Darreichungsformen und Anwendungsgebiet

Fentanyl ist ein synthetischer µ-Rezeptoragonist und wird seit den 60er Jahren klinisch eingesetzt. In Deutschland ist es als Injektionslösung zur intravenösen oder intramuskulären Applikation, als Membranpflaster zur transdermalen und als Lutschtablette zur oralen Verabreichung auf dem Markt. Alle Darreichungsformen unterliegen dem Betäubungsmittelgesetz.

Anwendungsgebiete für die Injektionslösung sind Narkoseprämedikation, Neuroleptanalgesie und –anästhesie, Monoanästhesie und Schmerzbehandlung in der Intensivmedizin. Das Membranpflaster und die Lutschtabletten werden zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt.

In der Tiermedizin stand Fentanyl als Kombinationspräparat mit Fluanison unter dem Handelsnamen Hypnorm^® (in Deutschland bis 1998) als Neuroleptanalgetikum und – anästhetikum für zahlreiche Spezies zur Verfügung. Neuere Studien beschreiben den Einsatz des Membranpflasters für Hund und Katze zur postoperativen Analgesie (KYLES et al. 1996; ROBINSON et al. 1999; LEE et al. 2000; GLERUM et al. 2001;

GELLASCH et al. 2002).

3.3.2 Pharmakokinetik

Das Phenylpiperidinderivat Fentanyl ist stark lipophil und besitzt eine 80 bis 200 mal stärkere Wirkung als Morphin.

Beim Menschen verteilt sich Fentanyl nach intravenöser Applikation in einer kurzen Distributionsphase (Verteilungshalbwertszeit: zehn Minuten) auf das gesamte Blutvolumen. Es wird zu 80% an Plasmaproteinen gebunden. In Geweben mit hoher Durchblutung wie Gehirn, Herz, Leber, Lunge und Niere werden schnell hohe Konzentrationen erreicht. In der nachfolgenden langsamen Verteilungsphase erfolgt eine Umverteilung auf weniger gut durchblutete Organe. Fentanyl kumuliert langsam im Skelettmuskel und noch langsamer im Fettgewebe. Die Metabolisierung von

Fentanyl findet hauptsächlich in der Leber durch Dealkylierung und Hydroxylierung statt. Die inaktiven, nicht toxischen Metaboliten werden renal eliminiert. Weniger als 10% werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Dauer der analgetischen Wirkung nach einem Bolus von 100 µg beträgt beim Menschen 30 Minuten (JAFFE u. MARTIN 1990; JURNA 1992; FREY et al. 1996; BUSCHMANN et al. 2002).

Eine Studie zur Pharmakokinetik von Fentanyl bei der Katze nach intravenöser Verabreichung liegt von LEE et al. (2000) vor (Abb. II.3). Es wurden pro Tier 25 µg Fentanyl appliziert. Die mittlere Verteilungshalbwertszeit lag bei 0,29 ±0,07 Stunden, die Eliminationshalbwertszeit bei 2,35 ±0,57 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration wurde fünf Minuten nach Applikation gemessen und lag im Mittel bei 4,61 ng/ml (±0,45 SEM). Zwanzig Minuten nach Fentanyl betrug die Plasmakonzentration im Mittel 58% der maximalen Konzentration, eine Stunde nach Applikationszeitpunkt 32% und zwei Stunden nach Verabreichung 17% der mittleren maximalen Plasmakonzentration.

Mittlere Fentanyl-Plasmakonzentration [%]

100,0 81,6

57,7 41,6 31,9 17,1 8,52,6 0,7

Zeit nach intravenöser Applikation von Fentanyl [h]

0,08 0,17 0,33 0,67 1 2 4 8 12

Mittlere Fentanyl-Plasmakonzentration [ng/ml]

0 1 2 3 4 5

0,7

Abb. II.3: Pharmakokinetik von Fentanyl nach intravenöser Applikation von 25 µg bei 6 Katzen. Darstellung der mittleren Plasmakonzentration und des Standardfehlers (SEM). Basierend auf Daten von LEE et al. (2000). (h = Stunde; ml = Milliliter; ng = Nanogramm)

Für die Katze nennen THURMON et al. (1999) bei intravenöser Applikation Dosierungen von 20 – 40 µg/kg KM zur perioperativen Analgesie, von 5 – 10 µg/kg KM während der balancierten Anästhesie und von 2,5 – 5 µg/kg KM zur Verbesserung der Analgesie bei Inhalationsnarkosen. Als Dosisintervall wird eine Stunde angegeben. MATHEWS (2001) empfiehlt bei der Katze zur Analgesie Dosierungen von 1 bis 10 µg/kg KM als Bolus mit einer Wirkungsdauer von 0,3 Stunden. Alternativ kann die Verabreichung als Dauertropfinfusion mit einer Dosis von 1 bis 4 µg/kg/h oder als titrierte Dosierung in 1 bis 4 µg/kg KM Schritten bis zum Wirkungseintritt erfolgen. Die in verschiedenen Quellen gefundenen Angaben zu bei der Katze eingesetzten Dosen liegen überwiegend im Bereich von 1 bis 50 µg/kg KM (z. B. TAUBERGER et al. 1975a; ERHARDT et al. 1978; MATOT et al. 1993;

