Immunszintigraphie bei
Rezidiven kolorektaler Karzinome und deren Metastasen
Erste Frankfurter Erfahrungen
Gustav Hör, Richard P. Baum, Frank D. Maul, Joachim Happ, Matthias Lorenz, Christoph Hottenrott und Albrecht Encke
Aus den Abteilungen für Allgemeine Nuklearmedizin (Leiter: Professor Dr. med. Gustav Hör)
und für Allgemein- und Abdominalchirurgie (Leiter: Professor Dr. med. Albrecht Encke)
der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt
Die Immunszintigraphie mit radioaktiv markierten monoklonalen Anti- körpern gegen tumorassoziierte Antigene ist ein nuklearmedizinisches Untersuchungsverfahren, das vor allem in der Rezidiv-Diagnostik kolo- rektaler Karzinome sowie zum Ausschluß oder zur Bestätigung extrahe- patischer Metastasen vor regionaler Chemotherapie von Lebermetasta- sen im Grenzgebiet zwischen Nuklearmedizin und Abdominalchirurgie Beachtung gefunden hat. Bisherige Erfahrungen sind vielversprechend.
nie Immunszintigraphie mit ra- Vdioaktiv markierten poly- und monoklonalen Antikörpern wird seit mehreren Jahren erprobt. Das Spektrum bisher szintigraphierter maligner Tumoren und benigner Erkrankungen enthält Tabelle 1.
Zu einem klinisch relevanten dia- gnostischen Hilfsmittel könnte sich das nuklearmedizinische Un- tersuchungsverfahren entwickeln durch den neuerdings möglichen Einsatz von sogenannten Radio- immun-Cocktails: von Gemischen mehrerer monoklonaler Antikör- per. Eigene Erfahrungen erstrek- ken sich auf einen Zeitraum von 16 Monaten bei etwa 200 Patienten.
Diagnostische Verfahren, die hier- zulande noch in der präklinischen Erprobungsphase sind, werfen ei- ne Reihe von Fragen auf, für deren Beantwortung die eigene Erfah- rungsbilanz Hilfen abgeben soll.
Grundlagen
Historische Eckdaten sind die Ent- deckung der Antikörper als Träger der Immunität (Behring sowie Ehr- lich, Nobelpreise 1901 und 1908), die Analyse der Antikörperstruktur (Edelman und Porter, Nobelpreise 1972) und die Entwicklung der so- genannten Hybridomtechnik zur potentiell unlimitierten Produktion von monoklonalen Antikörpern (Köhler und Milstein, Nobelpreise 1984) (7, 19, 20, 47, 56, 63, 68)*).
Pathophysiologisches Prinzip Die funktionelle Bildgebung von Tumoren mit radioaktiv markier-
*) Die in Klammern stehenden Ziffern bezie- hen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks, zu beziehen über die Ver- fasser.
ten monoklonalen Antikörpern be- ruht auf:
C) Exprimierung von Tumoranti- genen durch den Primärtumor.
Die Abgabe („sheding") und der Eintritt der Tumorantigene in den Kreislauf können zu einer im peri- pheren Venenblut meßbaren Erhö- hung des betreffenden Tumormar- kers führen (In-vitro-Radioimmu- noassay).
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Lokalisation des Tumorprozes- ses über seine zellständigen Epi- tope (In-vivo-Radioimmunszinti- graphie). Die zur Tumorszintigra- phie injizierten radioaktiv markier- ten monoklonalen Antikörper er- kennen die zellständigen Tumor- antigene, binden sich an diese-je nach der Höhe der Affinitätskon- stanten - und können so mit ei- nem Gammakameracomputersy- stem abgebildet werden. Zur Dar- stellung kommt die vitalperfun- dierte Tumorzellmasse, während nekrotische Tumoranteile, die von der Zirkulation ausgeschlossen sind, nicht abgebildet werden.Erstmals ist auf diese Weise eine weitgehend spezifische Tumorlo- kalisation im funktionell-bildge- benden Verfahren möglich gewor- den, im Gegensatz zu den früher verwendeten unspezifischen, „tu-
moraffinen" Radionukliden, wie zum Beispiel 67 Ga (Gallium).
