Lehrstuhl für Allgemeine Zoologie und Neurobiologie der Ruhr-Universität Bochum
Auswirkungen des Opioids Fentanyl auf die neuronale Aktivität visueller Strukturen der Katze und den Serumcortisol-Spiegel unter Allgemeinanästhesie
INAUGURAL-DISSERTATION
Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin
(Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von Michaela Grewing
aus Dorsten
Hannover 2004
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. med. vet. Andrea Tipold PD Dr. rer. nat. habil. Claudia Distler
1. Gutachter/in: Univ.-Prof. Dr. med. vet. Andrea Tipold PD Dr. rer. nat. habil. Claudia Distler
2. Gutachter/in: PD Dr. rer. nat. habil. Karl-Heinz Esser
Tag der mündlichen Prüfung: 24. Mai 2004
Meinen Eltern, Brüdern und Holger
als Dank und zur Freude
Teile der vorliegenden Dissertation wurden als Poster präsentiert:
GREWING, M., C. DISTLER and K.-P. HOFFMANN:
Influence of the opioid fentanyl on neuronal activity in the cat’s superior colliculus.
Proceedings of the 29th Göttingen Neurobiology Conference and the 5th Meeting of the German Neuroscience Society, 2003, 872-873
I. Einleitung
II. Literaturübersicht
1 Überblick über das visuelle System der Katze
1.1 Die Sehbahn
1.2 Striärer Cortex oder Area 17 der Katze 1.3 Area 18 der Katze
1.4 Colliculus superior (Colliculus cranialis, SC) der Katze
2 Auswirkungen der Anästhesie auf die physiologische Zellantwort
2.1 Allgemeiner Überblick
2.2 Einfluss von Atropin auf die neuronale Aktivität 2.3 Einfluss von Alcuronium auf die neuronale Aktivität 2.4 Einfluss von Ketamin auf die neuronale Aktivität 2.5 Einfluss von Xylazin auf die neuronale Aktivität
2.6 Einfluss von Inhalationsanästhetika auf die neuronale Aktivität
2.6.1 Lachgas (Stickoxydul) 2.6.2 Halothan
3 Opioide
3.1 Definition und Nomenklatur der Opioide 3.2 Opioidrezeptoren
3.2.1 Verteilung der Opioidrezeptoren im ZNS 3.3 Das Opioidanalgetikum Fentanyl
3.3.1 Darreichungsformen und Anwendungsgebiet 3.3.2 Pharmakokinetik
3.3.3 Pharmakodynamik 3.3.4 Toleranzentwicklung
3.3.5 Auswirkungen von µ-selektiven Opioiden auf die neuronale Aktivität
4 Der Serumcortisol-Spiegel als Stressindikator 4.1 Die Stressreaktion
4.2 Cortisol als Stressparameter bei der Katze 4.3 Cortisol
4.3.1 Biochemie
4.3.2 Funktioneller Wirkungsmechanismus 4.3.3 Hormonelle Regulation der Cortisol-Sekretion
1
3 3 3 5 7 8
10 10 11 11 12 13
13 13 15
16 16 16 18 21 21 21 23 26
28
30 30 30 31 31 32 33
4.4.1 Einfluss von Atropin auf den Serumcortisol-Spiegel 4.4.2 Einfluss von Alcuronium auf den Serumcortisol-Spiegel 4.4.3 Einfluss von Ketamin auf den Serumcortisol-Spiegel 4.4.4 Einfluss von Xylazin auf den Serumcortisol-Spiegel 4.4.5 Einfluss von Halothan und Lachgas auf den
Serumcortisol-Spiegel
4.4.6 Einfluss von Fentanyl auf den Serumcortisol-Spiegel
III. Material und Methoden
1 Versuchstiere für die elektrophysiologischen Untersuchungen
2 Narkose während der elektrophysiologischen Untersuchungen
2.1 Prämedikation
2.2 Narkoseeinleitung 2.3 Narkoseerhaltung 2.4 Volumenersatz 2.5 Narkoseprotokoll
2.5.1 Elektrokardiogramm (EKG) und Herzfrequenz 2.5.2 Atmungsapparat
2.5.2.1 Endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration (EtCO2) 2.5.2.2 Ex- und inspiratorische Sauerstoffkonzentration (EtO2 und
FiO2)
2.5.3 Ex- und inspiratorische Lachgaskonzentration (EtN2O und
FiN2O)
2.5.4 Inspiratorische Halothankonzentration 2.5.5 Körperinnentemperatur
2.5.6 Reflexe und Muskelrelaxation 2.5.7 Serumcortisolkonzentration 2.6 Statistik
3 Elektrophysiologie 3.1 Implantation der Versuchstiere
3.2 Versuchsaufbau bei den elektrophysiologischen Messungen
3.2.1 Extrazelluläre Ableitung 3.2.2 Visuelle Reizung
3.2.3 Fentanyl
3.2.4 Datenaufnahme 3.2.5 Datenauswertung
39 40 40 41
41 42
44
44
44 44 45 45 45 46 46 46 46
47
47 47 48 48 49 49
50 50
51 52 53 54 57 58
Katzenpopulation 4.1 Versuchstiere 4.2 Tierhaltung
4.3 Methoden der Blutentnahme 4.3.1 Blutentnahme mittels Braunüle
4.3.2 Blutentnahme mittels Zentralvenenkatheter (ZVK) 4.3.3 Blutentnahme mittels Venenpunktion
4.4 Verarbeitung der Blutproben
4.5 Serumcortisol-Bestimmung im Radioimmunoassay (RIA) 4.6 Versuch zur Erfassung episodischer Schwankungen des
Cortisol-Spiegels (Kurzzeitmessungen K1 und K2) 4.7 Versuch zur Erfassung circadianer Schwankungen des
Cortisol-Spiegels (Langzeitmessungen L1 und L2) 4.8 ACTH-Stimulation
4.9 Kontrolle der Cortisolwerte nach 14 Monaten Elektrophysiologie (L3)
4.10 Statistische Verfahren und Auswertungen
IV. Ergebnisse
1 Elektrophysiologie
1.1 Umfang der elektrophysiologischen Messungen 1.2 Ableitort Colliculus superior
1.2.1 Optimale Reizgeschwindigkeit (Vorzugsgeschwindigkeit) der SC-Neurone vor und nach Fentanyl-Verabreichung 1.2.2 Reizgetriebene Aktivität der SC-Neurone vor und nach Fentanyl-Verabreichung
1.2.2.1 Reizgetriebene Aktivität der SC-Neurone vor und nach Fentanyl-Verabreichung unter Beibehaltung der vor Fentanyl-Verabreichung bestehenden Vorzugs- geschwindigkeit
1.2.2.2 Reizgetriebene Aktivität der SC-Neurone vor und nach Fentanyl unter Berücksichtigung möglicher Änderungen der Vorzugsgeschwindigkeit nach Fentanyl-Verabreichung 1.2.3 Spontanaktivität der SC-Neurone vor und nach Fentanyl- Verabreichung
1.3 Ableitort Area 17 und 18 des visuellen Cortex
1.3.1 Optimale Reizgeschwindigkeit (Vorzugsgeschwindigkeit) corticaler Neurone vor und nach Fentanyl-Verabreichung
60 61 61 62 62 63 63 64 64
65
66 66
67 67
68 68 68 69
69
74
75
86
91 99
99
1.3.3 Reizgetriebene Aktivität corticaler Neurone vor und nach Fentanyl-Verabreichung unter Berücksichtigung möglicher Änderungen der Vorzugsgeschwindigkeit nach Fentanyl- Verabreichung
1.3.4 Spontanaktivität corticaler Neurone vor und nach Fentanyl- Verabreichung
2 Cortisolnormalwerte der institutseigenen Katzenpopulation
2.1 Versuch zur Erfassung episodischer Schwankungen des Cortisol-Spiegels (Kurzzeitmessungen K1 und K2) 2.2 Versuch zur Erfassung circadianer Schwankungen des
Cortisol-Spiegels (Langzeitmessungen L1 und L2) 2.2.1 Langzeitmessung L1
2.2.2 Langzeitmessung L2 2.2.3 Tagesrhythmik
2.3 Vergleich der Serumcortisolkonzentration juveniler und adulter Katzen
2.4 Cortisolreferenzbereich 2.5 Langzeitmessung L3
2.6 Serumcortisolkonzentration nach ACTH-Verabreichung
3 Auswertung der physiologischen Parameter während der Narkosen
3.1 Herzfrequenz
3.1.1 Veränderung der Herzfrequenz in Abhängigkeit von der Halothankonzentration
3.1.2 Einfluss der elektrophysiologischen Ableitungen auf die Herzfrequenz
3.1.3 Herzfrequenz vor und nach Beginn der elektrophysio- logischen Ableitungen bei unterschiedlichen Fentanyl- Dosierungen
3.1.4 Herzfrequenz anästhesierter Katzen ohne elektrophysiologische Experimente
3.1.5 Veränderung der Herzfrequenz nach Fentanyl-Applikation 3.2 Serumcortisolkonzentration
3.2.1 Einfluss der elektrophysiologischen Ableitungen auf die Serumcortisolkonzentration
3.2.2 Cortisolwerte vor und nach Beginn der
elektrophysiologischen Ableitungen bei unterschiedlichen Fentanyl-Dosierungen
3.2.3 Cortisolwerte anästhesierter Katzen ohne elektrophysiologische Experimente
105
107
112 112
112 113 114 114
115 115 116 116
117 117
117
118
119
121 121 123
123
124
128
V. Diskussion
1 Elektrophysiologie 1.1 Versuchsdurchführung
1.2 Verhalten der Vorzugsgeschwindigkeit colliculärer und corticaler Neurone nach Fentanyl-Applikation
1.3 Reizgetriebene Aktivität colliculärer und corticaler Neurone nach Fentanyl-Applikation
1.4 Spontanaktivität colliculärer und corticaler Neurone nach Fentanyl-Applikation
2 Herzfrequenz und Serumcortisol während der elektrophysiologischen Experimente
3 Cortisolnormalwerte der institutseigenen Katzenpopulation
VI. Zusammenfassung
Summary
VII. Literaturverzeichnis
VIII. Anhang
129 129 129
134
136
143
146
152
155 157
159
183
°C Grad Celsius
°/s Grad Sehwinkel pro Sekunde
A Area
Abb. Abbildung
ACh Acetylcholin
ACTH Adrenocorticotropes Hormon ADH Antidiuretisches Hormon ANOVA Varianzanalyse
Aufl. Auflage
bin Binbreite in Millisekunden
BM body mass
bpm beats per minute
bzw. beziehungsweise
ca. circa
CBG Corticosteroid-bindendes Globulin CGL Corpus geniculatum laterale
CO2 Kohlendioxid
CRH Corticotropin-releasing hormone d. h. das heißt
dl Deziliter
DNA Desoxyribonukleinsäure
ed. edition
EEG Elektroenzephalogramm
EKG Elektrokardiogramm
et al. et alii
EtCO2 Endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration EtN2O Exspiratorische Lachgaskonzentration
