 Neues mögliches Therapieziel bei neuroendokrinem Karzinom ���������� Seite 12 Keine erhöhte Dünndarm-Obstruktion bei Roboter-Prostatektomie �� Seite 12 Weniger postoperative Behandlungen bei Roboter-Prostatektomie ���� Seite 12
• Nierentumoren
Sunitinib adjuvant nach Nephrektomie kann Überleben verlängern ���� Seite 4 ASCO bevorzugt partielle Nephrektomie bei kleinen Nierentumoren ��� Seite 7 Lokalrezidive nach Kryoablation von cT1b-Tumoren häufiger ��������������� Seite 9 Metaanalyse zeigt Vorteil für komplette Metastasektomie ���������������������� Seite 9
• Urothelkarzinom
Checkpoint-Inhibitor bei fortgeschrittenem Blasenkrebs ������������������������ Seite 7
• Hodentumoren
Mikro-RNA zur Verlaufsbeobachtung bei Keimzelltumoren ������������������ Seite 8 Rezidivrisiko von Hodenkrebs im frühen Stadium bleibt gering ����������� Seite 9
• Knochenmetastasen
Längere Therapieintervalle bei Zoledronat möglich �������������������������������� Seite 14
? Andere Themen
Gefahr für venöse Thromboembolien bei Testosterontherapie �������������� Seite 14 Metaanalyse: Stoßwellen helfen bei Erektiler Dysfunktion ������������������� Seite 14 En-bloc-Ligatur sicheres Verfahren bei Nephrektomie ��������������������������� Seite 14 Metaanalyse: Alphablocker hilfreich bei Uretersteinen ������������������������� Seite 15
? Urologische Themenwoche Hodenkrebs ��������������������������������������������� Seite 15
? Industrie �������������������������������������������������������������������������������������������������������� Seite 15
Inhalt
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Herausgeber: Michael Stöckle
als in der vorliegenden Studie zu defi- nieren, dann wird adjuvante Therapie erfolgversprechender, und nur dann sind weitere Studien zu dieser Indika- tion sinnvoll (zumindest solange es keine nebenwirkungsärmeren Medi- kamente zur Behandlung des meta- stasierenden Nierenzellkarzinoms gibt).
Spannend auch die Arbeit von Na et al. (S. 4), welche die Häufigkeit von Keimbahnmutationen der DNA-Repa- raturgene BRCA1/2 und ATM bei Pati- enten mit letalem Prostatakarzinom und bei Patienten mit Niedrig risiko- Prostatakarzinom verglichen haben.
Es zeigten sich deutliche Unter- schiede: 6,07 % der Patienten, die an einem Prostatakarzinom verstorben waren, wiesen diese Mutationen auf im Vergleich zu 1,44 % der Patienten mit dem Befund eines lokalisierten Prostatakarzinoms. Die Unterschiede werden noch deutlicher, wenn man sich auffällige Subgruppen ansieht:
10 % der Männer, die vor dem 60.
Lebensjahr am Prostatakarzinom ver- storben waren, hatten solche Keim- bahnmutationen und 12,26 % derje- nigen, die innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung verstorben waren.
Die Autoren empfehlen, bei der Ana- mneseerhebung von Prostatakarzi- nompatienten bekannte BRCA1/2- Mutationen in der Familie abzufragen, was in Deutschland noch weitgehend ungebräuchlich ist. Sie schlagen dar- über hinaus vor, die Befragung noch weiter auszudehnen: Es sollte auch nach Prostatakarzinom-bedingten Todesfällen vor dem 75. Lebensjahr gefragt werden. Im positiven Fall sollte ein Gentest auf das Vorliegen von BRCA1/2 und ATM empfohlen werden. Auch wenn sich die Häufig-
Herausgeber: Professor Michael Stöckle
1/2017 5972
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Fortsetzung siehe Seite 3
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maligner gastrointest. Stromatumoren (GIST), wenn e. Behandl. m. Imatinib wg. Resistenz od. Unverträglichk. fehlgeschlagen ist. B. Erw. zur Behandl. fortgeschritt./ metast. Nierenzellkarzinome (mRCC). B. Erw. zur Behandl. nicht resezierb. od. metast., gut differenz. pankreat. neuroendokr. Tumoren (pNET) m. Krankheitsprogression. D. Erfahrung m. Sutent als First-line-Behandlung ist begrenzt. Gegenanzeigen: Überempfi ndlichk. gg. d. Wirkstoff od. sonst. Bestandteile. Nebenwirkungen: D. schwersten Nebenwirk., einige davon tödl., sind Nierenversagen, Herzinsuff., Lungenembolie, gastrointest. Perforat. u.
Hämorrhagie (z. B. Atemwegs-, Gastrointestinaltrakt-, Tumor-, Harnwegs- od. Gehirnblutungen). D. häufi gsten Nebenwirk. jeden Grades (b. Pat. i. mRCC-, GIST- u. pNET-Zulassungsstudien) schlossen verminderten Appetit, Beeinträchtig. d. Geschmackssinns, Hypertonie, Erschöpf., gastrointest. Stör. (z. B.