Polyklonale und
monoklonale Antikörper, Markierungsnuklide
In ersten Versuchen (64, 65, 72) wurden polyklonale Antikörper mit unzureichender Immunspezifität für die Szintigraphie herangezo- gen. Günstigere Resultate ließen sich sodann mit monoklonalen Antikörpern erzielen, die eine ho- he Immunspezifität besitzen (17, 18, 41, 53, 54, 55, weitere Literatur in Tabelle 1). Als Markierungsnu- klide kommen in Betracht: 131 J (Jod) (3-5, 9, 12, 13, 27-30, 35, 36, 44, 52, 55), 123J (11, 15, 31, 37, 39),
111In (Indium) (1, 11, 23, 26, 33, 34, 42, 60, 70, 73) und 99 mTc (Techneti- um) (11, 67, 67a).
A1-84 IMMUNSCAN 7D PI
19-9 , A11TI CEA
e0OMEN POSTERIOR INFERIOR
Immunszintigraphie
Radioimmun-Cocktails
Abbildung 1: (links) Abdominalszinti- gramm von dorsal; die Nachbarschafts- organe werden zunächst mit der soge- nannten Isokonturmethode abgegrenzt:
Milz und Leber mit 99 mTc-Kolloid, Nieren und Blase mit 99mTC-DTPA (Radionukli- durogramm). (rechts) Positives Immun-
szintigramm des lokalen Rezidivs eines Rektum-Karzinoms (supra- und paravesikal), 6 Jahre nach Primärtumoroperation bei nichtschlüssigem CT und Sonogramm. Das Re- zidiv stellt sich dar 5 Tage nach Infusion von 65 MBq des Radioimmun-Cocktails: CEA im Serum 28 ng/ml (Norm: unter 5), CA-19-9 127 U/ml (Norm: unter 37). Die Patientin wurde aufgrund des Immunszintigrammes operiert mit kompletter Resektion des Re- zidivs. Beachte, daß erst nach computer-
unterstützter Übertragung der Aktivitäts- isokonturen aus den Technetium-Szinti- grammen die supra- und paravesikale Lokalisation des Tumorrezidivs präzise ermöglicht wird
Abbildung 2: Positives Immunszinti- gramm des lokalen Rezidivs eines Rek- tumkarzinoms, 7 Tage nach Applikation des Radioimmun-Cocktails. Im CT frag- licher Befund (Differentialdiagnose: Nar- bengewebe, keine Größenzunahme bei Verlaufskontrollen). Punktionszytologi- sche Bestätigung des Immunszintigram- mes erst 7 Monate später!
Abbildung 3: Immunszintigraphischer Nachweis multipler Lebermetastasen, 8 Tage nach Infusion des Radioimmun- Cocktails. Kein Nachweis extrahepati- scher Metastasen vor geplanter intraarte- rieller Chemotherapie (Zytostatikapum- pen-Implantation). Intraoperative Bestä- tigung der Immunszintigraphie, im CT Verdacht auf extrahepatischen Tumor, der jedoch einem Corpus alienum ent- sprach
Erst seit kurzem stehen sogenann- te Radioimmun-Cocktails für die
Immunszintigraphie kolorektaler Karzinome zur Verfügung (3-5, 12, 13, 45, 46, 58, 69). Verwendet wer- den überwiegend (F(ab')-2-Frag- mente, die eine raschere Blut- clearance aufweisen als die früher benutzten intakten Antikörpermo- leküle. Dadurch erreicht man hö- here Tumorblutquotienten (bis 30:1), die ihrerseits einen verbes- serten positiv-szintigraphischen Tumorkontrast garantieren.
