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bwohl es unumstritten ist, daß wir alle einmal ster- ben, wird leider noch zu oft die Ansicht vertreten, daß das Alter an sich eine Todes- ursache sein kann. Niemand stirbt jedoch am Alter an sich, sondern wir alle sterben an Krankheiten. Somit ist die Be- schäftigung mit Prophylaxe, Diagnostik und Therapie von Krankheiten im höheren Le- bensalter von großer Bedeu- tung. Die Tatsache, daß ältere Menschen mehrere Krank- heiten gleichzeitig haben kön- nen (Multimorbidität, Polypa- thie), führt zwangsläufig zu ei- ner Polypragmasie in der Pharmakotherapie. Besonder- heiten der Therapie im höhe- ren Lebensalter sind sowohl durch alternsbedingte physio- logische Organveränderungen als auch durch die im höheren Alter vermehrt auftretenden pathologischen Veränderun- gen zu erwarten.Inwieweit das Alter an sich Entstehung und Verlauf von Erkrankungen begünstigt oder Alternsveränderungen durch Krankheiten beschleunigt wer- den, müssen zukünftige Arbei- ten der Grundlagenforschung des Alterns zeigen. Die phy- siologischen Alternsverände- rungen in den Organen mit unterschiedlicher Funktion laufen nicht gleichzeitig und auch nicht gleich intensiv ab.
Die typisch „alternsbedingt"
nachweisbaren Veränderun- gen sind fast immer durch Krankheiten überlagert, daher läßt sich eine exakte Aussage über den Einfluß des physiolo- gischen Alterns auf pharmako- kinetische und dynamische Daten nicht machen. Da die Vielzahl gleichzeitig auftreten- der Erkrankungen in unter- schiedlicher Kombination vor- kommen kann und darüber hinaus die biologischen Al- ternsveränderungen unter- schiedlich sind, kann ein star-
res Therapie-Schema nicht er- stellt werden. Für den prak- tisch tätigen Arzt ist es sehr häufig nicht vermeidbar — zu- mindest in der Anfangsphase der Behandlung eines multi- morbiden geriatrischen Pa- tienten —, eine Vielzahl von Pharmaka einzusetzen. Dabei sollte jedoch beachtet wer- den, daß nicht jedes Symptom behandelt werden darf. Be- stimmte Krankheiten, die von einem älteren Patienten als vorrangig behandlungsbedürf- tig angesehen werden, müs- sen möglicherweise als De- fektzustand akzeptiert werden.
Die Verordnung von Medika- menten im Alter sollte nur nach strengster Indikation er- folgen, da mit der Zunahme eingenommener Pharmaka die Rate der Nebenwirkungen an- steigt. So konnten Burger und Mitarbeiter in prospektiven Untersuchungen bei 20,6 Pro- zent aller Patienten, die wäh- rend eines Jahres in einer all- gemein-internistischen Klinik aufgenommen und behandelt wurden, unerwünschte Wir- kungen der medikamentösen Therapie nachweisen. Mit der Zunahme von Nebenwirkun- gen nimmt auch die Zahl der Todesfälle durch Pharmaka- Nebenwirkungen im Alter zu.
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ansen und Mitarbeiter konnten in einer Studie über „unerwünschte me- dikamentöse Nebenwirkungen im Alter aus pathologisch-ana- tomischer Sicht" unter 10 000 Obduktionen des Heidelber- ger und Darmstädter Patholo- gischen Instituts 2,57 Prozent morphologische Manifestatio- nen von Arzneimittelschäden nachweisen. Von diesen 257 Fällen waren in 34,6 Prozent Arzneischäden Hauptursachen des Todes, in 17,5 Prozent stellten sie einen wesent- lichen Befund dar, während sie in 26,8 Prozent als Neben-befund auftraten. In 20,6 Pro- zent war der Arzneimittelscha- den von dem Grundleiden nicht zu trennen.
Eine prozentuale Häufigkeit der verschiedenen medika- mentösen Schäden zeigte fol- gende Verteilung: Kortikoid- Schäden (31,5 Prozent), Blu- tungen nach Antikoagulantien (19,8 Prozent), Schädigung des hämatopoetischen Sy- stems (12,8 Prozent), Phen- azetin-Nieren (12,8 Prozent), post-antibiotische Enterkolitis (10,9 Prozent) sowie andere Ursachen (12,1 Prozent). Klini- sche Studien haben gezeigt, daß eine begrenzte Anzahl von Pharmaka, die im Alter eingesetzt werden, zu einer erhöhten Nebenwirkungsrate führt: Analgetika, Antazida, Glykoside, Antihypertensiva, Diuretika, Antikoagulantien, Antibiotika, Steroide, Psycho- pharmaka.