Diarrhö, Übelk., Stomatitis, Dyspepsie u. Erbrechen), Verfärb. d. Haut u. palmar-plantar. Erythrodysästhesie-Syndr. ein. Diese Sympt. können abnehmen, wenn d. Behandl. fortgesetzt wird. Während d. Behandl. kann sich e. Hypothyreose entwickeln. Hämatol. Stör. (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie u. Anämie) gehören zu d. häufi gsten Nebenwirk. Ereignisse m. tödl. Ausgang umfassten u. a. Multiorganversagen, dissem. intravasale Koagulopathie, periton. Blut., Nebenniereninsuff., Pneumothorax, Schock u. plötzl. Tod. Sehr häufi g: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie; Hypothyreose; verminderter Appetit/
Appetitlosigk.; Schlafl osigk.; Schwindelgefühl, Kopfschm., Geschmacksstör. (Dysgeusie, Ageusie); Hypertonie; Dyspnoe, Nasenbluten, Husten; Stomatitis/ aphthöse Stomatitis, Abdominalschm. (Bauchschm., Schm. im Unter- u. Oberbauch), Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Übelk., Obstipat.; Hautverfärb. (gelbe Hautfarbe, Pigmentierungsstör.), palmar-plantar. Erythrodysästhesie-Syndr., Ausschlag (psoriasiforme Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag u. Ausschlag m. Juckreiz), Änder. d. Haarfarbe, trockene Haut; Schm. in e. Extremität, Arthralgie, Rückenschm.; Schleimhautentzünd., Erschöpf./ Kraftlosigk., Ödeme (Gesichtsödem, peripheres Ödem), Fieber. Häufi g: Virusinf. (Nasopharyngitis u. oraler Herpes), Atemwegsinf. (Bronchitis, Inf. d. unteren Atemwege, Pneumonie), Abszess (Abszess an Gliedmaßen, Analabszess, Zahnfl eischabszess, Leberabszess, Pankreasabszess, perinealer Abszess, perirektaler Abszess, rektaler Abszess, subkutaner Abszess, Zahnabszess), Pilzinf. (Candidose d. Ösophagus u. orale Candidose), Harnwegsinf., Hautinf./ Cellulitis, Sepsis/ septischer Schock;
Lymphopenie; Dehydratation, Hypoglykämie; Depression; periph. Neuropathie, Parästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie; Periorbitalödem, Lidödem, verstärkte Tränensekr.; myokardiale Ischämie (akutes Koronarsyndr., Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Koronararterienverschluss), Ejektionsfraktion verringert/
abnormal; tiefe Venenthrombose, Hitzewall., Hitzegefühl; Lungenembolie, Pleuraerguss, Hämoptyse, Belastungsdyspnoe, Schm. im Oropharynx/ Pharyngolaryngealschm., Nasenverstopf., trockene Nasenschleimhaut; gastroösophageale Refl uxerkrank., Dysphagie, Gastrointestinalblut., Ösophagitis, aufgetriebener Bauch, abdom. Beschw., Rektalblut., Zahnfl eischblut., Mundulzerat., Proktalgie, Cheilitis, Hämorrhoiden, Glossodynie, Mundschm., Mundtrockenh., Flatulenz, orale Beschw., Aufstoßen; Exfoliation d. Haut, Hautreaktionen/ Hauterkrank., Ekzem, Blase, Erythem, Alopezie, Akne, Juckreiz, Hauthyperpigmentier., Hautläsion, Hyperkeratose, Dermatitis, Nagelerkrank. (Veränd./ Verfärb. d. Nägel); Schm. d. Muskel- u. Skelettsystems, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelschwäche; Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Chromurie, Proteinurie; Schm. i. Brustkorb, Schm., grippeähnl. Erkrank., Schüttelfrost; vermind. Körpergewicht, Leukozytenzahl erniedrigt, Lipaseerhöh., vermind. Thrombozytenzahl, Hämoglobin erniedrigt, Amylase/ Amylase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Alaninaminotransferase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Blutdruck erhöht, Harnsäure im Blut erhöht. Gelegentlich: nekrotis. Fasziitis,
bakt. Inf. (Abdominalabszess, Abdominalsepsis, Divertikulitis, Osteomyelitis); Panzytopenie; Überempfi ndlichk.; Hyperthyreose; Hirnblut., apoplekt. Insult, transitor. ischäm. Attacke; kongestive Herzinsuff., Myokardinfarkt (akuter Myokardinfarkt, stummer Myokardinfarkt), Herzinsuff., Kardiomyopathie, Perikarderguss, Verläng. d. QT-Intervalls im EKG; Tumorblut.; Lungenblut., respiratorische Insuff.; gastrointestinale Perforation/ Darmperforat., Pankreatitis, Analfi stel; Leberversagen, Cholezystitis/ Cholezystitis ohne Gallensteine, Leberfkt. abnormal; Osteonekrose d.
Kiefers, Fistel; Harnwegsblut.; verzögerte Wundheil.; Kreatinkinase im Blut erhöht, Thyreotropin im Blut erhöht. Selten: thrombot. Mikroangiopathie (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndr.); Angioödem; Thyroiditis; Tumorlyse-Syndr.; posteriores revers.
Enzephalopathie-Syndr.; Linksherzinsuff., Torsade de pointes; Hepatitis; Erythema multif., Stevens-Johnson-Syndr., Pyoderma gangraenosum, tox.-epidermale Nekrolyse; Rhabdomyolyse, Myopathie; nephrot. Syndr.. Weitere Informationen s. Fach- u. Gebrauchsinformation. Abgabestatus:
Verschreibungspfl ichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Pfi zer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: PFIZER PHARMA GmbH, Linkstr. 10, 10785 Berlin. Stand: November 2016.
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Fortsetzung von Seite 1
Schlechteres Ansprechen auf Abirateron bei mCRPC
AR-V7-Expression als Biomarker
VANCOUVER (Biermann) – Die Expression der Spleißvariante 7 des Androgenrezeptors (AR-V7) in freien Tumorzellen deutet auf ein schlechteres Ansprechen einer Abirateron-Therapie hin� Ein kana- disches Team untersuchte 27 Pati- enten mit metastasiertem kastra- tionsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und 33 Patienten ohne Krebs als Kontrolle („Entdeckungs- kohorte“) anhand von Blutproben per Reverse-Transkriptase-PCR auf verschiedene Expressionsmuster�
Erhoben wurde die Expression von AR-V7, FOXA1, GRHL2, HOXB13, KLK2, KLK3 und TMPRSS2:ERG� Die Zyklus-Schwellenwerte der Kontrol- len mit der höchsten Expression wurden als Schwellenwerte für einen positiven Test festgesetzt und auf eine Validierungskohorte ange- wendet, die aus 37 Patienten mit mCRPC und beginnender Abirate- ron-Therapie bestand�
In der Entdeckungskohorte waren 3 der 27 Patienten (11,1 %) mit
mCRPC AR-V7-positiv� In der Validierungskohorte waren es 4 von 37 (10,8 %)� AR-V7-positive Patien- ten aus der Validierungskohorte besaßen eine niedrige PSA- Ansprechrate (0 vs� 42 %; p=0,27) sowie eine kürzere mediane Zeit bis zur Progression (0,7 vs� 4,0 Monate;
p<0,001) und geringeres medianes Überleben (5,5 vs� 22,1 Monate;
p<0,001)� (ms/bs) I
Autoren: Todenhöfer T al�
Korrespondenz: Dr� Kim N� Chi, Vancou- ver Prostate Centre, University of British Columbia, Vancouver, BC/Kanada; kchi@
bccancer�bc�ca
Studie: AR-V7 Transcripts in Whole Blood RNA of Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer Correlate with Response to Abiraterone Acetate
Quelle: J Urol 2017;197(1):135–142�
Web: www�jurology�com
keit solcher Mutationen im Gesamt- kollektiv aller Prostatakarzinom- patienten im niedrigen einstelligen Bereich bewegt, erscheint es doch sehr wahrscheinlich, dass diese Fak- toren in naher Zukunft maßgeblich auf die Therapieentscheidung des ein- zelnen Patienten Einfluss gewinnen werden. Hinzu kommt, dass die Defekte in den DNA-Reparaturgenen zunehmend Bedeutung für das Thera- pieansprechen bekommen und dass mit den PARP-Inhibitoren (PARP:
Poly[ADP-Ribose]-Polymerase) eine gezielte Blockade dieser Defektgene möglich wird.
Es werden weitere Marker hinzu- kommen. Die Beratung eines jeden Prostatakarzinompatienten auf der Grundlage eines Markerprofils scheint nicht mehr weit entfernt: Hingewie- sen sei z.B. auf die Arbeit von Zhao et al. (S. 4), die durch eine epigenom- weite Analyse der Tumor-DNA- Methylierung 8 Biomarker definieren und validieren konnten, mit denen man Patienten trennen konnte, die bei ursprünglich lokalisierter Erkrankung entweder einen günstigen oder einen metastatisch-letalen Krankheitsver- lauf hatten. In der Validierungs- kohorte konnte die Vorhersagekraft des Gleason-Scores durch die Hinzu- nahme von 4 solcher Biomarker deut- lich gesteigert werden. Wichtig ist in diesem Zusammenhang aber auch die Botschaft der Arbeit von Wei et al. (s.