BEDELL et al. 1998; LEE et al. 2000). Fentanyl-Dosierungen zwischen 50 und 100 µg/kg KM bei der Katze sind die Ausnahme (FREEMAN u. INGVAR 1967;

TABATABAI et al. 1989). In der Humanmedizin werden vergleichsweise Dosierungen von 2 bis 150 µg/kg KM eingesetzt, Dosierungen über 50 µg/kg KM vor allem bei Fentanyl-Monoanästhesien.

3.3.3 Pharmakodynamik

Fentanyl zählt zu den µ-selektiven Opioiden und besitzt eine sehr hohe Affinität zum µ-Rezeptor, zeigt jedoch, wie Morphin, auch eine gewisse Affinität zu δ- und κ-Rezeptoren. Das Wirkungsspektrum entspricht dem des Morphins und wird hauptsächlich über den µ-Rezeptor vermittelt (siehe auch Tabelle II.1). Im Vordergrund stehen Analgesie und Sedation. Opioide blockieren die Transmission noxischer Reize in höhere Zentren, indem sie auf Rezeptoren einwirken, die prä- oder postsynaptisch an primären, afferenten, sensorischen Neuronen im Bereich der Substantia gelatinosa des Rückenmarks und im Hirnstamm lokalisiert sind. Die Aktivierung deszendierender Hemmung zur Unterdrückung der Erregungs-übertragung nociceptiver Afferenzen findet im periaquäduktalen Grau und in den Raphe-Kernen statt. In den thalamischen Kernen wird die Schmerzempfindung gedämpft und im Striatum die Erregungsausbreitung im nociceptiven System

kontrolliert. Die sedative, hypnotisch-narkotische Wirkung der Opioide wird über das Stammhirn vermittelt (JAFFE u. MARTIN 1990; JURNA 1992; FREY et al. 1996).

Opioide modifizieren nicht nur die Schmerzwahrnehmung, sondern auch die reflektorischen Reaktionen. Das limbische System vermittelt unter Wirkung von morphinartigen Opioiden eine zumeist euphorische Stimmungslage, obwohl auch manchmal Dysphorie besteht (JURNA 1992).

Über Beeinflussung von Opioidrezeptoren in der Substantia nigra, dem Striatum und der Medulla oblongata kann es zu Stereotypien (z. B. Laufdrang bei Pferd und Maus) kommen, die sich bei der Katze als Exzitationen zeigen, weshalb die Anwendung von Opioiden bei der Katze lange Zeit generell als kontraindiziert galt (LASCELLES 2001). Opioide führen bei der Katze in klinischen Dosierungen nicht wie bei anderen Spezies zur Sedation, es kommt aber auch nicht zu Erregung oder manischem Verhalten. LASCELLES (2001) empfiehlt, die alleinige intravenöse Applikation von Opioiden bei wachen Katzen wegen der potentiellen Gefahr einer temporären Übererregung des ZNS zu vermeiden.

Auch am Auge zeigt die Katze eine andere Reaktion als Hund oder Mensch. Über Hemmung von Neuronen des Nucleus Edinger-Westphal kommt es dosisabhängig zu Mydriasis und einem reduzierten Pupillarreflex, Hund und Mensch zeigen eine Miosis (WALLENSTEIN 1979; SHARPE 1991).

Die Skelettmuskulatur zeigt unter höheren Opioiddosierungen eine gesteigerte Rigidität bis hin zur ausgeprägten Muskelstarre, was über Interaktion mit dopaminergen und GABAergen Neuronen vermittelt wird (JURNA 1992; FREY et al.

1996; LASCELLES 2001).

Im Hypothalamus beeinflussen Opioide die Thermoregulation und verschiedene Hormonsysteme. So wird die über die Hemmung der Freisetzung von Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) und Corticotropin-Gonadotropin-releasing hormone (CRH) die Konzentration adenohypophysärer Hormone im Blut gesenkt (luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und adrenocorticotropes Hormon (ACTH)). Durch Hemmung dopaminerger Mechanismen wird die Prolactinfreisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen erhöht. Die Freisetzung des antidiuretischen Hormons (ADH) ist ebenfalls gesteigert und führt zu einer verminderten Diurese.