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ltere Patienten sind oft gegenüber Pharmaka-Wir- kungen empfindlicher.Durch die gleichzeitige Ein- nahme verschiedener Medika- mente werden Pharmaka-Inter- aktionen begünstigt. Physiolo- gische und pathologische Al- ternsveränderungen können darüber hinaus Pharmakokine- tik und -dynamik beeinflussen:
Verminderte Nierenfunktion, veränderter Leberstoffwech- sel, veränderte Bindungen an Transportproteine, Vertei-
lungsstörungen im Gewebe, vermehrte Rezeptorenemp- findlichkeit sowie verminderte kompensatorische Mechanis- men.
Die Abnahme des renalen Plasmaflusses, der glomerulä- ren Filtrationsrate, der maxi- malen Reabsorptionskapazität des Tubulussystems für Glu- kose sowie der maximalen Ex- kretionskapazität des Tubulus- systems für Diotrast und Para- Aminohippursäure sind cha- rakteristische Veränderungen der alternden Niere. Überlage-
Medikation im Alter
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EDITORIAL rungen durch entzündliche
Veränderungen steigern noch die Funktionseinschränkung.
Obwohl die glomeruläre Filtra- tionsrate abnimmt, bleibt der Serumkreatinin-Spiegel bei gesunden älteren Menschen innerhalb des normalen Streu- bereichs konstant, da eine verminderte Kreatinin-Synthe- se (mit einer geringeren Mus- kelmasse im Alter einherge- hend) nachgewiesen wurde.
Somit können die für das mitt- lere Lebensalter angegebenen
„Normalwerte" für Kreatinin im Serum nicht als Bezugssy- stem für die Nierenfunktion im Alter genommen werden.
Trotz eines „normalen" Krea- tinin-Wertes um Eins kann die Kreatinin-Clearance durchaus um 60 Prozent vermindert sein. Diese Funktionsein- schränkung hat vor allem für renal eliminierte Pharmaka ei- ne große Bedeutung.
Alternsbedingte Veränderun- gen der Leber, die im Zen- trum des Pharmaka-Stoff- wechsels steht, zeigen ver- mehrte Einlagerungen von Li- pofuszin, eine Bindegewebs- vermehrung sowie eine Zu- nahme von Zelluntergängen.
Voraussetzung für die Aus- scheidung von Pharmaka durch die Nieren ist ihre Was- serlöslichkeit. Nur wenige Pharmaka enthalten spezielle Gruppen, die eine Konjuga- tion mit Glukaronsäure und Schwefelsäure möglich ma- chen. Die Mehrzahl der Phar- maka muß zunächst hydroxi- liert werden, indem Enzym-Sy- steme des endoplasmatischen Retikulums der Leber moleku- laren Sauerstoff aktivieren, um fettlösliche Verbindungen zu oxidieren. Die bisher vorlie- genden Untersuchungen ha- ben gezeigt, daß im Alter die Biotransformation von Phar- maka gestört sein kann, wäh- rend offensichtlich Glukuroni- dierung und Sulfatierung nicht alternsabhängig beeinflußt werden. Auf dem Weg zum Zielorgan müssen alle Phar-
maka eine Transitstrecke pas- sieren, die ebenfalls Alterns- veränderungen unterworfen ist. So kommt es zu Konzen- trationsänderungen der Pro- teoglykane, der Skleroprote- ide und des Wasser- bzw.
Elektrolyt-Haushalts. Das Ge- samt-Körperwasser nimmt zwi- schen dem 20. und 80. Le- bensjahr um 17 Prozent, die extrazelluläre Flüssigkeit zwi- schen 20 und 65 Jahren um 40 Prozent ab. Auch die Abnah- me der Albumin-Konzentration im Plasma kann durch Bin- dungsänderungen zu einer Er- höhung des freien Anteils der Pharmaka führen, wodurch möglicherweise Nebenwirkun- gen bedingt sind. Qualitative und quantitative Änderungen der Rezeptoren können die Wirkung beeinflussen.
Im folgenden soll anhand eini- ger Beispiele gezeigt werden, daß es notwendig ist, im Alter die Indikation für eine speziel- le Pharmako-Therapie streng zu stellen und bestimmte Richtlinien zu beachten.