Bei den Radioimmun-Cocktails handelt es sich um Mixturen zwei- er oder mehrerer markierter mo- noklonaler Antikörper, die gegen tumorassoziierte Antigene gerich- tet sind. Wir verwendeten Anti- CA-19-9 mit Anti-CEA (IMACIS R , Firma CIS, Dreieich).
Warum Radioimmun-Cocktail?
Die Inkorporierung mehrerer Anti- körper ermöglicht eine günstigere Absättigung der Epitope (Antigen- determinanten an der Tumorober- fläche) im Vergleich zur Verwen- dung eines einzigen Antikörpers.
Die generelle Sensitivität der im- munszintigraphischen Diagnostik wird dadurch nach unseren Erst- ergebnissen gesteigert (3-5). Ge- klärt werden muß jedoch, welchen Einfluß Tumorgröße, -sitz, -durch- blutung sowie Differenzierungs- grad und Tumortherapie auf die Treffsicherheit des nuklearmedizi- nischen Untersuchungsverfahrens ausüben. Der Tumor-Uptake be- trägt — je nach Art des verwende- ten monoklonalen Antikörpers — zwischen 0,5 und 14 Prozent der injizierten Aktivität (69).
Was erwartet den Patienten?
Der Patient muß über die derzeit noch begrenzten Erfahrungen und die im Vergleich zur Sonographie und Computertomographie lang- wierige Untersuchung aufgeklärt werden: Die planare Szintigraphie beginnt meist drei Tage nach Ver- abreichung der radioaktiv mar- 2864 (48) Heft 42 vom 15. Oktober 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
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1985 Abbildung 4 (links): Der immunszintigra-
phische Nachweis einer Knochenmeta- stase im linken Iliosakralgelenk als Zu- fallsbefund. Nach Befragung gab die Pa- tientin sodann in letzter Zeit häufiger zie- hende Schmerzen an. Erst jetzt radiolo- gische Untersuchung und Bestätigung Abbildung 5: Positives Immunszinti- gramm einer isolierten Lebermetastase im rechten Leberlappen 5 Tage nach In- fusion von 53 MBq 131 J-Anti-CEA/19-9.
Der 49jährige Patient ist nach erfolgrei- cher Resektion und Implantation einer Medikamentenpumpe zur Chemothera- pie bisher 13 Monate rezidivfrei Abbildung 6: (links): Richtig negatives Immunszintigramm:
Ausschluß von Lebermetastasen (Vgl. Abbildung 3). Zustand nach Resektion eines Magen-Karzinoms vor 2 Jahren, jetzt Hepatomegalie.
(rechts): Leber- CT des gleichen Patienten. (Zen- trum der Radio- logie, Professo- ren Riemann/
Kollath): Hepato- megalie, multi- ple kleine Hypo- densitäten, am ehesten Fett I e- be r, Metastasie- rung im Hinblick auf Vorgeschich- te nicht sicher auszuschließen kierten monoklonalen Antikörper
und muß unter Umständen nach fünf oder sieben Tagen wiederholt werden (Spätszintigramme).
Die beiden von uns benutzten ra- dioaktiv markierten monoklonalen Antikörper werden in 50 bis 100 ml 0,9prozentiger NaCI gelöst und über 30 Minuten infundiert. Diese beiden radioaktiv markierten mo- noklonalen Antikörper reagieren spezifisch mit Antigenen kolorek- taler Karzinome bei einer Immun- reaktivität von 77 Prozent (Anti- CEA) beziehungsweise 85 Prozent (Anti-CA-19-9); das heißt nach Markierung mit 131 J reagieren 77 beziehungsweise 85 Prozent der Antikörperfragmente spezifisch mit dem jeweiligen Antigen.
Antikörperbedingte Nebenwirkun- gen haben wir bisher auch bei mehrmaliger Applikation nicht be- obachtet.
Welche Voruntersuchungen sind erforderlich?
Bevor ein lmmunszintigramm an- gefertigt wird, sollten die Ergeb- nisse von Sonographie und Com- putertomographie zur Verfügung stehen. Konventionelle Szinti- gramme von Leber und/oder Nie- ren dienen der genaueren Lokali- sation eines immunszintigraphi- schen Herdes gegenüber Nach- barschaftsorganen, wie zum Bei- spiel der Harnblase (Abbildung 1).