EtO2 Exspiratorische Sauerstoffkonzentration EW Nucleus Edinger-Westphal
Fa. Firma
FiN2O Inspiratorische Lachgaskonzentration FiO2 Inspiratorische Sauerstoffkonzentration FSH Follikelstimulierendes Hormon
G Gauge
GABA γ-Aminobuttersäure
ges. gesamt
GH Wachstumshormon
GnRH Gonadotropin-releasing hormone G-Protein Guaninnukleotid-bindendes Protein
Gr. Größe
GRE Glucocorticoid response elements
h Stunde
IC Colliculus inferior IE Internationale Einheit
i. e. id est
IL1 Interleukin 1
i.m. intramuskulär
IpM Impulse pro Minute IU international unit
i.v. intravenös
K1, K2 Kurzzeitmessung K1, K2
Kap. Kapitel
k. A. keine Angabe
kg Kilogramm
KM Körpermasse
L1, L2, L3 Langzeitmessung L1, L2, L3 LH Luteinisierendes Hormon
m Meter
M männlich
M. Musculus
MAC minimale alveoläre Konzentration max. Freq. maximale Frequenz
µg Mikrogramm
mg Milligramm
min Minute
µl Mikroliter
ml Milliliter
µm Mikrometer
mm Millimeter
MΩ Megaohm
ms Millisekunde
MT mediotemporal
MUA multi unit activity MW Arithmetisches Mittel
n Anzahl
N. Nervus
NE Norepinephrin
ng Nanogramm
NMDA N-Methyl-D-Aspartat
NNR Nebennierenrinde
N2O Lachgas
NPO Nucleus praetectalis olivaris
Nr. Nummer
ns nicht signifikant NTO Nucleus tractus optici
PC Personalcomputer POMC Pro-Opiomelanocortin pps pulse per second
PSTH Peri-Stimulus-Time-Histogram
RIA Radioimmunoassay
rpm Umdrehungen pro Minute
s Sekunde
S. Seite
s.c. subkutan
SC Colliculus superior SD standard deviation
Sec. Sekunde
SEM standard error of mean
STD Standardabweichung
t Zeitpunkt
Tab. Tabelle
TFP Transdermaler Fentanyl-Patch
u. und
V. Vena
V1 Visuelles Areal 1
VC Visueller Cortex
Vol.-% Volumenprozent
W weiblich
z. B. zum Beispiel
ZNS Zentralnervensystem
ZVK Zentralvenenkatheter
I. Einleitung
Neurophysiologische in vivo Studien an narkotisierten Tieren berücksichtigen selten die Auswirkungen der im Rahmen der Anästhesie verwendeten Pharmaka auf die Messergebnisse.
Zumeist werden nach Narkoseeinleitung mittels Injektionsnarkotika volatile Anästhetika zur Narkoseerhaltung eingesetzt, die konzentrationsabhängig stark zentral dämpfend wirken. Die zusätzliche Verabreichung verschiedener Injektionsanästhetika und Analgetika kann den Bedarf volatiler Anästhetika reduzieren. Eine wichtige Gruppe in Bezug auf die Reduktion von Inhalationsnarkotika stellen Opioidanalgetika dar. Diese gewinnen gerade bei der Katze in neuerer Zeit wieder an Bedeutung. In den letzten Jahren entstand unter Tierärzten, Tierbesitzern und auch in der Versuchstierkunde ein neues Bewusstsein für die Schmerzfreiheit während und nach operativen Eingriffen. Opioidanalgetika in den verschiedenen Darreichungsformen (Injektion oder transdermaler Patch) bieten auch im Hinblick auf diese Problematik eine praktikable Lösung.
Speziell in elektrophysiologischen Experimenten stellt sich bei der Narkose stets der Kompromiss zwischen einer ausreichenden Narkosetiefe und der neuronalen Aktivität, welche bei den meisten Narkotika umso mehr gedämpft ist, je tiefer die Narkose gehalten wird. Die Bestimmung der Narkosetiefe über Atemfrequenz, Reflexe oder Pupillenweite wird gerade bei Untersuchungen an visuellen Hirnstrukturen häufig dadurch erschwert, dass den Versuchstieren zur Vermeidung von Augenbewegungen ein Muskelrelaxans verabreicht wird und die Beatmung kontrolliert erfolgt. Somit stehen die genannten Kontrollmöglichkeiten der Narkosetiefe nicht zur Verfügung und die Herzfrequenz wird zur wichtigsten Größe bei der Regulation der Narkose, wenn nicht auf erweiterte Monitoringmaßnahmen wie Elektroenzephalogramm (EEG) oder nichtinvasive Blutdruckmessung ausgewichen wird.
Experimentübergreifend kann mit Hilfe der neuroendokrinen Stressantwort versucht werden, den bestehenden Stress zu quantifizieren. Bei der Katze bietet sich als Stressparameter das Nebennierenrindenhormon Cortisol an, dessen Konzentrations- verlauf Hinweise auf den Narkose- und experimentell bedingten Stress gibt.
In dieser Arbeit sollte der Einfluss des Opioidanalgetikums Fentanyl auf die neuronale Aktivität visueller Strukturen der Katze anhand von elektrophysiologischen Ableitungen des Colliculus superior und der corticalen Areale 17 und 18 untersucht werden. Da bekannt ist, dass unter höheren Dosierungen des Pharmakons epileptiforme Aktivitätszustände auftreten können, schien es um so wichtiger zu untersuchen, mit welcher Dosierung von Fentanyl und mit welcher Konzentration volatiler Anästhetika eine ausreichende Anästhesie und Analgesie des Tieres erreicht werden kann, ohne die neuronale Aktivität, Spontanaktivität sowie stimulusgetriebene Aktivität, zu verfälschen.
Ein weiteres Anliegen dieser Arbeit war es, den durch die elektrophysiologischen Versuche und die mehrstündige Narkose auf das Tier ausgeübten Stress nachzuweisen und eine mögliche Stressreduktion durch die Kombination eines Inhalationsnarkotikums mit dem Opioidanalgetikum Fentanyl zu erreichen. Daher wurde für die Narkosen der Verlauf der Cortisolkonzentration im Blutserum bestimmt.
Als Inhalationsnarkotikum wurde Halothan gewählt, da dieses geringere Auswirkungen auf die neuronale Aktivität hat als andere Inhalationsnarkotika.
Da die Angaben zur Tagesrhythmik und zum Normbereich der Cortisolkonzentration in der Literatur zum Teil stark variieren, fanden vor den elektrophysiologischen Versuchen Untersuchungen zum Serumcortisol-Spiegel wacher, ungestresster Katzen statt.
II. Literaturübersicht
1 Überblick über das visuelle System der Katze 1.1 Die Sehbahn
Der optische Apparat des Auges entwirft auf der Retina ein zweidimensionales Bild der räumlichen Umwelt. Die aufgenommenen visuellen Stimuli werden als elektrische Potentiale retinalen Ganglienzellen zugeleitet, deren Axone den Nervus opticus bilden und die visuellen Informationen zu zentral gelegenen Orten des Gehirns leiten.
Im Chiasma opticum kreuzen die Fasern aus der nasalen Retina (bei der Katze 65%), während die Fasern der temporalen Retina nicht kreuzen. Hinter dem Chiasma opticum bilden die kreuzenden Fasern des kontralateralen Auges und die nicht kreuzenden Fasern des ipsilateralen Auges den Tractus opticus, der zu verschiedenen subcorticalen Strukturen projiziert (SHERMAN u. SPEAR 1982;
MANSON u. KANDEL 1991; WILD 1994; EYSEL 1998). Wichtige Projektionsgebiete sind das Corpus geniculatum laterale (CGL) des Thalamus, das ca. 80% der Fasern des Tractus opticus erhält, der Nucleus praetectalis olivaris (NPO) und der Nucleus tractus optici (NTO) im Praetectum, der Nucleus suprachiasmaticus, sowie der Colliculus superior (SC). Der NPO stellt die Schlüsselstruktur für den Pupillarreflex dar, der NTO ist das visuomotorische Bindeglied im Schaltkreis für den optokinetischen Reflex. Der SC ist die Schlüsselstruktur für den visuellen Greifreflex, eine Hinwendereaktion von Augen, Kopf und Körper auf neuartige Reize. Außerdem befinden sich im SC unter anderem Neurone, deren Aktivität mit Blickänderungen korreliert (SCHOPPMANN u. HOFFMANN 1979; PECK 1987; DISTLER u.
HOFFMANN 1989a, b).
Im CGL erfolgt eine Verschaltung der retinalen Ganglienzellen auf Neurone, die direkt zum primären visuellen Cortex (VC, primäre Sehrinde, Area 17, striärer Cortex oder, bei Primaten, V1) und bei der Katze auch in die visuellen Areale 18 und 19 projizieren und die Voraussetzung für die visuelle Wahrnehmung bilden. Neurone
des striären Cortex projizieren in andere visuelle corticale Areale (z. B. Area 18, 19, 20a, 21a, 21b), in denen die visuelle Information weiterverarbeitet wird und die untereinander bzw. mit anderen Hirnstrukturen intensiv vernetzt sind. SCANNELL et al. (1995) beschreiben bei der Katze 22 hierarchisch angeordnete corticale Areale und fünf limbische Strukturen, in denen die Verarbeitung der Informationen stattfindet. Allein innerhalb der visuellen Strukturen bestehen mindestens 224 corticocorticale Verbindungen, von denen 168 reziprok verlaufen, was die Komplexität des Systems erahnen lässt. Ein Informationsfluss findet ausgehend vom striären Cortex nicht nur zu höheren Ebenen statt, sondern auch zu subcorticalen Strukturen. So besteht beispielsweise eine Rückkopplung zum CGL und auch der Colliculus superior, das Pulvinar, das Praetectum und die Pons erhalten Eingänge aus der Area 17 (MANSON u. KANDEL 1991; EYSEL 1998). Abb. II.1 stellt die Sehbahn und optische Reflexbahn der Katze dar.