Fentanyl bewirkt außerdem einen Anstieg des Wachstumshormons (GH) (HOEHE et al. 1988; JAFFE u. MARTIN 1990; FREY et al. 1996).

Ein weiterer Effekt der Opioidapplikation besteht in der atemdepressiven Wirkung der µ-Agonisten – Todesfälle nach Opioidverabreichung werden zumeist durch Atemdepression verursacht. Das in der Medulla oblongata lokalisierte Atemzentrum besitzt eine hohe Dichte an µ-Rezeptoren und zeigt unter Opioidwirkung eine herabgesetzte Empfindlichkeit für die CO2-Spannung im Blut. Als Folge nimmt die Respirationsrate ab, das Atemzugvolumen verringert sich und es kann eine Apnoe auftreten. Die atemdepressive Wirkung kann bereits bei geringen therapeutischen Dosierungen auftreten und verstärkt sich bei Dosissteigerung. Sie verläuft zeitlich unabhängig von der analgetischen Wirkung und kann noch Stunden nach der Opioidverabreichung zu Komplikationen führen. Bei wiederholten Applikationen kumuliert der atemdepressive Effekt. Solange nicht hohe Opioiddosierungen verwendet werden, ist die Atemdepression nach Applikation beim Tier nicht generell charakteristisch, sondern eine mögliche Nebenwirkung, die häufiger auftritt, wenn das Tier nicht unter Schmerzen leidet oder das Opioid gemeinsam mit anderen Anästhetika verabreicht wird (JAFFE u. MARTIN 1990; FREY et al. 1996;

LASCELLES 2001; INTURRISI 2002; ZUURMOND et al. 2002).

Das ebenfalls in der Medulla oblongata lokalisierte Brechzentrum wird zum frühen Zeitpunkt nach der Applikation erregt, was zu Übelkeit und Erbrechen führen kann.

Nach anfänglicher Erregung stellt sich eine Hemmung des Brechzentrums und somit ein antiemetischer Effekt ein. Bezüglich des Erbrechens ist die Katze deutlich unempfindlicher als der Hund und es bedarf vergleichsweise höherer Dosierungen, um Erbrechen auszulösen (JURNA 1992; FREY et al. 1996; LASCELLES 2001).

Die Auswirkungen von Opioiden auf das kardiovaskuläre System der Katze werden kontrovers beschrieben. Nach WALLENSTEIN (1979), GRANDY und HEATH (1987) und PASCOE et al. (1997) verursachen µ-selektive Opioide biphasische Effekte auf das kardiovaskuläre System. Niedrige Dosierungen bewirken ein Absinken des Blutdrucks, während die Herzfrequenz sich nicht signifikant verändert. Werden hingegen hohe Dosierungen verabreicht, erfolgt ein Anstieg von Blutdruck und Herzfrequenz. Diese Veränderungen bleiben für mehr als zwanzig Minuten nach Opioidapplikation bestehen, wobei die Herzfrequenz sich schneller normalisiert als

der Blutdruck. WALLENSTEIN (1979), GAUMANN et al. (1988) und PASCOE et al.

(1997) führen diese kardiovaskulären Veränderungen auf eine vermehrte Catecholaminausschüttung nach Opioidapplikation, insbesondere Adrenalin und Noradrenalin, zurück. Im Gegensatz dazu beschreiben DASKALOPOULOS et al.

(1975), ERHARDT et al. (1978) und LENNANDER et al. (1996) einen dosisabhängigen Abfall des Blutdrucks nach Fentanylapplikation, sowie eine gleichbleibende oder verringerte Herzfrequenz. Die Dosierungen dieser Studien liegen zwischen 10 und 40 µg/kg KM Fentanyl. Nach ERHARDT et al. (1978) und LASCELLES (2001) sind die kardiovaskulären Wirkungen der Opioide klinisch insgesamt nur von geringer Bedeutung, da das Herzminutenvolumen konstant bleibt.

SKARDA et al. (1995) empfehlen Opioide im Rahmen der Sedation und Narkose bei Hunden und Katzen mit Herzkreislaufkrankheit.

Im Gastrointestinaltrakt bewirken Opioide eine Eindickung der Ingesta, was in Verbindung mit der Hemmung des Peristaltik- und des Defäkationsreflexes zur Obstipation führen kann. Auf entsprechendem Wege, der Hemmung des Miktionsreflexes, kann es zum Harnverhalten kommen (JURNA 1992; FREY et al.

1996; LASCELLES 2001; INTURRISI 2002; ZUURMOND et al. 2002).