Durch die Doppelnuklid-Doppel- compound-Szintigraphien wird die Abgrenzung des Tumorrezi- divs von der Blase ermöglicht.
Sogenannte Emissions-Computer- tomographen (rotierende Ein- oder Doppelkopfgammakamera- Computersysteme — ) ) erleichtern
—) SPECT = Single Photon
Emissions Computer Tomographie
Abbildung 7 (unten): Positives Immun- szintig ramm eines Kardia-Karzinom-Re- sektates, direkt nach Operation. Positiver Befund 2 Tage nach Applikation der ra- dioaktiv-markierten Antikörper. Der Tu- mor war in den Oesophagus vorgewach- sen. lmmunszintigraphisch deutliche Ab- grenzung des Tumors handbreit von der distalen Resektionslinie. CEA 127 ng/ml (Norm: unter 5) und CA-19-9 78,5 U/m' (Norm: unter 37) zum Zeitpunkt der Szin- tigraphie
Immunszintigraphie
die topographische Zuordnung von Tumorherden (16). Ob die to- moszintigraphische Methode der herkömmlichen planaren Szinti- g raphie (3-5, 32) überlegen ist, kann derzeit nicht entschieden werden.
Wann Immunzintigraphie?
Diagnostische Probleme der chir- urgischen Onkologie sind: Die Diagnose des Rektumkarzinomre- zidivs, die frühzeitige Diagnose von kolorektalen Lebermetasta- sen, der Ausschluß extrahepati- scher Metastasen vor regionaler Chemotherapie und die Identifizie- rung des Primärtumors bei Vorlie- gen von Lebermetastasen, unter Umständen auch eine frühzeitige- re Diagnose des Pankreaskarzi- noms (45, 46, 58).
Die etablierten Diagnoseverfahren decken dieses Problemspektrum keineswegs immer lückenlos ab.
Im Falle erhöhter In-vitro-Tumor- markerspiegel (CEA oder/und CA-19-9) kann eine anschließende In-vivo-Immunszintigraphie be- achtliche diagnostische Hilfen bei der Lokalisierung von Rezidiven oder Metastasen bringen. Wenn bei mehrmaligen Kontrollen er- höhte Tumormarkerspiegel mit ansteigender Tendenz festgestellt wurden, dann haben wir die Ra- dioimmunszintigraphie einge- setzt. Der Ausschluß von bekann- ten Ursachen einer unspezifischen Tumormarkerspiegelerhöhung (wie zum Beispiel akute entzünd- liche Prozesse, Nikotinabusus, zy- tobiologische Therapie) sollte nach Möglichkeit angestrebt wer- den. Im Falle normaler Tumormar- kerspiegel haben wir gelegentlich auch positive Immunszintigramme gesehen, wenngleich wir die Indi- kation zur lmmunszintigraphie hier zurückhaltend stellen.
Lokalrezidiv
Abbildung 2 zeigt ein immunszin- tigraphisch verifiziertes Tumorre- zidiv sieben Monate vor der punk- tionszytologischen Sicherung bei unklarem Befund im Computerto- mogramm.
Ausschluß
extrahepatischer Metastasen Vor der geplanten intraarteriellen Chemotherapie bekannter Leber- metastasen wird die Entscheidung für oder gegen die subkutane Im- plantation einer Medikamenten- pumpe (38, 43) erleichtert, wenn es gelingt, extrahepatische Meta- stasen auszuschließen oder nach- zuweisen (Abbildung 3). Auf Gren- zen der Zuverlässigkeit der So- nographie und der Computerto- mographie in der Diagnose von Leber- und Lymphknotenmetasta- sen wurde kürzlich hingewiesen (14, 22, 51). Zu überprüfen bleibt (möglichst in prospektiven Lang- zeitstudien), ob die Behandlungs- resultate der regionalen Zytostati- katherapie durch die Immunszin- tigraphie verbessert werden kön- nen. Damit würde sich zweifelsfrei eine wichtige Indikation für den komplementären Einsatz dieses Verfahrens eröffnen. Uns gelang der immunszintigraphische Nach-
weis von Metastasen in Leber, Le- berpforte, Peritoneum, Netz, Lun- gen und Knochen, bei einem Teil der Patienten trotz negativem So- nogramm und Computertomo- gramm mit nachträglicher Bestäti- gung durch Operation oder klini- schen Verlauf (Abbildung 4).