Abb. II.1: Sehbahn und Pupillarreflexbahn der Katze (modifiziert nach WILD 1994).
Sehbahn:
Retina, 1 N. opticus, Chiasma opticum, 2 Tractus opticus, CGL Corpus geniculatum laterale, 3 Projektionen zum Cortex (A 17)
Optische Reflexbahnen:
a efferente Fasern, SC Colliculus superior, b efferente parasympathische Fasern, NPO Nucleus praetectalis olivaris, EW Nucleus Edinger- Westphal, c Ganglion ciliare, d M. sphincter pupillae u. M.
ciliaris, e efferente sympathische Fasern, f
Ganglion cervicale craniale, g M. dilatator pupillae, h N.
ciliaris brevis
Im Folgenden werden die Eigenschaften der visuellen Strukturen kurz beschrieben, in denen im Rahmen dieser Arbeit elektrophysiologische Ableitungen vorgenommen wurden.
1.2 Striärer Cortex oder Area 17 der Katze
Die Area 17 bildet die erste Stufe der visuellen Wahrnehmung. Ihre anatomische Lokalisation bei der Katze zeigt Abb. II.2.
Nach morphologischen Merkmalen lässt sich die Area 17 in die Schichten I bis VI unterteilen. Den verschiedenen Schichten obliegen unterschiedliche Aufgaben: in Schicht I verlaufen hauptsächlich corticocorticale Fasern, von Schicht II und III gehen intra- und intercorticale Projektionen aus und in Schicht IV enden die Axone aus dem CGL. Zellen aus Schicht V projizieren in den SC, zur Pons, zum Pulvinar und zum kontralateralen Cortex. Über Zellen der Schicht VI besteht eine Rückkopplung zum CGL (EYSEL 1998; ZILLES u. REHKÄMPER 1998; HOFFMANN u. WEHRHAHN 2000).
Die visuelle Information der Retina wird sowohl im CGL als auch in der primären Sehrinde ortsgetreu abgebildet: benachbarte Orte der Retina werden auch in CGL und Sehrinde benachbart abgebildet (Retinotopie). Die zentrale Projektion erfolgt proportional zur retinalen Ganglienzelldichte, weshalb die Area centralis, der Bereich der Retina mit der höchsten Rezeptoren- und Ganglienzelldichte, vergrößert und die Netzhautperipherie klein abgebildet ist.
Durch Verschaltung der retinalen Zellen entstehen rezeptive Felder. Als rezeptives Feld eines Neurons wird derjenige Bereich der Netzhaut oder derjenige Sehbereich bezeichnet, vom dem aus die Aktivität des Neurons durch einen visuellen Reiz beeinflusst werden kann (HUBEL u. WIESEL 1962). Rezeptive Felder der Retina und des CGL bestehen aus einem Zentrum und einer Peripherie, welche antagonistisch organisiert sind: ein Reiz, der auf das Zentrum fällt und dieses erregt, hemmt die Peripherie (ON-Zentrum). Umgekehrt kann ein Reiz eine Hemmung des Zentrums und Erregung der Peripherie bewirken (OFF-Zentrum).
Die rezeptiven Felder der visuellen Cortexneurone unterscheiden sich durch besondere Spezifitäten von den Feldern ihrer subcorticalen Eingänge: sie sind orientierungsspezifisch (Orientierung der Reize im Raum), richtungsspezifisch (Richtung der Reizbewegung) und längenspezifisch (Länge der Reize) (EYSEL 1998).
Die Area 17 ist retinotop organisiert: in einer Zellsäule senkrecht zur Schichtung bleibt die Position der rezeptiven Felder, sowie die Orientierungsspezifität relativ konstant. Bereits 1963 entwickelten HUBEL und WIESEL das Säulenmodell, nach welchem Zellen mit benachbarten Vorzugsorientierungen in benachbarten Zellsäulen lokalisiert sind (EYSEL 1998; HOFFMANN u. WEHRHAHN 2000).
Auf HUBEL und WIESEL (1962) geht die Unterscheidung der Neurone der Area 17 in einfache und komplexe Zellen zurück. Einfache Zellen sind Pyramidenzellen, die in den Schichten II, III, V und VI (SHERMAN u. SPEAR 1982) lokalisiert sind. Sie besitzen längliche lineare rezeptive Felder mit einer rechteckigen zentralen ON- oder OFF-Zone, die ein- oder beidseitig von einer gegensätzlichen Zone flankiert wird. Um optimal wirksam zu sein, muss ein Stimulus die gleiche Orientierung haben wie das rezeptive Feld der Zelle und darf nur die exzitatorische Region treffen. Komplexe Zellen sind ebenfalls Pyramidenzellen in den Schichten II, III, V und VI. Auch komplexe Zellen besitzen lineare rezeptive Felder, allerdings sind diese größer und zeigen keine klar umgrenzten ON- und OFF-Zonen, so dass die genaue Position des Reizes innerhalb des rezeptiven Feldes weniger bedeutend ist (KANDEL u. MASON 1996).
Einfache Zellen bevorzugen um den Faktor 10 niedrigere Reizgeschwindigkeiten (meistens <10 Grad Sehwinkel pro Sekunde [°/s]) als komplexe Zellen, bzw.
antworten bei höheren Reizgeschwindigkeiten gar nicht (HUBEL u. WIESEL 1962;
HOFFMANN u. STONE 1971; ORBAN et al. 1985; SHERMAN u. SPEAR 1982). Die Orientierungsspezifität ist bei beiden Zelltypen um so ausgeprägter, je näher die rezeptiven Felder an der Repräsentation der Area centralis im striären Cortex liegen.
Einfache Zellen sind stärker orientierungsspezifisch als komplexe Zellen.
Die Spontanaktivität einfacher Zellen ist niedriger als die komplexer Zellen. Während komplexe Zellen sowohl auf lineare Stimuli als auch auf Zufallspunktemuster antworten, erkennen einfache Zellen ausschließlich lineare Formen als Stimuli.
Die meisten Neurone der Area 17 sind binocular, d.h., sie erhalten Eingänge von beiden Augen. Die rezeptiven Felder des ipsi- und des kontralateralen Auges liegen an örtlich sich entsprechenden Positionen und zeigen die gleichen Spezifitäten (HUBEL u. WIESEL 1962; SHERMAN u. SPEAR 1982).
Abb. II.2: Lokalisation der visuellen Areale (A) 17 und 18, sowie der Colliculi superiores (SC), Colliculi inferiores (IC), der Pedunculi cerebellares und des IV.
Hirnventrikels im Katzenhirn nach Abtragung des Cerebellums. Ansicht von posterior und dorsal
(modifiziert nach OGASAWARA et al. 1984
und TUSA et al. 1978 und 1979). (mm = Millimeter)
1.3 Area 18 der Katze
Die Area 18 gehört zum extrastriären Teil des visuellen Cortex und erhält neben dem direkten geniculären Eingang auch corticale Projektionen z. B. aus der Area 17. Die Informationsverarbeitung erfolgt daher zum einen über den geniculären Eingang parallel zur Area 17, zum anderen über die corticalen Projektionen hierarchisch, da die Area 18 der Area 17 funktionell nachgeschaltet ist. Die Schichtung entspricht Area 17. Area 18 befindet sich anteriolateral der Area 17 (siehe Abb. II.2).
Eine erste umfassende Studie über die Eigenschaften der rezeptiven Felder der Neurone der Area 18 stammt von HUBEL und WIESEL (1965). Area 18 enthält fast ausschließlich komplexe Zellen. Diese sind binocular, orientierungs- und häufig auch richtungsspezifisch und reagieren auf balkenförmige Reize. Sie sind ebenfalls retinotop organisiert, ihre rezeptiven Felder sind größer als die der striären Neurone und sie bevorzugen höhere Reizgeschwindigkeiten (HUBEL u. WIESEL 1965;
SHERMAN u. SPEAR 1982). Neben den komplexen Zellen postulieren HUBEL und WIESEL (1965) die Existenz hyperkomplexer Zellen, die 5 bis 10% der Neurone der Area 18 ausmachen. Von den komplexen Zellen unterscheiden sie sich dadurch, dass sie auf einen Stimulus, der das rezeptive Feld in seiner Länge überschreitet, mit einer Hemmung reagieren.
1.4 Colliculus superior (Colliculus cranialis, SC) der Katze
Die paarigen Colliculi superiores sind eine Struktur des Mesencephalons (siehe Abb.
II.2), genauer des Mittelhirndaches (Tectum mesencephali oder Tectum opticum).
Der SC erhält vor allem visuelle, aber auch somatosensorische und akustische Informationen, die für die reflexartige Steuerung von Augen- und Kopfbewegungen genutzt werden.
Der SC besteht aus sieben Schichten, den oberflächlichen Schichten I bis III und den tiefen Schichten IV bis VII. Oberflächliche und tiefe Schichten unterscheiden sich morphologisch und besitzen verschiedene afferente und efferente Verbindungen. So erhalten die oberflächlichen Schichten (von dorsal nach ventral: 1. Stratum zonale, 2.
Stratum griseum superficiale, 3. Stratum opticum) Eingänge aus der Retina und aus visuellen corticalen Arealen und projizieren in die tiefen Schichten des SC. Die tiefen Schichten (4. Stratum griseum intermediale, 5. Stratum album intermediale, 6.