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ur Frage der Digoxin- oder Digitoxin-Therapie im Al- ter wurde in zahlreichen Arbeiten Stellung genommen.Mit Abnahme der Nierenfunk- tion im Alter steigt die Serum- konzentration von Digoxin an.
Keinesfalls darf jedoch an- hand des Plasmakreatinin- Wertes eine Digoxin-Therapie durchgeführt werden, da — wie bereits oben erwähnt — der Kreatinin-Wert nicht mit der Clearance korrelieren muß.
Multicenter-Studien in Eng- land haben gezeigt, daß Digi- talis-Intoxikationen bei geria- trischen Patienten in Kliniken zwischen 11,5 und 20 Prozent lagen. Während die durch- schnittliche Serumhalbwerts- zeit für Digoxin bei Patienten über 80 Jahre etwa 70 Stun- den beträgt, liegt sie bei jün- geren Patienten um 30 bis 40 Stunden. Digitoxin wird zu et- wa 30 bis 40 Prozent in der Leber metabolisiert. Nach Bo-
dem und Mitarbeiter hängt die pharmakologische Wirkung von Digitoxin vorwiegend von der unveränderten Substanz ab. Bei eingeschränkter Nie- renfunktion steigt die Metabo- lisierung von Digitxoin zu Di- goxin an. Inwieweit dies auch für alternsbedingte Funktions- änderungen der Niere zutrifft, muß noch untersucht werden.
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eitere Faktoren, wie die gleichzeitige Verabrei- chung anderer Pharma- ka (Chinidin, Diuretika, Beta- blocker usw.), spielen im hö- heren Lebensalter eine we- sentliche Rolle. Darüber hin- aus muß bedacht werden, daß mit zunehmendem Alter die Konzentration von Kalium im Plasma und im Herzen ab- nimmt. Rhythmusstörungen stellen bei geriatrischen Pa- tienten ein häufiges Symptom dar. So findet man nach Wiese und Mitarbeiter im höheren Lebensalter bei Tachyarrhyth- mien in 30 bis 40 Prozent gleichzeitig bradykarde Stö- rungen. Im Rahmen einer anti- arrhythmischen Therapie kön- nen daher leicht Nebenwir- kungen auftreten, die zu einer Verschlechterung des klini- schen Bildes führen. So kann es im Rahmen einer antiar- rhythmischen Therapie zu In- teraktionen zwischen Digoxin und Chinidin kommen. Da mit zunehmendem Alter die Clea- rance für Chinidin abnimmt, Chinidin selbst aber zu einer Erhöhung des Digoxin-Blut- spiegels führt, können sowohl die erhöhten Chinidin- als auch Digoxin-Spiegel zu spe- zifischen Nebenwirkungen bei multimorbiden geriatrischen Patienten führen.A
ufgrund der mit zuneh- mendem Alter vermehrt nachweisbaren Venen- thrombosen und der dadurch bedingten Lungenembolien werden ältere Patienten im- mer mehr mit Antikoagulan- tien behandelt. Die gleichzeiti- ge Gabe von Heparin und Di-Ausgabe A 82. Jahrgang Heft 47 vom 20. November 1985 (71) 3547
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gitoxin bzw. Digoxin kann die Kinetik der Herzglykoside be- einflussen. Über eine Vermeh- rung freier Fettsäuren kann es nach Heparingabe zu einer Veränderung von Digitoxin von den Bindungsstellen am Albumin und damit zu einer Erhöhung des freien Anteils von Digitoxin kommen. Auch im Rahmen einer Dicoumarol- Behandlung kann es in Kom- bination mit anderen Medika- menten zu Komplikationen kommen. Sieht man einmal von den direkten Nebenwir- kungen (Blutungen) im höhe- ren Alter ab, so kann es durch Interaktionen, z. B. über eine Induktion der Hydroxilasen in der Leber durch Barbiturate, zu Blutungen kommen. Pa- tienten, die in der Klinik bei einer kombinierten Therapie (Antikoagulanz und Barbiturat) gut eingestellt waren, dann aber nach der Entlassung zu Hause das Schlafmittel weg- lassen (besserer Schlaf durch gewohnte Umgebung), bewir- ken eine verminderte Induk- tion und damit einen vermin- derten Abbau des Dicouma- rols. Wird die Dosis des Anti- koagulanz weiter eingenom- men, so kann es nach kurzer Zeit zu Blutungen kommen.