3.3.4 Toleranzentwicklung

Eine charakteristische Eigenschaft der Opioide ist die Toleranzentwicklung, welche durch Abnahme der Wirkdauer, verminderte Wirkungsstärke, sowie Zunahme der letalen Dosis des Pharmakons geprägt ist (FREYE u. LATASCH 2003). Nicht alle Wirkungsmechanismen unterliegen der Toleranzentwicklung. So besteht bei chronischer Verabreichung sehr schnell eine Toleranz gegenüber Übelkeit, Sedation, Atemdepression und Euphorie, während eine Toleranzentwicklung für Obstipation und Mydriasis/Miosis ausbleibt. Größtes klinisches Problem ist die Toleranz gegenüber der analgetischen Wirkung des Opioids, was bei chronischer Verabreichung zu einer ständigen Dosiserhöhung führt.

Der Toleranzentwicklung liegt nicht ein pharmakokinetischer Mechanismus zugrunde, sondern verschiedene pharmakodynamische Adaptationsmechanismen

an den mit dem Opioid interagierenden Bindungsstellen, sowie bei den intrazellulären Prozessen, welche durch die Opioidbindung ausgelöst werden (JAFFE u. MARTIN 1990; FREY et al. 1996; FREYE u. LATASCH 2003).

Opioidrezeptoren können nach Bindung eines selektiven Liganden in das Zellinnere wandern (Internalisierung) und stehen somit nicht mehr für eine Bindung zur Verfügung. Dieses Verhalten wird besonders bei µ- und δ-Rezeptoren nach Verabreichung hochaffiner, wirkungsstarker Liganden beobachtet, während κ-Rezeptoren keine schnelle Internalisierung aufweisen. Die κ-Rezeptoren können anschließend wieder an die Zelloberfläche zurückwandern und sind dann wieder für Opioide sensitiv (FREYE u. LATASCH 2003). Es wird weiterhin diskutiert, dass Opioide die Syntheserate der Opioidrezeptor-mRNA reduzieren, was zu einer Abnahme der Rezeptorenanzahl führt. Außerdem nimmt nach Opioidbindung die Empfindlichkeit des Rezeptors für weitere Bindungen mit dem Agonisten aufgrund einer Entkopplung des Rezeptors von seinem G-Protein ab. Diese Desensibilisierung führt zu einer klinisch geringeren Reaktion auf Opioide bei wiederholter Verabreichung.

Eine weitere Besonderheit langfristiger Opioidgabe ist ein durch das Opioid ausgelöster, funktioneller Antagonismus. Über intrazelluläre Vorgänge kommt es zur Sensibilisierung und Aktivierung von NMDA-Rezeptoren, wodurch nociceptive Afferenzen verstärkt werden, was sich in Hyperalgesie, Allodynie und spontanem Schmerz äußert. Die Verabreichung des NMDA-Antagonisten Ketamin in subanästhetischen Dosierungen bietet eine Möglichkeit, nicht nur der Hyperalgesie, sondern auch der Toleranzentwicklung entgegenzuwirken (KISSIN et al. 2000;

LAULIN et al. 2002; FREYE u. LATASCH 2003).

Fentanyl und andere Opioide mit hoher Affinität zum Rezeptor und hoher intrinsischer Aktivität bieten den Vorteil, dass nur eine geringe Anzahl an Rezeptorbindungen notwendig sind, um die analgetischen Effekte zu vermitteln. Da viele freie Bindungsstellen bestehen bleiben, wird eine klinisch relevante Toleranzentwicklung deutlich später auftreten als bei Opioiden, die in höherer Konzentration binden müssen, um einen äquivalenten therapeutischen Effekt zu erzielen (z. B. Morphin).

Weitere Möglichkeiten einer Toleranzentwicklung entgegenzusteuern, bestehen im Einsatz von Substanzen, die die Opioidwirkung verstärken, so dass der Opioidbedarf verringert wird. Dazu zählen α2-Agonisten und Benzodiazepine (DE KOCK u.

MEERT 1995; FREYE u. LATASCH 2003).

Es ist kaum möglich, die Toleranzentwicklung zu quantifizieren. Zahlreiche Studien an Ratten, Mäusen, Hunden, sowie Beobachtungen aus der Humananästhesie kommen zu sehr unterschiedlichen Ergebnissen. Insgesamt ist die Schnelligkeit und der Grad der Toleranzentwicklung abhängig von der Dosis des verabreichten Opioids, den Dosisintervallen, sowie der Dauer der Verabreichung bei chronischer Applikation (zur Übersicht: ASKITOPOULOU et al. 1985; EMMETT-OGLESBY et al.

1988 u. 1989; PARONIS u. HOLTZMAN 1994; DUTTAROY u. YOBURN 1995;

ALBRECHT et al. 1997; CHIA et al. 1999).