Artikel rechts), die sich mit der intra- tumoralen und der intertumoralen genomischen Heterogenität multi- fokaler Prostatakarzinomherde beschäftigt haben. Ihre Kernbot- schaft lautet, dass es eine breite intratumorale Heterogenität zwi- schen verschiedenen Prostatakarzi- nom-Foci gibt. Sie warnen davor, Therapieempfehlungen auf der Grundlage von Biomarker-Studien auszusprechen, die sich auf die Ana- lyse eines einzelnen Biopsiezylinders oder einer einzelnen Indexläsion stüt- zen. Viele Autoren favorisieren genau aus diesem Grunde eine sogenannte
„Liquid Biopsy“, bei der Biomarker- profile aus Körperflüssigkeiten analy- siert werden, die repräsentativer erscheinen als Biopsie-basierte Ana- lysen, da diese immer mit der Unsi- cherheit der Treffgenauigkeit behaf- tet sind. In völlig anderem Kontext passt dazu auch die Botschaft der Arbeit von Ma et al. (S. 5), die die Rolle
der MRT-basierten Fusionsbiopsie für die Differenzialindikation und Über- wachung der aktiven Beobachtung beim Prostatakarzinom analysiert haben. Sie kommen zu der Schlussfol- gerung, dass die läsionsgezielte Biop- sie allein nicht ausreichend sensitiv für den Ausschluss oder die Detektion von Foci mit einem Gleason-Score >7 ist. Bei der Kontrolle von Active-Sur- veillance-Patienten sollte nach die- sen Ergebnissen immer auch eine sys- tematische Biopsie durchgeführt werden.
Hingewiesen sei abschließend auch noch auf die Übersichtsarbeit von Valerio et al. (S. 6) über den tech- nologischen Stand der fokalen Thera- pie an der Prostata. Die Autoren sind unverdächtig, der fokalen Therapie ablehnend gegenüber zu stehen.
Umso bemerkenswerter die Schluss- folgerungen: Es gäbe eine gute Evi- denz, dass die fokale Therapie bei dem Patienten keinen nachhaltigen Akut- Schaden anrichtet. Die onkologische Effektivität müsse aber im Vergleich zu den etablierten Standardkonzep- ten noch definiert werden. Anders formuliert: Es gibt keinerlei belastbare Langzeitdaten bezüglich der kurati- ven Potenz fokaler Therapiemaßnah- men. Gegner der fokalen Therapie führen ins Feld, dass die fokale Thera- pie möglicherweise nicht nur nicht besser als aktive Beobachtung ist, sondern vielleicht sogar schlechter, weil durch die fokale Therapie Über- wachungsparameter wie das PSA oder die Index-Läsion beeinträchtigt werden und weil eine Salvage- Behandlung nach Versagen der foka- len Therapie alles andere als banal sei.
Solange diese gravierenden Einwände nicht durch belastbare onkologische Langzeit ergebnisse widerlegt werden können, erscheint die Anwendung der fokalen Therapie außerhalb sorgfäl- tigst geplanter prospektiv-randomi- sierter Studien kaum gerechtfertigt.
Vorbild für eine solche Studie könnten die Protokolle von ProtecT oder von Prefere sein, wobei wir durch ProtecT inzwischen wissen, dass die notwen- digen Nachbeobachtungszeiten deut- lich jenseits der 10-Jahres-Grenze lie- gen müssen.
Ihr
Prof. Dr. med. Michael Stöckle
Genomische Vielfalt bei multifokalem Prostatakrebs
Heterogenität erschwert Therapiewahl
CLEVELAND (Biermann) – Bei lokal begrenzten Prostatakarzinomen (PCa) scheint die genomische und tran- skriptomische Ausprägung verschie- dener Herde sehr heterogen zu sein�
Dies zeigt eine Studie der Cleveland Clinic, Ohio/USA, in der die Prostatae 4 konsekutiver Patienten mit klinisch begrenztem PCa mittleren bis hohen Risikos untersucht wurden� Die Pati- enten hatten sich einer radikalen Pro- statektomie ohne neoadjuvante Therapie unterzogen� Aus den Pros- tatektomiepräparaten stammten 3 Proben aus der Index läsion, eine wei- tere aus einer kleineren Läsion� Die zu 90 % aus PCa-Gewebe bestehen- den Proben wurden mehreren RNA- und DNA-Analysen unterzogen�
Untersucht wurden Mutationen in den Keimzellen, Kopienzahlvarian- ten, Genexpression, Genfusionen und Phylogenie� Der Einfluss der genomi- schen Veränderungen auf die mole- kulare PCa-Klassifikation, die Gen- Sets in diversen kommerziellen Tests
und die Androgenrezeptoraktivität wurde ermittelt� Die Forscher stellten fest, dass es eine erhebliche genomi- sche Variabilität hinsichtlich der PCa- Proben gab� Diese Heterogenität betraf auch Gene, die bei Assays zur Risikostratifizierung zum Einsatz kommen� Die Autoren empfehlen daher, Therapieentscheidungen nicht aufgrund der Analyse einer einzigen Biopsieprobe zu fällen� (bs/ms) I
Autoren: Wei L et al�
Korrespondenz: Dr� Hannelore Heemers, Cleveland Clinic, Cleveland, OH/USA;
heemerh@ccf�org
Studie: Intratumoral and Intertumoral Genomic Heterogeneity of Multifocal Localized Prostate Cancer Impacts Mole- cular Classifications and Genomic Prog- nosticators
Quelle: Eur Urol 2017;71(2):183-192�
Web: www�europeanurology�com
Keimzell-Mutationen bei Prostatakrebs
Letal oder indolent: ATM und BRCA1/2 helfen bei der Beurteilung
Hochrisiko-Nierenzellkarzinom
Adjuvante Sunitinib-Gabe nach Nephrektomie verlängert krankheitsfreies Überleben
Epigenetik zur Risikobestimmung bei Prostatakarzinomen
Bestimmte CpG-Motive eignen sich als Biomarker
SHANGHAI (Biermann) – Frühere Studien haben einen Zusammen- hang zwischen Mutationen in den BRCA1/2- und ATM-Genen und Prostatakarzinomen (PCa) herstel- len können� Forscher aus Shanghai wollten nun genauer untersuchen, ob Keimzell-Mutationen in diesen 3 Genen zuverlässig eine tödlich verlaufende oder eine indolente Prostatakrebs-Erkrankung vorher- sagen können� Auch das Alter zum Zeitpunkt des Todes wurde in ihrer Studie berücksichtigt� Das Team um Erstautor Rong Na führte eine retro spektive Fallstudie an 313 Patienten durch, die aufgrund ihrer Prostatakrebserkrankung gestorben waren� Weitere 486 Patienten unterschiedlicher ethnischer Her- kunft (Europa, Afrika, China), die an einem lokalisierten PCa mit niedrigem Risiko litten, wurden
ebenfalls in die Studie aufgenom- men�
Die Forscher analysierten die Keimzell-DNA aller 799 Patienten�
Patienten mit tödlichem PCa besaßen signifikant häufiger eine Mutation aller 3 untersuchten Gene (6,07 %), im Gegensatz zu Patienten mit loka- lisiertem PCa (1,44 %; p=0,0007)�
Diese Kombination schien sich auch auf das Alter zum Zeitpunkt des Todes auszuwirken: Träger dieser Mutationen starben früher als gleich- altrige Patienten ohne Veränderun- gen: Die Forscher konnten bei 10 % der gestorbenen PCa-Patienten im Alter von 60 Jahren die Mutation nachweisen, bei den 61- bis 65-Jäh- rigen waren es 9,08 %, bei den 66- bis 70-Jährigen 8,33 %, bei den 71- bis 75-Jährigen nur noch 4,94 % und bei Patienten über 75 Jahre lediglich 2,97 % (p=0,046)� Auch die Zeit zwi-
schen Diagnose und Tod vergrößerte sich im Laufe der Jahre� So starben 12,26 % der Mutationsträger bereits nach 5 Jahren� Nach 6–10 Jahren waren es nur noch 4,78 % und 10 Jahre nach der Diagnose starben nur noch 0,98 % der betroffenen PCa- Patienten (p=0,0006)� Nach einer Überlebensanalyse der gesamten Kohorte blieben die Mutationen wei- terhin als unabhängige Prädiktoren einer tödlich verlaufenden PCa- Erkrankung bestehen, selbst nach Herausberechnung der Ethnizität, des Alters sowie der PSA-Werte und des Gleason-Scores zum Zeitpunkt der Diagnose (Hazard Ratio: 2,13;
95 %-KI 1,24–3,66; p=0,004)�
Demzufolge scheint eine Muta- tion der BRCA1/2- und ATM-Gene in den Keimzellen mit einer tödlich verlaufenden PCa-Erkrankung zusammenzuhängen� Dabei ist das
Risiko für einen frühen Tod beson- ders groß, insbesondere, wenn die Patienten um die 60 Jahre alt sind�
Die Studienautoren schränkten ihre Ergebnisse allerdings dahingehend ein, dass weitere DNA-Reparatur- gene in ihrer Studie nicht berück- sichtigt wurden� (bs) I
Autoren: Na R et al�
Korrespondenz: William B� Isaacs, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD/USA;
wisaacs@jhmi�edu
Studie: Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Asso- ciated with Early Age at Death
Quelle: Eur Urol 2016 Dec 9 [epub ahead of print]�
Web: www�europeanurology�com
BORDEAUX (Biermann) – Die adju- vante Gabe des Rezeptor-Tyrosin- kinase-Inhibitors Sunitinib nach Nephrektomie verlängert signifikant die krankheitsfreie Überlebenszeit bei Patienten mit Hochrisiko-Nie- renzellkarzinom – allerdings zum Preis einer höheren Toxizität� Das ergab eine im „New England Jour- nal of Medicine“ veröffentlichte Studie�
In der randomisierten, dop- pelblinden Phase-III-Studie er- hielten 615 Patienten mit lokoregi- onalem, klarzelligem Hochrisiko- Nierenzellkarzinom entweder 50 mg Sunitinib täglich oder Placebo in einem Rhythmus von 4 Wochen
Medikamentengabe und 2 Wochen Pause� Die Therapie wurde ein Jahr lang durchgeführt, außer bei Rezi- div, inakzeptabler Toxizität oder Entzug der Teilnahmebereitschaft�
Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben gemäß verblindeter, unabhängiger, zentra- ler Beurteilung� Sekundäre End- punkte waren das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben, das Gesamtüber leben und die The- rapiesicherheit�
Die mediane Dauer des krank- heitsfreien Überlebens betrug in der Sunitinib-Gruppe 6,8 Jahre (95 %-KI: 5,8–[nicht erreicht]) und in der Placebo-Gruppe 5,6 Jahre
(95 %-KI: 3,8–6,6)� Mit einer Hazard Ratio von 0,76 (95 %-KI: 0,59–0,98) und p=0,03 ist dieser Unterschied signifikant�
Die Daten zum Gesamtüberleben waren beim Daten-Cutoff noch nicht fortgeschritten genug� Dosisreduzie- rungen wegen unerwünschter Ereig- nisse waren in der Sunitinib-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe (34,3 % vs� 2 %), das gleiche gilt für Therapieunterbrechungen (46,4 % vs� 13,2 %) und -abbrüche (28,1 % vs� 5,6 %)� Unerwünschte Ereignisse von Grad 3 und 4 waren in der Suni- tinib-Gruppe häufiger als in der Pla- cebo-Gruppe (Grad 3: 48,4 % vs�
15,8 %; Grad 4: 12,1 % vs� 3,6 %),
jedoch traten ernste unerwünschte Ereignisse ähnlich häufig auf:
21,9 % bei Sunitinib und 17,1 % bei
Placebo� (ms) I
Autoren: Ravaud A et al.
Korrespondenz: Dr� Alain Ravaud, Department of Medical Oncology, Hôpital Saint André, Bordeaux, Frankreich, alain�
ravaud@chu-bordeaux�fr
Studie: Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy Quelle: N Engl J Med 2016 Dec 8;
375(23):2246–2254�
Web: www�nejm�org
SEATTLE (Biermann) – Bislang gibt es neben dem Gleason-Score nur wenige andere Mittel, das Metasta- sierungsrisiko beim Prostatakarzi- nom (PCa) zuverlässig zu bestim- men� In einer Untersuchung vom Fred Hutchinson Cancer Research Center und dem National Institute of Environmental Health Sciences schlossen Zhao und Kollegen 430 Patienten mit PCa in ihre Studie ein� Aus den Primärtumor-Resek- taten entnahmen die Forscher Pro- ben und führten damit ein epige- nomweites Profiling durch� Ziel war es, die DNA-Methylierung fest- zuhalten� Ihre Ergebnisse validier- ten sie in einer Replikations kohorte, bestehend aus 80 prospektiv beob-
achteten PCa-Patienten� Eine Meta- stase lag dann vor, wenn diese per positivem Knochenscan, MRT, CT oder Biopsie bestätigt werden konnte� Anhand der Sterbeurkun- den wurden die Todesursachen dokumentiert�
Bei ihrer Untersuchung lag der Fokus auf methylierten CpG-Moti- ven� Diese wurden mithilfe stochas- tischer Mittel wie AUC (Area under Curve), pAUC (partielle AUC, 95 % Spezifität) und p-Werten stratifi- ziert, um so Stellen zu identifizie- ren, die zuverlässig zwischen töd- lich verlaufenden, metastasierenden PCa und nicht rezidivierenden Tumoren unterscheiden können�
Dabei sollten die Ergebnisse die
Gleason-Werte ergänzen� In der Entdeckungskohorte konnten Zhao und ihre Kollegen 42 CpG-Biomar- ker ausmachen, die nur bei Patien- ten mit Metastasen vorkamen� Von diesen Biomarkern konnten 8 in der Validierungskohorte bestätigt wer- den (p<0,05; AUC-Bereich 0,66–
0,75; pAUC-Bereich 0,007–0,009)�
Die CpG-Motive traten in fünf Genen auf: ALKBH5, ATP11A, FHAD1, KLHL8 und P115� Die übri- gen drei befanden sich in verschie- denen Regionen zwischen den Genen� In der Validierungskohorte konnte die AUC für den Gleason- Score (0,82) signifikant erhöht wer- den, wenn lediglich 4 der 8 CpG- Motive berücksichtigt wurden
(Bereich 0,86–0,89; alle p-Werte
<0,05)� (bs) I
Autoren: Zhao S et al�
Korrespondenz: Dr� Janet L� Stanford, Division of Public Health Sciences, Fred Hutchison Cancer Research Center, Seat- tle, WA/USA; jstanfor@fredhutch�org Studie: Epigenome-Wide Tumor DNA Methylation Profiling Identifies Novel Prognostic Biomarkers of Metastatic- Lethal Progression in Men Diagnosed with Clinically Localized Prostate Cancer Quelle: Clin Cancer Res 2017;23(1):311–
319�
Web: clincancerres�aacrjournals�org
Aktive Überwachung bei Prostatakrebs
Zielgerichtete Biopsie allein reicht nicht aus
Trends beim Prostatakrebs in den USA, betrachtet nach ethnischer Herkunft
Todesfälle dank PSA-Test rückläufig, tödlicher Verlauf bei Afroamerikanern häufiger
BALTIMORE (Biermann) – Wie eine aktuelle Studie nahelegt, ist es wei- terhin sinnvoll, Patienten mit Pros- tatakrebs regelmäßig systemisch zu biopsieren, wenn sie unter aktiver Überwachung (Active Surveillance, AS) stehen� Eine zielgerichtete Biop- sie (targeted biopsy, TB) mit neuen Bildgebungsverfahren wie der mul- tiparametrischen MRT oder einer MRT-Ultraschall-Fusionsbiopsie könne unter Umständen keine Pro- ben mit Gleason-Score (GS) ≥7 ent- decken�
Die Studienautoren sichteten ret- rospektiv die Daten von 103 Patien- ten mit Prostatakrebs, die sich im Rahmen ihrer AS einer Biopsie unterzogen� Die systematische Biop- sie (SB) erfolgte in Form einer 12-fach-Biopsie� In die Kohorte ein- geschlossen waren zudem weitere 54
Männer, die sich einer bestätigenden Biopsie (confirmatory biopsy, CB) unterzogen sowie 73 Männer, die für eine diagnostische Biopsie (DB) vor- stellig wurden und als Vergleichs- gruppe dienten� Die interessierende Region (Region of Interest, ROI) in der mpMRT wurde anhand des PI- RADS-Scores bewertet und als Ziel für die gerichtete Biopsie verwendet, wenn der Score ≥3 betrug� Ziel der Studie war es, Gewebe mit GS von
≥7 per TB oder SB zu entdecken� In einem multi variaten Berechnungs- modell galt jegliche Form eines Tumors als Outcome�
Ein GS ≥7 wurde bei 25 Männern (24,3 %) in der AS-Gruppe entdeckt, unabhängig von der gewählten Biopsiemethode� Bei den Männern aus der CB-Gruppe waren 12 betrof- fen (22,2 %) und bei den Männern
aus der DB-Gruppe 55 (75,3 %)� Mit einem kombinierten Verfahren (SB+TB) wurde bei 24,3 % aus der AS-Gruppe ein GS ≥7 entdeckt, im Gegensatz zu 20,4 % durch SB allein (p=0,13)� In der CB-Gruppe lag der Anteil bei 22,2 % im Vergleich zu 16,7 % (p=0,25)� Für die DB-Gruppe betrugen die Werte 75,3 % vs� 58,9 % (p=0,002)� In der AS-Kohorte war die Sensitivität für ein GS ≥7 per TB niedriger als per SB (p=0,006; rela- tives Sensitivitätsverhältnis 0,33;
95 %-KI 0,16–0,71)� Ein höherer PI- RADS-Score (4 statt 3: OR 2,00;
p=0,04� 5 statt 3: OR 4,74; p=0,02), ein anhand MRT geschätztes nied- rigeres Prostatavolumen (OR 1,20 pro 10 cm³ niedrigeres Volumen;
p=0,01), eine größere ROI (OR 1,04 pro mm; p=0,02) und rechtsseitige ROI (OR 2,27; p=0,01) waren mit
dem Nachweis eines Tumors per TB assoziiert� Die Studienautoren räu- men allerdings ein, dass nicht alle Männer sich einer TB unterzogen hatten� Zudem war der Urologe, der die SB durchführte, nicht gegenüber den MRT-Ergebnissen verblindet
gewesen� (bs) I
Autoren: Ma TM et al�
Korrespondenz: Dr� H� Ballentine Carter, Johns Hopkins Unviersity School of Medicine, Baltimore, MD/USA; hcarter@
jhmi�edu
Studie: The Role of Multiparametric Magnetic Resonance Imaging/Ultrasound Fusion Biopsy in Active Surveillance Quelle: Eur Urol 2017;71(2):174–180�
Web: www�europeanurology�com
BETHESDA (Biermann) – Der PSA- Test steht häufig unter Beschuss� Eine US-amerikanische Studie legt nahe, dass der Test durchaus sinnvoll ist, insbesondere unter älteren Patienten�
Dr� Michael Cook vom National Cancer Institute in Bethesda, USA, und Kollegen poolten die Daten zu Fällen von Prostatakrebs (PCa) im Zeitraum zwischen 1975 und 2002 von insgesamt 9 Krebsregistern aus dem populationsbasierten Surveil- lance Epidemiology and End Results-Programm (SEER)� Daten zu Überleben und mit der Erkrankung assoziierten Todesfällen wurden bis zum Jahr 2012 gesammelt�
Über eine Joinpoint-Regressions- analyse ermittelten Cook und seine
Koautoren signifikante Trendverän- derungen� Außerdem teilten sie die Probanden in verschiedene Alters- gruppen auf, um auch hier verschie- dene Trends hinsichtlich der Inzi- denz tödlicher PCa-Fälle zu finden�
Die Forscher werteten die Daten von insgesamt 51�680 tödlichen PCa-Erkrankungen aus� Die Inzi- denz nahm dabei von 1975 bis 1992 jeweils um 1 % pro Jahr zu� Von 1992 bis 1995 sank die Inzidenz jeweils um 15 % pro Jahr� Im weite- ren Verlauf bis 2002 gingen die Fälle um jeweils 5 % pro Jahr zurück�
Unter Männern, die mindestens 60 Jahre alt waren, sanken die Inzi- denzraten eines tödlichen PCa um mehr als 2 % pro Jahr� Gleichzeitig
blieben die Raten bei Männern, die 55 Jahre oder jünger waren, relativ stabil� Die Rate eines tödlichen Ver- laufs schien unter Männern afro- amerikanischer Herkunft mehr als doppelt so hoch auszufallen� Dieser ethnische Unterschied stieg auf das 4,2-Fache unter jüngeren Männern an�Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass die Inzidenz tödlicher PCa nach der großflächigen Einfüh- rung des PSA-Tests und dank des medizinischen Fortschritts substan- ziell gemindert werden konnte�
Nichtsdestotrotz sei die Zahl tödli- cher Erkrankungen unter jüngeren Männern besorgniserregend� Aus ihrer Sicht müsse hier mehr für
frühe PCa-Fälle getan werden, ins- besondere müsse unter Patienten afroamerikanischer Herkunft mehr Ursachenforschung betrieben wer-