Ein positives lmmunszintigramm bei zweifelhaftem oder negativem Sonogramm und Computertomo- gramm, aber gleichzeitig erhöh- tem Tumormarkerspiegel, erleich- tert den Entschluß zur Relaparoto- mie. Abbildung 5 zeigt das Im- munszintigramm eines Patienten, der nach Resektion einer Solitär- metastase des rechten Leberlap- pens, die von einem Kolonkarzi- nom ausging, über Monate keinen Hinweis auf ein Rezidiv bietet.
Abbildung 6 gibt das Immunszinti- gramm des Operationspräparates eines Kardiakarzinomresektates wieder, welches unmittelbar nach Operation szintigraphiert wurde. >
Tabelle 1: Experimentelle und klinische Studien zur Immunszin- tigraphie: Ausgewählte Übersicht über das Organspektrum*) Maligne Tumoren:
Lymphosarkom, Osteogenes Sarkom 50,65 kutanes T-Zell-Lymphom 33,42 Lymphknotenmetastasen 3-5, 57 (retroperitoneal)
kolorektale und Pankreas-Karzinome 1, 3-5, 10, 12, 13, 15, 18, 28, 29, 34-36, 45, 46, 48-50, 55, 57, 58, 59, 62, 69
Ovarial-, Zervix- und Hoden-Karzinome 23, 31, 39
Mammakarzinome 74
(Lymphknotenmetastasen)
Schilddrüsenkarzinom 27, 70
Lungenkarzinom 76
Prostatakarzinom 33
Melanom 6, 11, 26, 52, 67
Neu roblastom 30, 37
Nierenzellkarzinom 9
Hepatom 66
Benigne Erkrankungen und Zellmarkierung:
z. B. Myokardinfarkt, Thrombozyten, 42, 44, 71, 73 Lymphozyten
Die Zahlen beziehen sich auf das Literaturverzeichnis in den Sonderdrucken
2866 (50) Heft 42 vom 15. Oktober 1986 83. Jahrgang Ausgabe A
Tabelle 2: Vorteile der Immunszintigraphie
Lokalisierbarkeit vitaler Tumoren (functional imaging) Immunspezifität
Diagnostische Sensitivität um 93%*)
Überprüfung und Verifizierung der Tumordiagnose durch Immun- histochemie und Aktivitätskonzentrationsmessung in Tumorge- websproben (intraoperative Entnahme)
Pluripotentes Organspektrum bei benignen und malignen Erkran- kungen (Tab. 1)
Nichtinvasive Ganzkörperszintigraphie
*) für selektiertes Tumorkrankengut
Nicht sicher kurative und palliative Resektion
Nicht sicher kurativ oder palliativ resezierte kolorektale Karzinome, die einer anschließenden Zytosta- tika- oder Radiotherapie zugeführt werden, sind im weiteren Verlauf ein diagnostisches Problemkon- tingent. In der Beurteilung des Lymphknotenstatus hilft die Com- putertomographie alleine nicht immer weiter, da aus der Größen- reduktion regionaler Lymphkno-
ten nicht unbedingt auf die thera- pieinduzierte Tumorverkleinerung geschlossen werden darf (14, 22).