Stratum griseum profundum, 7. Stratum album profundum) erhalten Eingänge aus den oberflächlichen Schichten des SC, dem Rückenmark, dem ipsilateralen visuellen Cortex, sowie aus aufsteigenden somatosensorischen und akustischen Strukturen.
Projektionen der tiefen Schichten des SC erfolgen zur Formatio reticularis, zum Rückenmark, zu den Kernen der Augenmuskeln und des N. facialis, zur Pons, zum
CGL, zum Pulvinar und zur Area praetectalis. Über Projektionen der intermediären und tiefen Schichten kontrolliert der SC die Augenbewegungen und nimmt Einfluss auf die Bewegungen von Kopf, Nacken, Gliedmaßen und Ohrmuschel (SHERMAN u.
SPEAR 1982; HUERTA u. HARTING 1984; STEIN 1988; ZILLES u. REHKÄMPER 1998).
Neurone aller Schichten sind derart organisiert, dass Zellen mit zentralem rezeptiven Feld rostral (anterior) und Zellen mit peripherem rezeptiven Feld caudal (posterior) im SC lokalisiert sind. Zellen mit superiorem rezeptiven Feld befinden sich medial und Zellen mit inferiorem rezeptiven Feld lateral im SC.
STEIN (1988) fasst die Eigenschaften der visuellen Neurone der oberflächlichen Schichten zusammen: bewegte Reize werden gegenüber stationären Reizen bevorzugt. Die Neurone sind zu über 70% richtungsselektiv, die Aktivität bei Reizbewegung in die bevorzugte Richtung ist mindestens 1,5 mal höher als in Gegenrichtung (DREHER u. HOFFMANN 1973). Die Zellen zeigen entweder Vorlieben für langsame (<15°/s), mittlere (30-60°/s) oder schnelle (>100°/s) Reizgeschwindigkeiten, wobei Zellen mit langsamer Vorzugsgeschwindigkeit kleinere exzitatorische Regionen aufweisen als Zellen mit höherer Vorzugsgeschwindigkeit (DREHER u. HOFFMANN 1973). Die Neurone sind zu über 90% binocular und die rezeptiven Felder sind nicht systematisch in ON- und OFF-Zonen unterteilt.
Inhibitorische Zonen können exzitatorische ein- oder beidseitig flankieren, vollständig umgeben oder komplett fehlen (DREHER u. HOFFMANN 1973). Die rezeptiven Felder sind größer als die geniculostriärer Projektionsneurone und der Durchmesser colliculärer rezeptiver Felder ist zehn- bis zwanzigfach größer als der einfacher Zellen der Area 17 (HOFFMANN u. DREHER 1973). Die optimale Reizung erfolgt durch Stimuli, die deutlich kleiner sind als das rezeptive Feld. Länger beibehaltene, tonische Reize rufen nur vorübergehend eine Antwort hervor oder führen zu einem phasischen Antwortverhalten.
DREHER und HOFFMANN (1973) beschreiben eine Korrelation zwischen Spontanaktivität und Richtungsselektivität. Nicht-richtungsselektive Zellen zeigen Spontanaktivitäten von 9,4 spikes/s (arithmetisches Mittel), während partiell und strikt richtungsselektive Zellen Spontanaktivitäten im Mittel von 4,6 bzw. 2,5 spikes/s aufweisen.
Da die tiefen Schichten des SC nicht nur von visuellen Strukturen Informationen erhalten, sondern auch von auditorischen und somatosensorischen Strukturen, ist auch nur ein geringerer Teil der Neurone rein visuell. MOONEY et al. (1993) beschreiben beim Hamster 24% der Neurone als ausschließlich visuell, GORDON (1973) ermittelt bei der Katze 13% visuelle Neurone. Die rezeptiven Felder sind deutlich größer als die der oberflächlichen Schichten und nehmen zum Teil das gesamte kontralaterale Gesichtsfeld ein. Die meisten Neurone antworten auf einen breiten Bereich von Stimulusgrößen und –formen und zeigen bei wiederholter Reizpräsentation ein zum Teil stark verringertes Antwortverhalten (Habituation).
Stationäre Reize werden nicht oder weniger beantwortet als bewegte Reize. Die Mehrheit der Zellen ist richtungsselektiv und bevorzugt Reizgeschwindigkeiten über 50°/s oder ist geschwindigkeitsinsensitiv. Wie auch in den oberflächlichen Schichten sind die meisten Zellen binocular (GORDON 1973; STEIN 1988).
2 Auswirkungen der Anästhesie auf die physiologische Zellantwort 2.1 Allgemeiner Überblick
Vor mehr als 150 Jahren wurde die Allgemeinanästhesie zunächst als Ether-Narkose eingeführt. Bis heute bleibt ungeklärt, welche zentralnervösen Mechanismen der Allgemeinanästhesie zugrunde liegen, wie also die Charakteristika der Allgemeinanästhesie - Bewusstlosigkeit (Hypnose), Amnesie, Hemmung motorischer Reflexe und Ausschaltung der Schmerzwahrnehmung - auf neuronaler Ebene hervorgerufen werden (ANTKOWIAK u. KIRSCHFELD 2000; SCHULTE AM ESCH u.
KRAUSE 2000; ANTKOWIAK 2001).
Es werden verschiedene Mechanismen diskutiert, die durch im Zentralnervensystem (ZNS) lokalisierte Strukturen vermittelt werden. Lange Zeit war die Lipidtheorie das vorherrschende Erklärungsmodell: nach der Meyer-Overton Korrelation ist die anästhetische Potenz einer Substanz eine Funktion ihrer Lipophilie. Die Untersuchungen der letzten Jahre ergeben aber, dass vor allem ligandengesteuerte Ionenkanäle, wie γ-Aminobuttersäure (GABAA)- und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-
Rezeptoren, sowie nicotinerge Acetylcholin-(ACh-)Rezeptoren und Glycin- Rezeptoren für die Wirkung von Anästhetika zuständig sind (zur Übersicht: FRANKS u. LIEB 1994; ADAMS 1998; ANTKOWIAK u. KIRSCHFELD 2000; ANTKOWIAK 2001).
2.2 Einfluss von Atropin auf die neuronale Aktivität
Nach STARKE (1992) wirkt das Parasympatholytikum Atropin in therapeutischen Dosen (Katze: 0,025 – 0,05 mg/kg KM s.c.) wenig auf das ZNS. In höheren Dosen appliziert, werden zentrale Erregungserscheinungen beobachtet, die sich in Halluzinationen und Tremor äußern (LÖSCHER 1996).
EL MANSARI et al. (1990) beschreiben bei wachen Katzen eine erhöhte Aktivität von tonischen, mesopontinen cholinergen Neuronen nach systemischer Atropin- Verabreichung. SATO et al. (1987) finden nach mikroiontophoretischer Applikation von Atropin im striären Cortex der anästhesierten Katze eine modifizierte Antwort muscarinerg innervierter Neurone auf visuelle Stimuli: durch die Hemmung der Acetylcholinwirkung kann die Reizantwort visueller Neurone hemmend oder auch erregend beeinflusst werden.
2.3 Einfluss von Alcuronium auf die neuronale Aktivität
Alcuronium gehört als Nicotinrezeptor-Antagonist zur Gruppe der nicht- depolarisierenden Muskelrelaxantien. Aufgrund seiner Molekülgröße und seines lipophoben Charakters findet seine Verteilung nach intravenöser Injektion hauptsächlich im Extrazellulärraum statt, die Ausscheidung erfolgt weitgehend unmetabolisiert über die Niere. Diese physikochemischen Eigenschaften führen dazu, dass Alcuronium die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringt und somit keine Wirkung auf das Zentralnervensystem besitzt (LÖSCHER 1996).
2.4 Einfluss von Ketamin auf die neuronale Aktivität
Ketamin ist ein dissoziatives Anästhetikum: die neuronale Aktivität in corticalen Assoziationszentren und in Thalamuskernen wird unterdrückt, Teile des limbischen Systems werden stimuliert (KOCHS u. BISCHOFF 1994). Ketamin führt zu einer starken Analgesie bei geringer hypnotischer Potenz und ausgeprägten sympathomimetischen Effekten wie Anstieg von Blutdruck, Herzfrequenz und myokardialem Sauerstoffverbrauch, sowie Bronchodilatation. Die molekularen Wirkmechanismen bestehen in der Blockierung des Ionenkanals des NMDA- Rezeptors, in agonistischen Effekten an den Opiat-Rezeptoren, in der Verstärkung der monoaminergen Übertragung und in der Hemmung spannungsabhängiger neuronaler Natriumkanäle. In vitro Studien zeigen, dass Ketamin auch Effekte auf GABAA-Rezeptoren und auf nicotinerge ACh-Rezeptoren ausübt (KRESS 1994;
ADAMS 1998; ANTKOWIAK 1999).
Die Auswirkungen von Ketamin auf die neuronale Aktivität wird zum Teil sehr kontrovers diskutiert. So schreiben MANDL et al. (1980) Ketamin in Dosierungen von bis zu 45 mg/kg KM i.v. keine Auswirkungen auf die visuelle Reizantwort von Colliculus-Neuronen zu, während KAYAMA und IWAMA (1972) bei der Katze bereits bei Dosierungen von 2 mg/kg KM i.v. eine mehr oder weniger supprimierte Zellantwort corticaler Neurone auf visuelle Stimuli und eine Zunahme der Spontanaktivität finden.
BINNS und SALT (1994) beobachten an Katzen nach iontophoretischer Applikation von NMDA-Antagonisten in den Colliculus superior ebenso wie nach intravenöser Verabreichung von Ketamin (10 mg/kg KM) eine veränderte visuelle Reizantwort: die reizgetriebene Aktivität der meisten Neurone (60%) ist reduziert, andere (40%) zeigen jedoch eine gleich hohe oder erhöhte Aktivität. Zu vergleichbaren Ergebnissen kommen auch PATEL und CHAPIN (1990) nach Ketamin- Verabreichungen in Dosierungen von 5 bis 50 mg/kg KM bei Einzelzellableitungen im somatosensorischen Cortex von Ratten. Beachtenswert ist, dass nach Applikation subanästhetischer Ketamin-Dosen (2,5 mg/kg KM i.v.) die ansonsten bei bestimmten Stimuli auftretende Habituation der SC-Neurone über einen Zeitraum von vierzig Minuten ausbleibt (BINNS u. SALT 1995).