den� (bs/ms) I
Autoren: Kelly SP et al�
Korrespondenz: Dr� Michael B� Cook, National Cancer Institute, National Insti- tutes of Health, Bethesda, MD/USA;
michael�cook@nih�gov
Studie: Trends in the Incidence of Fatal Prostate Cancer in the United States by Race
Quelle: Eur Urol 2017;71(2):195–201�
Web: www�europeanurology�com
CRP, Neopterin cTnI, h-FABP, sPLA2-IIA PSA, fPSA, CA 19-9, CA 15-3, CA 125
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Active Surveillance bei Prostatakrebs
Einschränkungen der Vorhersage einer organbegrenzten Erkrankung bei Gleason 4
Auswertung populationsbasierter Studien zu Prostatakrebs
PSA-Screening kann die Mortalität von Männern im Alter von 50–54 Jahren senken
Metaanalyse zu fokalen Therapien bei Prostatakarzinom
Geringe Beeinträchtigung der Lebensqualität, unklare onkologische Wirksamkeit
TORONTO (Biermann) – Kanadische Urologen haben untersucht, ob sich Patienten mit Prostatakrebs (PCa) und Gleason-Muster 4 in der Biopsie für Active Surveillance eignen� Für ihre Studie werteten sie die Krankenakten von Patienten aus, die sich zwischen Januar 2008 und August 2015 einer radikalen Prostatektomie unterzogen hatten und deren Gleason-Score ent- weder 6 (3+3) oder 7 (3+4) betrug�
Neben Gleason-Score und dem quan- titativen Anteil des Gleason-Musters 4 berücksichtigten die Forscher auch das Alter, den PSA-Wert und den gesamten Anteil positiver Biopsiepro- ben (Anteil an PCa) sowie das klini- sche Stadium� Dadurch wollten sie mögliche Prädiktoren für eine nicht auf das Organ beschränkte Erkran-
kung und die Zeit bis zum Versagen nach einer radikalen Prostatektomie untersuchen� Unter den 1255 Proban- den fanden die Ärzte bei 35,0 % einen Zusammenhang zwischen einem Gleason-Score von 7 (3+4) und einem Tumor von ≥T3 zum Zeitpunkt der radikalen Prostatektomie, im Ver- gleich zu 19,0 % bei Patienten mit einem Gleason-Score von 6 (p<0,001)�
Nach der multivariaten Analyse gab es für jedes quantitative Prozent des Gleason-Musters 4 eine Zunahme von 2 % hinsichtlich der Wahrschein- lichkeit für einen Tumor ≥T3 (OR 1,02; 95 %-KI 1,01–1,04; p<0,001)�
Wurden die Ergebnisse stratifiziert, kamen Patienten mit Gleason-Score 7 in etwa den pT3-Raten jener Pati- enten mit Gleason-Score 6 nahe,
wenn ihr PSA-Wert weniger als 8 ng/
ml betrug und der Anteil des PCa weniger als 15 % war� In diesen Fäl- len schien also der quantitative Anteil des Gleason-Musters 4 eine geringere Auswirkung zu besitzen� Die Zeit bis zum Versagen nach einer radikalen Prostatektomie war bei Patienten mit Gleason-Score 7 kürzer als mit Glea- son-Score 6� Fazit: Der quantitative Anteil des Musters 4 bei Patienten mit Gleason-Score 7 (3+4) ist mit schlech- teren Outcomes assoziiert und kann demnach Ärzte bei der Vorhersage einer Verschlechterung unterstützen�
Dieser Faktor sollte allerdings nur dann berücksichtigt werden, wenn weitere Angaben wie PSA-Wert, Alter und Erkrankungsvolumen mit in die Beurteilung einfließen� Ein so ermit-
teltes absolutes Risiko für einen Tumor ≥T3 könne dann dabei helfen, eine gemeinsame Entscheidung mit dem Patienten für oder gegen AS zu treffen, so die Perlis und Kollegen�
(bs/ms) I
Autoren: Perlis N et al�
Korrespondenz: Dr� Nathan Perlis, Uni- versity Health Network, University of To- ronto, ON/Kanada; Nathan�perlis@uhn�ca Studie: Limitations in Predicting Organ Confined Prostate Cancer in Patients with Gleason Pattern 4 on Biopsy: Implica- tions for Active Surveillance
Quelle: J Urol 2017;197(1):75–83�
Web: www�jurology�com
NEW YORK (Biermann) – Bislang herrscht Uneinigkeit, ab wann der PSA-Test Sinn ergibt� In einer US- amerikanischen populationsbasier- ten Studie untersuchten Mediziner und Wissenschaftler am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York unter Leitung von Dr�
Andrew Vicker, ob ein Screening bereits ab einem Alter von 50 Jahren Auswirkungen auf die Mortalität bei Prostatakrebs (PCa) hat�
Herangezogen wurden Daten von 3479 Männern, die 50–54 Jahre alt waren und an der populations- basierten Göteborg-Studie teilge- nommen hatten, die seit 1995 Män- ner auf eine PCa-Erkrankung hin untersucht� Zum Vergleich dienten die Daten von 4060 nicht gescreen- ten Männern zwischen 51 und 55 Jahren� Diese Kohorte stammt aus einem weiteren populationsbasier-
ten Projekt, dem Malmö Preventive Project, das zwischen 1982 und 1985 lief� Aus dieser Zeit wurden Blutproben kryokonserviert, die in dieser Studie untersucht wurden�
Aus den gewonnen Daten ermittel- ten die Studienautoren die kumula- tive Inzidenz und setzten die Inzi- denzraten von Krebsdiagnose, Metastasen und Tod aufgrund eines PCa ins Verhältnis�
Nach 17 Jahren wurde deutlich, dass durch ein regelmäßiges Scree- ning die Männer aus der Göteborg- Studie ein mehr als doppelt so hohes Risiko für eine PCa-Diagnose besa- ßen, verglichen mit den nicht unter- suchten Männern aus der Malmö- Studie (Incidence Rate Ratio [IRR]
2,56; 95 %-KI 2,18–3,02)� Allerdings war ihr Risiko für Metastasen (IRR 0,43; 95 %-KI 0,22–0,79) und Tod aufgrund eines PCa (IRR 0,29;
95 %-KI 0,11–0,67) erheblich verrin- gert� Pro 10�000 Männer gab es 57 weniger Todesfälle (95 %-KI 22–92) in der Screening-Gruppe� Nach 17 Jahren betrug die benötigte Zahl der Männer, die zu einem PSA-Scree- ning eingeladen werden müssen, 176 und die benötigte Anzahl der Diagnosen, um einen PCa-Tod zu vermeiden, 16� Die Studienautoren räumten allerdings ein, dass sie nicht ausreichend Informationen zu den eingesetzten Therapien hatten und darüber hinaus 2 unterschied- liche Geburtskohorten als Grund- lage hatten�
Das PSA-Screening für Prostata- krebs kann die PCa-Mortalität unter Männern zwischen 50–54 Jahren senken� Die Zahl benötigter Einla- dungen zum Screening und die Zahl benötigter Diagnosen, um einen Tod zu vermeiden, seien mit den Anga-