Ein positives lmmunszintigramm gilt als Tumorvitalitätskriterium im Sinne einer (noch) nicht ausrei- chenden Tumortherapie. Auch bei dieser Frage könnten inzwischen eingeleitete Multi-Center-Studien Auskunft liefern, welche klinische Relevanz der Immunszintigraphie für die Therapiestrategie und Pro- gnose zukommt.
Falsch negative und richtig negative Immunszintigramme
Lebermetastasen können im Im- munszintigramm übersehen wer- den, wenn man als Maßstab der Sensitivität die Zahl der im Com- putertomogramm verifizierten Le- bermetastasen akzeptiert. Richtig negative Befunde fanden wir bei einem intraabdominalen Abszeß (Corpus alienum nach Tumorope- ration), wobei nach dem CT-Be-
fund ein Tumorrezidiv nicht sicher auszuschließen war.
Falsch positive Immunszintigramme
Unspezifische Anreicherungen von (freiem) 131 J kommen insbe- sondere in Magen- und Nierenre- gionen vor. Sie können falsch po- sitiv beurteilte Immunszinti- gramme zur Folge haben. Ein nicht bestätigter, somit immun-
szintigraphisch als falsch positiv zu klassifizierender Tumorver- dacht ergab sich zum Beispiel bei einer Patientin, deren Immunszin- tigramm ein Lokalrezidiv zwar richtig positiv nachwies, bei der wir jedoch zusätzlich eine „infra- renale Metastase" annahmen, die intraoperativ nicht bestätigt wer- den konnte. Weitere Ergebnisse in der Literatur (3-5).
Vorteile
der lmmunszintigraphie
Die Immunszintigraphie ist eine nichtinvasive Methode, die Tumor- herde im Ganzkörper sichtbar macht. Im Gegensatz zur Sonogra- phie ist sie untersucherunabhän- gig. In Verbindung mit den Radio- immunoassays von CEA, CA-19-9 könnte sich eine Verbesserung der Tumornachsorge erreichen lassen. Die Vorteile sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Die noch begrenzte Menge an kli- nisch verfügbaren Antikörpern,
die Beschränkung der Immunszin- tigraphie auf wenige Tumorarten, die lange Untersuchungsdauer so- wie die nicht ausreichenden Er- fahrungen sind derzeit zu den Nachteilen der Immunszintigra- phie zu rechnen. Der Tumor-Up- take der radioaktiv markierten mo- noklonalen Antikörper variiert in verschiedenen Tumoren mit hete- rogener Tumorzellpopulation, ebenso in deren Metastasen. Die unterschiedliche Absättigung der Antigenepitope bei gleichen und verschiedenen Antigenen eines Tumors bleibt zu verbessern. Wei- tere Probleme siehe in der Litera- tur (53, 54).
Zukunftsaspekte
Weitere Erfahrungen werden zei- gen, welchen Stellenwert die Im- munszintigraphie mit radioaktiv markierten monoklonalen Antikör- pern in der Rezidiv- und Metasta- sendiagnostik, in der Therapiepla- nung und in der Tumornachsorge (in Verbindung mit Tumormarker- spiegel-Bestimmungen) einneh- men wird. In der Tumorvorsorge hat das nuklearmedizinische Ver- fahren derzeit sicher keinen Platz.
Zukunftweisend, aber ebenso we- nig praxisreif, sind erste Versuche des Tumornachweises mit 99 mTc- markierten Immunmodulatoren (67 a). Völlig offen ist letztlich auch die Frage, ob die Radioim- muntherapie (2, 5, 8, 17, 24, 25, 53, 75) innerhalb der zur Zeit disku- tierten neueren Krebstherapie (21, 61) künftig einen klinischen Durchbruch erfahren wird. In Ein- zelfällen konnten palliative Effekte bei fortgeschrittenen Tumorleiden erzielt werden (5).
Herrn Professor Dr. Dr. Emil Heinz Graul zum 65. Geburtstag gewidmet.
Anschrift für die Verfasser:
Professor Dr. med. Gustav Hör Zentrum der Radiologie der Universität
Theodor-Stein-Kai 7 6000 Frankfurt/Main