Da diese unterschiedlichen Effekte an so verschiedenen Strukturen wie dem visuellen Cortex, dem somatosensorischen Cortex und dem SC beschrieben werden, sind sie möglicherweise auf die unterschiedliche Rezeptorausstattung dieser neuronalen Strukturen zurückzuführen.
2.5 Einfluss von Xylazin auf die neuronale Aktivität
Wirkungsort des Thiazinderivats Xylazin ist der präsynaptische α2-Adrenoceptor. Die Aktivierung dieses Rezeptors bedingt sowohl eine Hemmung als auch eine Stimulierung der Freisetzung von Neurotransmittern, z. B. Noradrenalin (FREY et al.
1996).
Nach iontophoretischer Applikation von Xylazin in den somatosensorischen Cortex findet O’REGAN (1989) bei Ratten eine Depression der Spontanaktivität der Neurone. Wegen ausgeprägter kardiovaskulärer Dämpfung und ungenügender Anästhesietiefe halten BLOMS-FUNKE et al. (1999) die Kombination von Ketamin und Xylazin für ungeeignet zur Präparation und elektrophysiologischen Einzelzellableitung des Cortex piriformis der Ratte. Eine Studie zu den Antworteigenschaften von Neuronen des Colliculus inferior von Meerschweinchen unter verschiedenen Anästhetika ermittelt unter der Kombination Ketamin/Xylazin verzögerte Latenzen bei akustischer Stimulation und eine erhöhte Spontanaktivität (ASTL et al. 1996).
Das Verhalten der neuronalen Aktivität nach Xylazin-Gabe bei der Katze wurde bisher nicht beschrieben.
2.6 Einfluss von Inhalationsanästhetika auf die neuronale Aktivität 2.6.1 Lachgas (Stickoxydul)
Zwischen 1950 und 1980 war die Narkoseerhaltung allein mit Lachgas/Sauerstoff eine bevorzugte Methode während elektrophysiologischer Untersuchungen am ZNS
der Katze (MANDL et al. 1980). Üblicherweise wurde zusätzlich ein Muskelrelaxans verabreicht. Ab Ende der 70er Jahre begannen Kritiker anhand von EEG- Messungen, eine nicht ausreichende Anästhesietiefe bei diesem Narkoseregime zu bemängeln (HAMMOND 1978). Lachgas wurde mit anderen Injektions- oder Inhalationsnarkotika kombiniert und wird praktisch bei jeder kombinierten Narkose eingesetzt (BÜCH u. BÜCH 1992). Der genaue Wirkungsmechanismus ist bis heute unklar, momentan wird eine Interaktion mit ligandengesteuerten Ionenkanälen postuliert, genauer mit dem NMDA-Rezeptor, dem nicotinergen ACh-Rezeptor sowie dem GABAA-Rezeptor, dem als Rezeptor für den wichtigsten hemmenden Neurotransmitter, nämlich GABA, eine zentrale Rolle bei der Vermittlung der allgemeinen Anästhesie zuzukommen scheint (DZOLJIC et al. 1996; DAVID et al.
2001). Nach ABRAINI et al. (2003) soll die Wirkung von Lachgas auf den NMDA- Rezeptor beschränkt sein.
MANDL et al. untersuchen 1980 den Einfluss von Stickoxydul auf die Area 18, den SC und den optischen Trakt der Katze. Die Narkoseerhaltung in dieser Studie erfolgt mit 15 mg/kg/h Ketamin. Dieselben single units werden vor, während und nach Stickoxydul/Sauerstoff (70/30) abgeleitet: 57% der abgeleiteten Fasern des optischen Traktes, 28% der corticalen Neurone und 86% der SC-Neurone zeigen unter Lachgas ein verändertes Verhalten. So kann die Spontanaktivität zu- oder abnehmen, die Reizantwort kann bis zum völligen Ausbleiben gedämpft sein.
Antwortschärfe und Richtungsspezifität können verändert sein. Diese Effekte sind nach Absetzen des Stickoxyduls reversibel. Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch DONALDSON et al. (1978), die eine Reduktion der Reizantwort von SC-Neuronen der Katze unter Lachgaszufuhr beschreiben, wohingegen sie keinen Einfluss von Lachgas auf die corticalen Areale 17, 18 und 19 feststellen.
UTSUMI et al. (1998) finden bei Ableitungen von multi units der Formatio reticularis der Katze unter Lachgas-Zufuhr generell eine erhöhte Hintergrundaktivität, während somatosensorisch evozierte Potentiale vermindert werden.
2.6.2 Halothan
Die halogenierte Kohlenwasserstoffverbindung Halothan wird seit den 50er Jahren als Inhalationsnarkotikum eingesetzt und war 1992 noch das meist verwendete Narkotikum (BÜCH u. BÜCH 1992). Im klinischen Gebrauch wird Halothan aufgrund seiner Nebenwirkungen (Atemdepression, Blutdruckabfall, Herzarrhythmien, potentielle Leberschädigung) und vergleichsweise schlechteren pharmakologischen Eigenschaften (längere Eliminationszeit, geringe analgetische Potenz) zunehmend durch Isofluran, Enfluran, Sevofluran und Desfluran ersetzt. Insgesamt wurde der Anwendungsbereich durch neuere Injektions- und Inhalationsnarkotika in der Humanmedizin derart eingeschränkt, dass die verschiedenen Pharmazeutischen Unternehmen die Produktion für Deutschland im Jahre 2002 aus betriebswirtschaftlichen Gründen einstellten. Über die internationale Apotheke ist Halothan weiterhin erhältlich.
Der Wirkmechanismus der dampfförmigen Inhalationsnarkotika ist bis heute nicht eindeutig geklärt. Alle volatilen Anästhetika wirken dosisabhängig zentral dämpfend, wobei die Bewusstlosigkeit deutlich früher eintritt als die Schmerzfreiheit. Ein wichtiger, aber nicht ausschließlicher, molekularer Wirkungsort ist der postsynaptische GABAA-Rezeptor. Auch an anderen spannungs- und ligandengesteuerten Ionenkanälen wurde die Wirkung der volatilen Anästhetika nachgewiesen. So beeinflusst Halothan die präsynaptische Glutamatfreisetzung und bewirkt an einigen Zelltypen über die Öffnung der Kalium-Kanäle eine Hyperpolarisation des Membranruhepotentials (FRANKS u. LIEB 1994; ANTKOWIAK 2001; TRUDELL u. BERTACCINI 2002).
Bei der Bearbeitung neurophysiologischer Fragestellungen findet Halothan weiterhin Verwendung: Untersuchungen an neocorticalen Gehirnschnittpräparaten der Ratte (ANTKOWIAK u. HELFRICH-FÖRSTER 1998) sowie an anästhesierten Katzen (OGAWA et al. 1992; TSUSHIMA et al. 1998) zeigen, dass Halothan bei gleicher minimaler alveolärer Konzentration (MAC) die basale zentralnervöse Aktivität in deutlich geringerem Ausmaß hemmt als Isofluran, Sevofluran oder Enfluran. Im visuellen Cortex anästhesierter Katzen abgeleitete evozierte Potentiale werden durch Halothan und Isofluran in ihrer Amplitude verringert, Enfluran hingegen erhöht mit
zunehmender Narkosetiefe die Reizantwort bis hin zur epileptiformen Aktivität (OGAWA et al. 1992). Auch VILLENEUVE und CASANOVA (2003) geben in einer ausführlichen Studie über die Antworteigenschaften striärer Neurone der Katze unter Halothan-Lachgas- versus Isofluran-Lachgas-Anästhesie eindeutig Halothan den Vorzug als Inhalationsnarkotikum bei elektrophysiologischen Ableitungen.
3 Opioide
3.1 Definition und Nomenklatur der Opioide
Unter der Bezeichnung Opioide werden Stoffe zusammengefasst, deren Wirkung durch den Opiatantagonisten Naloxon aufgehoben wird und die ihre Wirkung durch Bindung an Opioidrezeptoren vermitteln (FREY et al. 1996). Endogene Opioidpeptide der Enkephalin-, Dynorphin- und β-Endorphin-Gruppe üben Funktionen als Transmitter, Modulatoren, Hormone oder Mediatoren aus und wirken auf Verhalten, autonomes System einschließlich Gastrointestinaltrakt, Immunsystem, Fetal- und Neonatalentwicklung und Endokrinum (PARZIVI 1994).
Die exogenen Opioide lassen sich nach ihrer Herkunft unterteilen in natürlich vorkommende (z. B. Morphin, Codein), halbsynthetische oder synthetische Opioide (z. B. Fentanyl, Levomethadon) und können bezüglich ihrer Wirkungsweise am Rezeptor Agonisten (Levomethadon, Fentanyl, Tramadol), Agonist-Antagonisten (Buprenorphin, Pentazocin) oder Antagonisten (Naloxon) sein (JURNA 1992; FREY et al. 1996).
3.2 Opioidrezeptoren
Die Wirkung von Morphin und anderen Opioiden wird durch eine spezifische Aktivierung von Opioidrezeptoren erklärt. Opioidrezeptoren gehören zur Gruppe der Guaninnukleotid-bindenden Proteine (G-Proteine). Durch die Interaktion der intrazellulären C-Endigung des aus sieben Eiweißketten bestehenden
transmembranösen Opioidrezeptors mit dem G-Protein kommt es zur Modifizierung der Aktivität intrazellulärer Systeme (Adenylatcyclase, Phophatidylinositol-3-kinase):
durch Aktivierung von Kalium-Kanälen erfolgt ein erhöhter Kaliumausstrom.
Gleichzeitig erfolgt eine Hemmung des Calciumeinstroms durch den Verschluss spannungsabhängiger Calcium-Kanäle. Es resultiert eine Hyperpolarisation der Zelle.