ben der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer für Männer zwischen 55 und 69 Jahren vergleichbar, mit einem ähnlichen Follow-up� Die Studienautoren emp- fehlen daher, beim Aktualisieren bestehender Richtlinien zu überden- ken, ob ein PSA-Screening bereits nicht früher eine sinnvolle Präven- tivmaßnahme sei� (bs) I
Autoren: Carlsson S et al�
Korrespondenz: Dr� Andrew Vickers, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA, vickersa@mskcc�org Studie: Screening for Prostate Cancer Starting at Age 50-54 Years� A Popula- tion-based Cohort Study
Quelle: Eur Urol 2017;71(1):46-52�
Web: www�europeanurology�com
LONDON (Biermann) – Eine fokale Ablation des Prostatakarzinoms scheint zunehmend eine interessante Alternative bei lokal begrenzten Pro- statakarzinomen zu sein� Operateure sehen in dieser Therapieform die Möglichkeit, sowohl die Kontinenz als auch die sexuelle Funktion zu erhalten� Ein systematischer Review von Valerio et al� kommt jetzt zu dem Ergebnis: „Die fokale Therapie scheint eine geringe Auswirkung auf die Lebensqualität und die uro- genitale Funktion zu haben� Die onkologische Wirksamkeit muss im Vergleich zum Behandlungsstan- dard noch definiert werden�“
Für die Metaanalyse wurden die Daten von 3230 Patienten aus 37 unterschiedlichen Veröffentlichun- gen gepoolt� In 13 der 37 berücksich- tigten Studien wurde fokussierter Ult- raschall angewendet� In 11 Studien kam die Kryotherapie zum Einsatz, weitere 3 arbeiteten mit der photo- dynamischen Therapie, 4 mit laser- induzierter interstitieller Thermothe- rapie (LITT), 2 mit Brachytherapie, 3 mit irreversibler Elektroporation (IRE) und 1 mit Radiofrequenzablation�
Unter den Studien mit Ultraschall, Kryotherapie, photodynamischer Therapie und Brachytherapie waren Arbeiten bis zum Niveau einer Phase-
IIb-Studie� LITT und IRE wurden bis zu Phase IIa untersucht� Die mediane Nachbeobachtungszeit schwankte zwischen 4 und 61 Monaten und die mediane Rate nachteiliger Ereignisse zwischen 0 % und 10,5 %� Eine Kon- tinenz ohne Bedarf an Einlagen konnte bei 83,3–100 % der Patienten erreicht werden� Die Potenz wurde bei 81,5–100 % der Fälle erhalten� Bei Intention-to-treat-Studien variierte die mediane Rate signifikanter Tumore zwischen 0 % und 13,4 % und die Rate insignifikanter Tumore zwi- schen 5,1 % und 45,9 %� Die Studien- autoren schränkten ihre Ergebnisse allerdings dahingehend ein, dass sich
die Follow-up-Zeiten stark unter- schieden, es keinen Vergleichsarm gab und das Studiendesign oftmals sehr heterogen ausfiel� (bs/ms) I
Autoren: Valerio M et al�
Korrespondenz: Dr� Massimo Valerio, University College London, Großbritan- nien; massimo�valerio�12@ucl�ac�uk Studie: New and Established Technology in Focal Ablation of the Prostate:
A Systematic Review
Quelle: Eur Urol 2017 Jan;71(1):17–34�
Web: www�europeanurology�com
Fortgeschrittenes Urothelkarzinom
Vielversprechende neue Therapie
Populationsstudie zu Prostatakrebs in der Familie
Bei mehr als zwei Fällen steigt das Risiko
Prostatakrebs-Screening-Studien
Verzerrungen bei Risikofaktoren
Neue ASCO-Richtlinien für kleine Nierentumore
Partielle Nephrektomie bevorzugen
NEW YORK (Biermann) – Die Erst- linien-Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinomen, für die Cisplatin nicht geeignet ist, ist oft mit einer schlechteren Prognose, einer kurzen Ansprechdauer und erhöhter Toxizität verbunden� In einer Phase-II-Studie wurde der Check- point-Inhibitor Atezolizumab in die- ser Situation getestet� Die multizent- rische Einzelarmstudie schloss 123 Patienten aus 47 Zentren ein� Die Patienten litten an einem lokal fort- geschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom, und eine Cisplatin- Therapie kam für sie nicht infrage�
Die therapienaiven Patienten erhiel- ten alle 21 Tage 1200 mg Atezoli- zumab intravenös� Primärer End- punkt war die unabhängig voneinander bestätigte objektive Ansprechrate, beurteilt nach RECIST v1�1� Stratifiziert wurde nach Expres- sion des Programmed-death-Ligan- den 1 (PD-L1), gegen den der thera- peutische Antikörper gerichtet ist�
Insgesamt erhielten 119 der ursprünglich rekrutierten Patienten mindestens eine Dosis Atezolizumab�
Nach medianen 17,2 Monaten Fol- low-up lag die objektive Ansprech- rate bei 23 % (95 %-KI 16–31 %)� Bei 9 % (n=11) konnte ein vollständiges Ansprechen erreicht werden� Zum Ende der Studie hielt das Ansprechen bei 19 von insgesamt 27 Patienten weiterhin an� Die Studienautoren beobachteten ein Ansprechen in allen Untergruppen, selbst in jenen mit schlechter Prognose� Das medi-
ane progressionsfreie Überleben lag bei 2,7 Monaten (95 %-KI 2,1-4,2)�
Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,9 Monate (95 %-KI 10,4–
[nicht abschätzbar])� Die Mutations- last des Tumors konnte mit dem Ansprechen in Zusammenhang gebracht werden� Zu den häufigen therapiebezogenen nachteiligen Ereignissen (bei mindestens 10 % der Patienten) zählten Fatigue (30 %), Durchfall (12 %) und Pruritus (11 %)�
Bei einem Patienten trat ein thera- piebezogener Tod durch Sepsis ein�
Bei 8 % der Patienten musste die The- rapie aufgrund der Nebenwirkungen abgebrochen werden� Immunbezo- gene nachteilige Ereignisse wurden bei 12 % der Patienten beobachtet�
Atezolizumab scheint unabhängig von der Prognose zumindest in eini- ger Hinsicht Vorteile für Patienten mit fortgeschrittenen Urothelkarzinomen zu bringen, lautet daher das Fazit der Studienautoren� (bs/ms) I
Autoren: Balar AV al�
Korrespondenz: Dr� Arjun Balar, Perl- mutter Cancer Center, New York Univer- sity Langone Medical Center, NY/USA;
arjun�balar@nyumc�org
Studie: Atezolizumab as first-line treat- ment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothe- lial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial
Quelle: Lancet 2017;389(19964):67–76�
Web: www�thelancet�com