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ur Therapie der sogenann- ten Alters-Ulzera wird meist Cimetidin einge- setzt. Feely und Mitarbeiter fanden nach Gabe von Cimeti- din eine Abnahme der Leber- durchblutungen bis zu 33 Pro- zent. Die gleichzeitige Gabe des Betablockers Propranolol führte zu einer signifikanten Abnahme der Clearance so- wohl nach oraler als auch in- travenöser Propranolol-Gabe.Die Antipyrin-Eliminations- halbwertszeit wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin zwischen 18 und 27 Prozent verlängert.
Klotz und Reimann fanden ei- ne erhebliche Hemmung des Diazepam- und Desmethyldi- azepam-Stoffwechsels nach Cimetidin-Gabe.
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ei der Behandlung älterer Patienten mit trizykli- schen Antidepressiva kann es zu Blutdruckabfall, Urin-Retention, Tachykardie, Herzinsuffizienz und zerebra- len Verwirrungszuständen kommen. Möglicherweise führt eine herabgesetzte Bio- transformation der Pharmaka in der Leber mit einer Erhö- hung der Plasmahalbwertszeit zu entsprechenden Verände- rungen. Sicherlich ist eine in- dividuelle Dosisreduzierung erforderlich. Davis und Mitar- beiter berichteten über Ver- wirrungszustände in 13 Pro- zent aller Patienten, die trizy- klische Antidepressiva erhiel- ten, wobei die Zahl der Pa- tienten über 40 Jahre 35 Pro- zent ausmachte.Antibiotika zählen mit zu den ersten Medikamenten, deren Pharmakokinetik bei geriatri- schen Patienten untersucht wurde. Verlängerte Halbwerts- zeiten im Alter fand man unter anderem bei Penicillin, Propy- cilin, Tetracyclin und beim Ka- namycin. Viele Breitbandanti- biotika, die an geriatrischen Patienten verordnet werden, können im Dünndarm nur un- vollständig resorbiert werden.
Dadurch kommt es zu einer Schädigung der normalen Dünndarmflora, und der ge- samte Gastrointestinaltrakt wird von Bakterienstämmen, wie Proteus, Pseudomonas und Staphylokokken besiedelt.
Als Folge dieser Besiedlung kann ein hartnäckiger Pruritus ani et vulvae auftreten. Verlän- gerte Halbwertszeiten wurden auch bei den Aminoglykosi- den beschrieben.
Besonders bei einer Kombina- tionstherapie von Aminoglyko- siden mit Cephalosporinen ist das Risiko hoch, daß es bei geriatrischen Patienten zu ei- nem akuten Nierenversagen kommt. Auch die Cephalospo- rine haben bei inadäquat ho- hen Plasmakonzentrationen nephro- und neurotoxische
Nebenwirkungen, letztere un- ter anderem mit Stupor, Ver- wirrtheit und Krämpfen. Beim Cephotaxim, obwohl nur ge- ringgradig nephrotoxisch, wa- ren die Eliminationshalbwerts- zeiten bei geriatrischen Pa- tienten nach eigenen Untersu- chungen um den Faktor 2 ver- längert. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist auch das Risiko einer Akkumulation des phar- makologisch aktiven Metaboli- ten Desacetylcephotaxim be- sonders hoch. Bei allen Anti- biotika ist die Gefahr des Auf- tretens einer Candidiasis im Alter erhöht.
Grundsätzlich sollten im Rah- men einer Pharmako-Therapie geriatrischer, multimorbider Patienten allgemeine Richtli- nien beachtet werden: Aus- führliche Anamnese (eventuell Fremdanamnese), Frage der Notwendigkeit einer Pharma- kotherapie, veränderte Dosie- rung (Nebenwirkungen), Com- pliance sowie die Frage, ob eine Dauertherapie überhaupt notwendig ist.
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ichtig für die Compli- ance ist nicht nur eine gut lesbare Aufstellung der Medikamentenverordnung mit Hinweisen für die Wirkung der Pharmaka sowie den Zeit- punkt der Einnahme, sondern auch eine entsprechende Ver- packung der Medikamente.Wegen der Abnahme der Seh- leistung im Alter sollten die - Arzneimittelpackungen das Medikament in Großbuchsta- ben und möglicherweise auch durch unterschiedliche Farben kennzeichnen. Kindersichere Verschlüsse sind sicher wich- tig und sinnvoll, Verpackun- gen von Medikamenten in gleicher Form für ältere Leute jedoch unsinnig und nicht ak- zeptabel.
Professor Dr. med. Dieter Platt Institut für Gerontologie der Universität Erlangen-Nürnberg Flurstraße 17, 8500 Nürnberg
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