Insgesamt können Opioidrezeptoren prä- und postsynaptisch die Erregungs- übertragung hemmen und die Neurotransmitterfreisetzung in nachgeschalteten Neuronen reduzieren. So wird an exzitatorischen Synapsen die Erregung nachgeschalteter Neurone gehemmt, wohingegen bei inhibitorischen Synapsen eine Aufhebung der Hemmung stattfindet (CHATURVEDI et al. 2000; FRIDERICHS u.
STRAßBURGER 2002; FREYE u. LATASCH 2003).
Heute werden vier Gruppen von Opioidrezeptoren unterschieden, die drei klassischen δ-, κ- und µ-Opioidrezeptoren, auch Opioidpeptid OP1, OP2 und OP3 genannt, mit jeweils zwei oder drei Subtypen, und ein 1994 entdeckter Rezeptor, dessen genetische Sequenz der von Opioidrezeptoren ähnlich ist, dem opioid receptor like – ORL1-Rezeptor (OP4). Die verschiedenen Opioidrezeptoren unterscheiden sich pharmakologisch hinsichtlich Lokalisation, Liganden und Effekten, besitzen aber die gemeinsame Eigenschaft, Analgesie zu vermitteln. Die endogenen Liganden für den δ-Rezeptor sind die Enkephaline, für den κ-Rezeptor das Dynorphin A, für den µ-Rezeptor die Endorphine und für den ORL1-Rezeptor das Nociceptin (WATERMAN-PEARSON 1999; FRIDERICHS u. STRAßBURGER 2002;
GROND et al. 2002).
Exogene Opioide zeigen häufig eine besondere Affinität zu einem Opioidrezeptor- Typ, binden aber in geringerem Maße auch an andere Opioidrezeptoren. So ist Morphin ein typischer µ-Rezeptoragonist mit geringerer Affinität zu δ- und κ- Rezeptoren (FRIDERICHS u. STRAßBURGER 2002; GROND et al. 2002; ABBADIE u. PASTERNAK 2003).
Tabelle II.1 gibt eine Übersicht über die verschiedenen Wirkungen der einzelnen Opioidrezeptoren. Auch wenn einige Arbeitsgruppen mittlerweile den einzelnen Subtypen verschiedene Wirkungen zuordnen (ABBADIE u. PASTERNAK 2003), wird in der Übersicht nur nach Klassen unterschieden, da die Bedeutung der Subtypen noch umstritten ist. Für alle Opiatrezeptoren wurde bisher jeweils nur ein Gen mit
einem einheitlichen Transkript gefunden. Der Nachweis über einen spezifischen Agonisten/Antagonisten für den jeweiligen Subtypen ist bisher nicht eindeutig erbracht worden (LASCELLES 2001; FRIDERICHS u. STRAßBURGER 2002).
Tab. II.1: Physiologische Wirkung von Opioiden an den verschiedenen Opioidrezeptoren (modifiziert nach ABBADIE u. PASTERNAK 2003).
Rezeptor Analgesie Weitere Wirkungen/Wirkungsorte µ
(OP3)
µ1 supraspinal µ2 spinal
M6G spinal u. supraspinal
Atemdepression Obstipation Euphorie
Abhängigkeit und Sucht Prolactin-Freisetzung
ACh-Freisetzung (Hippocampus) Modulation des Appetits
Dopamin-Freisetzung (nigrostriäre Neurone)
κ (OP2)
κ1 spinal u. supraspinal κ2 unbekannt
κ3 supraspinal
Dysphorie Halluzinationen Sedation
Diurese
Modulation des Appetits
δ (OP1)
δ 1 supraspinal
δ 2 spinal u.supraspinal
Anxiolyse
Modulation des Appetits Dopamin-Umsatz im Striatum ORL 1
(OP4)
spinal: Analgesie supraspinal: Antianalgesie, Hyperalgesie
Sedation Anxiolyse
Krampfhemmung Kreislaufwirkungen
Modulation des Appetits
3.2.1 Verteilung der Opioidrezeptoren im ZNS
Nach JURNA (1992) sind Opioidpeptide und Opioidrezeptoren vor allem in ZNS- Bereichen konzentriert, in denen nociceptive Informationen verarbeitet werden. So
sind Orte mit hoher Opioidrezeptorendichte die Substantia gelatinosa in Hirnstamm und Rückenmark, das periaquäduktale Grau, Raphe-Kerne, thalamische Kerne, das limbische System, das Striatum und der Hypothalamus (JURNA 1992; REIMANN u.
KRETZ 2001; INTURRISI 2002; ABBADIE u. PASTERNAK 2003).
Wenn auch die nociceptive Wirkung deutlich im Vordergrund steht, so gibt es doch Hinweise, dass Opioide sich auch auf die Weiterleitung und Verarbeitung visueller Informationen auswirken (siehe Kapitel II.3.3.5)
Eine ausführliche Arbeit zur Verteilung der Opioidrezeptoren in den visuellen Strukturen des ZNS der Katze wurde 1988 von WALKER et al. veröffentlicht: anhand von autoradiographischen in vitro Untersuchungen wurde mit Hilfe des nichtselektiven Liganden [3H]-Etorphin die Verteilung der Opioidrezeptoren in ihrer Gesamtheit gezeigt. Selektive Enkephalin- und Bremazocin-Liganden wurden eingesetzt, um die Verteilung der µ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren getrennt darzustellen.
Der µ-Rezeptor findet sich in hoher Dichte in di- und mesencephalen Arealen, aber nur wenig im Cortex, wobei in den visuellen Arealen 17 und 18 die geringste Rezeptorendichte zu finden ist. δ- und κ-Rezeptoren hingegen sind im Cortex relativ höher konzentriert als in subcorticalen Strukturen.
Tabelle II.2 gibt eine Übersicht über die Verteilung der δ-, κ- und µ-Opioidrezeptoren in den visuellen Strukturen des Katzenhirns.
Der visuelle Cortex zeigt vor allem in Schicht III und IV der Areale 17 und 18 im Vergleich zu anderen visuellen Strukturen eine auffallend geringere Dichte an Opioidrezeptoren, wobei in erster Linie δ- und µ-Rezeptoren fast gänzlich fehlen. Der κ-Rezeptor besitzt in allen corticalen Arealen, auch in Area 17 und 18, eine sehr hohe Dichte, wobei innerhalb der corticalen Schichten die höchste κ- Rezeptorendichte in Schicht VI besteht.
Generell zeigt sich, dass die Verteilung der µ- und κ-Rezeptoren meist gegensätzlich erfolgt. Neuere zusammenfassende Arbeiten (ABBADIE u. PASTERNAK 2003) bestätigen die von WALKER et al. (1988) gezeigten Verteilungsmuster der Rezeptoren jedoch nur teilweise. Es bleibt zu berücksichtigen, dass die von
ABBERDIE und PASTERNAK (2003) zitierten Arbeiten an Gehirnschnittpräparaten der Ratte durchgeführt wurden und nicht wie bei WALKER et al. (1988) an der Katze.
Auch wurde das visuelle System nicht gesondert betrachtet, sondern das ZNS in seiner Gesamtheit.
Tab. II.2: Verteilung der δ-, κ- und µ-Opioidrezeptoren in den visuellen Strukturen des Katzenhirns nach Studien von WALKER et al. (1988).
Lokalisation µ-Rezeptor κ-Rezeptor δ-Rezeptor
Area 17 und 18 - +++ +
Cortex cerebri
Area 19, Area 7, Cingulärer Cortex, Visuelles Areal des Sulcus splenius
+ +++ ++
Corpus geniculatum laterale (CGL) dorsale
+ + +
CGL ventrale - ++ +
Laterales Pulvinar (+) - -
Mediales Pulvinar lateral + (+) + Mediales Pulvinar
intermediär
++ (+) + Mediales Pulvinar medial +++ + +
Suprageniculatum +++ + +
Thalamus
Mediale Habenula +++ ++ ++
Colliculus superior (SC) Schicht I und II
+++ + -
SC Schicht III - - -
SC Schicht IV-VI ++ + -
Periaquäduktales Grau +++ + ++
Mittelhirn
Formatio reticularis + ++ +
Tractus opticus
- - - keine = -, kaum = (+) Rezeptoren, Rezeptorendichte gering = +, mittel = ++, hoch = +++
Basierend auf der Publikation von WALKER et al. (1988) wurden die Ableitorte für die elektrophysiologische Untersuchungen dieser Arbeit gewählt: als visuell bedeutende Hirnstruktur mit hoher µ-Rezeptorendichte der Colliculus superior und als Vertreter des visuellen Systems mit geringer µ-Rezeptorendichte die corticalen Areale 17 und 18.
3.3 Das Opioidanalgetikum Fentanyl
3.3.1 Darreichungsformen und Anwendungsgebiet
Fentanyl ist ein synthetischer µ-Rezeptoragonist und wird seit den 60er Jahren klinisch eingesetzt. In Deutschland ist es als Injektionslösung zur intravenösen oder intramuskulären Applikation, als Membranpflaster zur transdermalen und als Lutschtablette zur oralen Verabreichung auf dem Markt. Alle Darreichungsformen unterliegen dem Betäubungsmittelgesetz.
Anwendungsgebiete für die Injektionslösung sind Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie und –anästhesie, Monoanästhesie und Schmerzbehandlung in der Intensivmedizin. Das Membranpflaster und die Lutschtabletten werden zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt.
In der Tiermedizin stand Fentanyl als Kombinationspräparat mit Fluanison unter dem Handelsnamen Hypnorm® (in Deutschland bis 1998) als Neuroleptanalgetikum und – anästhetikum für zahlreiche Spezies zur Verfügung. Neuere Studien beschreiben den Einsatz des Membranpflasters für Hund und Katze zur postoperativen Analgesie (KYLES et al. 1996; ROBINSON et al. 1999; LEE et al. 2000; GLERUM et al. 2001;
GELLASCH et al. 2002).
3.3.2 Pharmakokinetik
Das Phenylpiperidinderivat Fentanyl ist stark lipophil und besitzt eine 80 bis 200 mal stärkere Wirkung als Morphin.