SALT LAKE CITY (Biermann) – Stu- dien zum familiären relativen Risiko (RR) für eine tödliche Prostatakrebs- (PCa-)Erkrankung gibt es nur wenige�
US-amerikanische Forscher haben jetzt die SEER-Datenbank und elek- tronisch hinterlegte Sterbeurkunden gesichtet und so die Daten von mehr als 600�000 männlichen Probanden für ihre Untersuchung erhalten� Das RR berechneten sie anhand des Ver- hältnisses der beobachteten zu der zu erwartenden Zahl tödlicher PCa- Erkrankungen�
Für Verwandte ersten Grades (first-degree relative, FDR) schwank- ten die RR zwischen 2,49 (95 %-KI 2,27–2,73) für nur einen betroffenen FDR bis hin zu 5,30 (2,13–10,93), wenn mindestens 3 FDR erkrankt gewesen waren� Die Forscher beob- achteten auch ein erhöhtes Risiko für Männer, wenn Verwandte zwei- ten oder dritten Grades an PCa star- ben� Ebenso wenig schien die Her- kunft der Verwandten eine Rolle zu
spielen: Sowohl bei FDR mütterli- cherseits als auch FDR väterlicher- seits waren die RR ähnlich�
Mit diesem Wissen könne man gezielter auf Männer zugehen, bei denen mehrere Fälle tödlicher PCa- Erkrankungen bekannt sind, schrei- ben Cannon-Albright und Kollegen�
Dies helfe dabei, sie früh zu identi- fizieren, zu diagnostizieren und zu
therapieren� (bs) I
Autoren: Albright FS et al�
Korrespondenz: Dr� Lisa A� Cannon-Alb- right, George E� Wahlen Department of Veterans Affairs Medical Center, Salt Lake City, UT/USA; lisa�albright@utah�edu Studie: Relative Risks for Lethal Prostate Cancer Based on Complete Family Histo- ry of Prostate Cancer Death
Quelle: Prostate 2017;77(1):41–48�
Web: onlinelibrary�wiley�com/journal/
10�1002/(ISSN)1097-0045
SEATTLE (Biermann) – Die Faktoren, nach denen in Prostatakrebs-Scree- ning-Studien eine Biopsie angeraten und vom Patienten akzeptiert wird, beeinflussen laut einer aktuellen Stu- die eklatant die Beurteilung von Risi- kofaktoren für Prostatakrebs� Dr�
Catherine Tangen vom Fred Hutchin- son Cancer Research Center in Seat- tle und ihre Kollegen sahen sich Teil- nehmer aus den Placeboarmen zweier großer Prostatakrebs-Präven- tionsstudien mit unterschiedlichen Screening- und Biopsie-Vorgaben (PCPT und SELECT) genauer an�
Männer, die zwischen 60 und 69 Jahre alt waren, an einer Benignen Prostatahyperplasie litten und jene mit bereits bekannten Prostata- krebsfällen in der Familie hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Biopsie; Männer mit einem BMI
≥25, Diabetes oder Rauchen in der Vorgeschichte hatten dagegen, angepasst nach Alter sowie PSA- Test und digitaler rektaler Unter- suchung, eine geringere Wahr- scheinlichkeit� Auch die Einnahme bestimmter Medikamente, Bildungs- grad und Familienstand spielten eine Rolle� Einige Risikofaktoren für Prostatakrebs unterschieden sich stark zwischen den Kohorten� So hatten Männer afroamerikanischer Herkunft Odds Ratios (OR), die zwi- schen 1,20 für die SELECT-Kohorte bis 1,83 für die PCPT-Kohorte betru-
gen� Statine führten zu einer OR von 0,65 in der SELECT-Kohorte und einer OR von 0,99 in der PCPT- Kohorte, was einen relativen Unter- schied von 34 % ausmachte�
„Unter den gescreenten Männern in Prostatakrebs-Screening-Studien unterschätzen die Unterschiede in Risikofaktorabschätzungen wahr- scheinlich die Größe der Verzerrung, die in anderen Kohorten mit unter- schiedlichen Screening- und Biop- sie-Empfehlungen und deren Akzep- tanz gefunden wird“, schreiben die Autoren� Risikofaktoren aus epide- miologischen Studien abzuleiten, könne daher nicht nur falsch sein, sondern auch zu fehlgeleiteten For- schungsbemühungen führen, mah-
nen sie� (ms/bs) I
Autoren: Tangen CM et al�
Korrespondenz: Dr� Catherine M� Tan- gen, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA/USA; ctangen@
fredhutch�org
Studie: Biases in Recommendations for and Acceptance of Prostate Biopsy Sig- nificantly Affect Assessment of Prostate Cancer Risk Factors: Results From Two Large Randomized Clinical Trials Quelle: J Clin Oncol 2017;34(36):4338–
4344�
Web: ascopubs�org/journal/jco
ALEXANDRIA (Biermann) – Die American Society of Clinical Onco- logy (ASCO) hat neue Richtlinien zur Nephrektomie bei kleinen Nie- rentumoren veröffentlicht� Studien- leiterin Dr� Nofisat Ismaila hat gemeinsam mit Kollegen 83 rele- vante Studien aus den Jahren 2000 bis 2015 für ihre Richtlinien zugrunde gelegt, wobei 20 davon systematische Reviews und 63 pri- märe Studien waren� Wichtige Outcomes waren das rezidivfreie Überleben, krankheitsbezogene Überleben und Gesamtüber leben�
Die Studienautoren empfehlen, bei allen Patienten mit kleinen Nie- rentumoren eine Biopsie durchzu- führen, wenn Veränderungen hin- sichtlich der Therapie erwartet werden� Patienten mit erheblichen Komorbiditäten und beschränkter Lebenserwartung sollten zunächst nur aktiv überwacht werden� Ist ein Eingriff indiziert, empfehlen sie zunächst eine partielle Nephrekto- mie (PN) – vorausgesetzt, der Tumor lässt sich so erfolgreich behandeln�
Ist eine vollständige Ablation zu erwarten, können Operateure die
perkutane thermale Ablation erwä- gen� Von einer radikalen Nephrek- tomie rät die Organisation jedoch ab� Dies sei erst dann sinnvoll, wenn der Tumor zu komplex für eine PN ist, da selbst in erfahrenen Zentren schwerwiegende Morbiditäten auf- treten könnten� Erleiden Patienten ein chronisches Nierenversagen (geschätzte glomeruläre Filtrations- rate <45 ml/min/1,73 m²) oder schreitet eine bereits vorhandene Nierenkrankheit nach der Behand- lung fort, sollte umgehend ein Nephrologe hinzugezogen werden, insbesondere wenn es sich um eine Proteinurie handelt� (bs) I
Autoren: Finelli A et al�
Korrespondenz: Dr� Nofisat Ismaila, Ame- rican Society of Clinical Oncology, Alex- andria, VA/USA; guidelines@asco�org Studie: Management of Small Renal Masses: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Quelle: J Clin Oncol 2017;35(6):668–680�
Web: ascopubs�org/journal/jco