Beim Menschen verteilt sich Fentanyl nach intravenöser Applikation in einer kurzen Distributionsphase (Verteilungshalbwertszeit: zehn Minuten) auf das gesamte Blutvolumen. Es wird zu 80% an Plasmaproteinen gebunden. In Geweben mit hoher Durchblutung wie Gehirn, Herz, Leber, Lunge und Niere werden schnell hohe Konzentrationen erreicht. In der nachfolgenden langsamen Verteilungsphase erfolgt eine Umverteilung auf weniger gut durchblutete Organe. Fentanyl kumuliert langsam im Skelettmuskel und noch langsamer im Fettgewebe. Die Metabolisierung von
Fentanyl findet hauptsächlich in der Leber durch Dealkylierung und Hydroxylierung statt. Die inaktiven, nicht toxischen Metaboliten werden renal eliminiert. Weniger als 10% werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Dauer der analgetischen Wirkung nach einem Bolus von 100 µg beträgt beim Menschen 30 Minuten (JAFFE u. MARTIN 1990; JURNA 1992; FREY et al. 1996; BUSCHMANN et al. 2002).
Eine Studie zur Pharmakokinetik von Fentanyl bei der Katze nach intravenöser Verabreichung liegt von LEE et al. (2000) vor (Abb. II.3). Es wurden pro Tier 25 µg Fentanyl appliziert. Die mittlere Verteilungshalbwertszeit lag bei 0,29 ±0,07 Stunden, die Eliminationshalbwertszeit bei 2,35 ±0,57 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration wurde fünf Minuten nach Applikation gemessen und lag im Mittel bei 4,61 ng/ml (±0,45 SEM). Zwanzig Minuten nach Fentanyl betrug die Plasmakonzentration im Mittel 58% der maximalen Konzentration, eine Stunde nach Applikationszeitpunkt 32% und zwei Stunden nach Verabreichung 17% der mittleren maximalen Plasmakonzentration.
Mittlere Fentanyl-Plasmakonzentration [%]
100,0 81,6
57,7 41,6 31,9 17,1 8,52,6 0,7
Zeit nach intravenöser Applikation von Fentanyl [h]
0,08 0,17 0,33 0,67 1 2 4 8 12
Mittlere Fentanyl-Plasmakonzentration [ng/ml]
0 1 2 3 4 5
0,7
Abb. II.3: Pharmakokinetik von Fentanyl nach intravenöser Applikation von 25 µg bei 6 Katzen. Darstellung der mittleren Plasmakonzentration und des Standardfehlers (SEM). Basierend auf Daten von LEE et al. (2000). (h = Stunde; ml = Milliliter; ng = Nanogramm)
Für die Katze nennen THURMON et al. (1999) bei intravenöser Applikation Dosierungen von 20 – 40 µg/kg KM zur perioperativen Analgesie, von 5 – 10 µg/kg KM während der balancierten Anästhesie und von 2,5 – 5 µg/kg KM zur Verbesserung der Analgesie bei Inhalationsnarkosen. Als Dosisintervall wird eine Stunde angegeben. MATHEWS (2001) empfiehlt bei der Katze zur Analgesie Dosierungen von 1 bis 10 µg/kg KM als Bolus mit einer Wirkungsdauer von 0,3 Stunden. Alternativ kann die Verabreichung als Dauertropfinfusion mit einer Dosis von 1 bis 4 µg/kg/h oder als titrierte Dosierung in 1 bis 4 µg/kg KM Schritten bis zum Wirkungseintritt erfolgen. Die in verschiedenen Quellen gefundenen Angaben zu bei der Katze eingesetzten Dosen liegen überwiegend im Bereich von 1 bis 50 µg/kg KM (z. B. TAUBERGER et al. 1975a; ERHARDT et al. 1978; MATOT et al. 1993;
BEDELL et al. 1998; LEE et al. 2000). Fentanyl-Dosierungen zwischen 50 und 100 µg/kg KM bei der Katze sind die Ausnahme (FREEMAN u. INGVAR 1967;
TABATABAI et al. 1989). In der Humanmedizin werden vergleichsweise Dosierungen von 2 bis 150 µg/kg KM eingesetzt, Dosierungen über 50 µg/kg KM vor allem bei Fentanyl-Monoanästhesien.
3.3.3 Pharmakodynamik
Fentanyl zählt zu den µ-selektiven Opioiden und besitzt eine sehr hohe Affinität zum µ-Rezeptor, zeigt jedoch, wie Morphin, auch eine gewisse Affinität zu δ- und κ- Rezeptoren. Das Wirkungsspektrum entspricht dem des Morphins und wird hauptsächlich über den µ-Rezeptor vermittelt (siehe auch Tabelle II.1). Im Vordergrund stehen Analgesie und Sedation. Opioide blockieren die Transmission noxischer Reize in höhere Zentren, indem sie auf Rezeptoren einwirken, die prä- oder postsynaptisch an primären, afferenten, sensorischen Neuronen im Bereich der Substantia gelatinosa des Rückenmarks und im Hirnstamm lokalisiert sind. Die Aktivierung deszendierender Hemmung zur Unterdrückung der Erregungs- übertragung nociceptiver Afferenzen findet im periaquäduktalen Grau und in den Raphe-Kernen statt. In den thalamischen Kernen wird die Schmerzempfindung gedämpft und im Striatum die Erregungsausbreitung im nociceptiven System
kontrolliert. Die sedative, hypnotisch-narkotische Wirkung der Opioide wird über das Stammhirn vermittelt (JAFFE u. MARTIN 1990; JURNA 1992; FREY et al. 1996).
Opioide modifizieren nicht nur die Schmerzwahrnehmung, sondern auch die reflektorischen Reaktionen. Das limbische System vermittelt unter Wirkung von morphinartigen Opioiden eine zumeist euphorische Stimmungslage, obwohl auch manchmal Dysphorie besteht (JURNA 1992).
Über Beeinflussung von Opioidrezeptoren in der Substantia nigra, dem Striatum und der Medulla oblongata kann es zu Stereotypien (z. B. Laufdrang bei Pferd und Maus) kommen, die sich bei der Katze als Exzitationen zeigen, weshalb die Anwendung von Opioiden bei der Katze lange Zeit generell als kontraindiziert galt (LASCELLES 2001). Opioide führen bei der Katze in klinischen Dosierungen nicht wie bei anderen Spezies zur Sedation, es kommt aber auch nicht zu Erregung oder manischem Verhalten. LASCELLES (2001) empfiehlt, die alleinige intravenöse Applikation von Opioiden bei wachen Katzen wegen der potentiellen Gefahr einer temporären Übererregung des ZNS zu vermeiden.
Auch am Auge zeigt die Katze eine andere Reaktion als Hund oder Mensch. Über Hemmung von Neuronen des Nucleus Edinger-Westphal kommt es dosisabhängig zu Mydriasis und einem reduzierten Pupillarreflex, Hund und Mensch zeigen eine Miosis (WALLENSTEIN 1979; SHARPE 1991).
Die Skelettmuskulatur zeigt unter höheren Opioiddosierungen eine gesteigerte Rigidität bis hin zur ausgeprägten Muskelstarre, was über Interaktion mit dopaminergen und GABAergen Neuronen vermittelt wird (JURNA 1992; FREY et al.
1996; LASCELLES 2001).
Im Hypothalamus beeinflussen Opioide die Thermoregulation und verschiedene Hormonsysteme. So wird die über die Hemmung der Freisetzung von Gonadotropin- releasing hormone (GnRH) und Corticotropin-releasing hormone (CRH) die Konzentration adenohypophysärer Hormone im Blut gesenkt (luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und adrenocorticotropes Hormon (ACTH)). Durch Hemmung dopaminerger Mechanismen wird die Prolactinfreisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen erhöht. Die Freisetzung des antidiuretischen Hormons (ADH) ist ebenfalls gesteigert und führt zu einer verminderten Diurese.
Fentanyl bewirkt außerdem einen Anstieg des Wachstumshormons (GH) (HOEHE et al. 1988; JAFFE u. MARTIN 1990; FREY et al. 1996).
Ein weiterer Effekt der Opioidapplikation besteht in der atemdepressiven Wirkung der µ-Agonisten – Todesfälle nach Opioidverabreichung werden zumeist durch Atemdepression verursacht. Das in der Medulla oblongata lokalisierte Atemzentrum besitzt eine hohe Dichte an µ-Rezeptoren und zeigt unter Opioidwirkung eine herabgesetzte Empfindlichkeit für die CO2-Spannung im Blut. Als Folge nimmt die Respirationsrate ab, das Atemzugvolumen verringert sich und es kann eine Apnoe auftreten. Die atemdepressive Wirkung kann bereits bei geringen therapeutischen Dosierungen auftreten und verstärkt sich bei Dosissteigerung. Sie verläuft zeitlich unabhängig von der analgetischen Wirkung und kann noch Stunden nach der Opioidverabreichung zu Komplikationen führen. Bei wiederholten Applikationen kumuliert der atemdepressive Effekt. Solange nicht hohe Opioiddosierungen verwendet werden, ist die Atemdepression nach Applikation beim Tier nicht generell charakteristisch, sondern eine mögliche Nebenwirkung, die häufiger auftritt, wenn das Tier nicht unter Schmerzen leidet oder das Opioid gemeinsam mit anderen Anästhetika verabreicht wird (JAFFE u. MARTIN 1990; FREY et al. 1996;
LASCELLES 2001; INTURRISI 2002; ZUURMOND et al. 2002).
Das ebenfalls in der Medulla oblongata lokalisierte Brechzentrum wird zum frühen Zeitpunkt nach der Applikation erregt, was zu Übelkeit und Erbrechen führen kann.
Nach anfänglicher Erregung stellt sich eine Hemmung des Brechzentrums und somit ein antiemetischer Effekt ein. Bezüglich des Erbrechens ist die Katze deutlich unempfindlicher als der Hund und es bedarf vergleichsweise höherer Dosierungen, um Erbrechen auszulösen (JURNA 1992; FREY et al. 1996; LASCELLES 2001).
Die Auswirkungen von Opioiden auf das kardiovaskuläre System der Katze werden kontrovers beschrieben. Nach WALLENSTEIN (1979), GRANDY und HEATH (1987) und PASCOE et al. (1997) verursachen µ-selektive Opioide biphasische Effekte auf das kardiovaskuläre System. Niedrige Dosierungen bewirken ein Absinken des Blutdrucks, während die Herzfrequenz sich nicht signifikant verändert. Werden hingegen hohe Dosierungen verabreicht, erfolgt ein Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz. Diese Veränderungen bleiben für mehr als zwanzig Minuten nach Opioidapplikation bestehen, wobei die Herzfrequenz sich schneller normalisiert als
der Blutdruck. WALLENSTEIN (1979), GAUMANN et al. (1988) und PASCOE et al.
(1997) führen diese kardiovaskulären Veränderungen auf eine vermehrte Catecholaminausschüttung nach Opioidapplikation, insbesondere Adrenalin und Noradrenalin, zurück. Im Gegensatz dazu beschreiben DASKALOPOULOS et al.
(1975), ERHARDT et al. (1978) und LENNANDER et al. (1996) einen dosisabhängigen Abfall des Blutdrucks nach Fentanylapplikation, sowie eine gleichbleibende oder verringerte Herzfrequenz. Die Dosierungen dieser Studien liegen zwischen 10 und 40 µg/kg KM Fentanyl. Nach ERHARDT et al. (1978) und LASCELLES (2001) sind die kardiovaskulären Wirkungen der Opioide klinisch insgesamt nur von geringer Bedeutung, da das Herzminutenvolumen konstant bleibt.
SKARDA et al. (1995) empfehlen Opioide im Rahmen der Sedation und Narkose bei Hunden und Katzen mit Herzkreislaufkrankheit.
Im Gastrointestinaltrakt bewirken Opioide eine Eindickung der Ingesta, was in Verbindung mit der Hemmung des Peristaltik- und des Defäkationsreflexes zur Obstipation führen kann. Auf entsprechendem Wege, der Hemmung des Miktionsreflexes, kann es zum Harnverhalten kommen (JURNA 1992; FREY et al.
1996; LASCELLES 2001; INTURRISI 2002; ZUURMOND et al. 2002).
3.3.4 Toleranzentwicklung
Eine charakteristische Eigenschaft der Opioide ist die Toleranzentwicklung, welche durch Abnahme der Wirkdauer, verminderte Wirkungsstärke, sowie Zunahme der letalen Dosis des Pharmakons geprägt ist (FREYE u. LATASCH 2003). Nicht alle Wirkungsmechanismen unterliegen der Toleranzentwicklung. So besteht bei chronischer Verabreichung sehr schnell eine Toleranz gegenüber Übelkeit, Sedation, Atemdepression und Euphorie, während eine Toleranzentwicklung für Obstipation und Mydriasis/Miosis ausbleibt. Größtes klinisches Problem ist die Toleranz gegenüber der analgetischen Wirkung des Opioids, was bei chronischer Verabreichung zu einer ständigen Dosiserhöhung führt.
Der Toleranzentwicklung liegt nicht ein pharmakokinetischer Mechanismus zugrunde, sondern verschiedene pharmakodynamische Adaptationsmechanismen
an den mit dem Opioid interagierenden Bindungsstellen, sowie bei den intrazellulären Prozessen, welche durch die Opioidbindung ausgelöst werden (JAFFE u. MARTIN 1990; FREY et al. 1996; FREYE u. LATASCH 2003).
Opioidrezeptoren können nach Bindung eines selektiven Liganden in das Zellinnere wandern (Internalisierung) und stehen somit nicht mehr für eine Bindung zur Verfügung. Dieses Verhalten wird besonders bei µ- und δ-Rezeptoren nach Verabreichung hochaffiner, wirkungsstarker Liganden beobachtet, während κ- Rezeptoren keine schnelle Internalisierung aufweisen. Die Rezeptoren können anschließend wieder an die Zelloberfläche zurückwandern und sind dann wieder für Opioide sensitiv (FREYE u. LATASCH 2003). Es wird weiterhin diskutiert, dass Opioide die Syntheserate der Opioidrezeptor-mRNA reduzieren, was zu einer Abnahme der Rezeptorenanzahl führt. Außerdem nimmt nach Opioidbindung die Empfindlichkeit des Rezeptors für weitere Bindungen mit dem Agonisten aufgrund einer Entkopplung des Rezeptors von seinem G-Protein ab. Diese Desensibilisierung führt zu einer klinisch geringeren Reaktion auf Opioide bei wiederholter Verabreichung.
Eine weitere Besonderheit langfristiger Opioidgabe ist ein durch das Opioid ausgelöster, funktioneller Antagonismus. Über intrazelluläre Vorgänge kommt es zur Sensibilisierung und Aktivierung von NMDA-Rezeptoren, wodurch nociceptive Afferenzen verstärkt werden, was sich in Hyperalgesie, Allodynie und spontanem Schmerz äußert. Die Verabreichung des NMDA-Antagonisten Ketamin in subanästhetischen Dosierungen bietet eine Möglichkeit, nicht nur der Hyperalgesie, sondern auch der Toleranzentwicklung entgegenzuwirken (KISSIN et al. 2000;
LAULIN et al. 2002; FREYE u. LATASCH 2003).
Fentanyl und andere Opioide mit hoher Affinität zum Rezeptor und hoher intrinsischer Aktivität bieten den Vorteil, dass nur eine geringe Anzahl an Rezeptorbindungen notwendig sind, um die analgetischen Effekte zu vermitteln. Da viele freie Bindungsstellen bestehen bleiben, wird eine klinisch relevante Toleranzentwicklung deutlich später auftreten als bei Opioiden, die in höherer Konzentration binden müssen, um einen äquivalenten therapeutischen Effekt zu erzielen (z. B. Morphin).
Weitere Möglichkeiten einer Toleranzentwicklung entgegenzusteuern, bestehen im Einsatz von Substanzen, die die Opioidwirkung verstärken, so dass der Opioidbedarf verringert wird. Dazu zählen α2-Agonisten und Benzodiazepine (DE KOCK u.
MEERT 1995; FREYE u. LATASCH 2003).
Es ist kaum möglich, die Toleranzentwicklung zu quantifizieren. Zahlreiche Studien an Ratten, Mäusen, Hunden, sowie Beobachtungen aus der Humananästhesie kommen zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen. Insgesamt ist die Schnelligkeit und der Grad der Toleranzentwicklung abhängig von der Dosis des verabreichten Opioids, den Dosisintervallen, sowie der Dauer der Verabreichung bei chronischer Applikation (zur Übersicht: ASKITOPOULOU et al. 1985; EMMETT-OGLESBY et al.
1988 u. 1989; PARONIS u. HOLTZMAN 1994; DUTTAROY u. YOBURN 1995;
ALBRECHT et al. 1997; CHIA et al. 1999).
3.3.5 Auswirkungen von µ-selektiven Opioiden auf die neuronale Aktivität
Auch wenn hauptsächlich die analgetische Wirkung von Opioiden sowie ihre Wirkungsvermittlung im nociceptiven System von wissenschaftlichem Interesse ist, so gibt es doch Untersuchungen zur Einflussnahme von Opioiden auf das visuelle System. Studien an wachen Probanden zeigen unter Opioiden eine Reduktion visuomotorischer Fähigkeiten (HANKS et al. 1995; MARSCH et al. 2001), eine Verschlechterung der Wahrnehmung diskreter visueller Stimuli und der Erkennung von Bildern (HANKS et al. 1995). µ-Agonisten reduzieren bei Tauben die visuelle Empfindlichkeit (NIELSEN u. APPEL 1983), das Diskriminationsvermögen visueller Stimuli, sowie die Geschwindigkeit und Korrektheit der Antworten (WEST et al.
1982). Ratten reagieren auf Morphinverabreichung mit einer verringerten Diskrimination von Lichtblitzen (GRILLY et al. 1980).
WILKISON und HOSKO (1982) finden bei Katzen unter Morphinapplikation in Area 18 und im CGL eine erhöhte Reizantwort bei elektrischer Stimulation des Chiasma opticum. SOVIJÄRVI und SAINIO (1972) untersuchen die Auswirkungen der Neuroleptanalgesie (25 µg/kg KM Fentanyl i.m. und Droperidol) auf den auditorischen Cortex. Sowohl die Spontanaktivität als auch die reizgetriebene
Aktivität auf akustische Stimuli zeigen im Vergleich zur wachen Katze keine signifikanten Abweichungen. Elektrophysiologische Ableitungen von elektrisch evozierten Potentialen im somatosensorischen Cortex der Ratte ergaben nach intravenöser Fentanyl-Applikation (20 µg/kg KM) eine verlängerte Latenzzeit und eine reduzierte stimulusgetriebene Aktivität. Dieser Effekt tritt eine Minute nach Fentanyl-Gabe ein und zeigt im Zeitraum von fünf bis zehn Minuten sein Maximum.
Nach dreißig Minuten ist die Ausgangsaktivität wieder hergestellt (SATOH et al.
1976).
Ein weiterer Aspekt der Auswirkungen von Fentanyl auf die neuronale Aktivität, der bei höheren Fentanyl-Dosierungen bei Mensch und Tier zu beobachten ist, ist das Vorkommen von Erregungszuständen corticaler und subcorticaler Strukturen.
CERVANTES et al. (1996) provozieren bei der Katze durch intravenöse Injektion von 50 µg/kg KM Fentanyl einen Anstieg der „multi unit activity“ (MUA) in subcorticalen Strukturen (Formatio reticularis, Hippocampus, Amygdala), welche sich im Elektroenzephalogramm als epileptiforme Aktivität zeigt. Das Maximum dieser Aktivität besteht 3 bis 6 Minuten nach Injektion, eine komplette Erholung ist nach 60 Minuten zu verzeichnen. FREEMAN und INGVAR (1967) finden bei der Katze epileptiforme EEG-Aktivitäten nach intravenöser Fentanylapplikation in Dosierungen von 20 bis 80 µg/kg KM. Während der epileptiformen Aktivität wird ein erhöhter cerebraler Blutfluss in zahlreichen Hirnstrukturen, unter anderem auch im visuellen Cortex, CGL und SC gemessen (FREEMAN u. INGVAR 1967; MAEKAWA et al.
1984). Der cerebrale Glucoseverbrauch hingegen ist im visuellen System vermindert (TOMMASINO et al. 1984).
