Reizgetriebene Aktivität der SC-Neurone vor und nach Fentanyl unter Beibehaltung der vor Fentanyl-Verabreichung bestehenden

Vorzugsgeschwindigkeit

Eine erste Übersicht über das Verhältnis der reizgetriebenen Aktivität [spikes/s] vor Gabe zur Aktivität 0 bis 30, 31 bis 60 und 61 bis 90 Minuten nach Fentanyl-Applikation gibt Abbildung IV.3: berücksichtigt wurden 77 Messungen an 47 SC-units. Die Verabreichung von Fentanyl erfolgte als Bolus.

An weiteren 6 units wurden 7 Messreihen über einen längeren Zeitraum durchgeführt, ohne dass Fentanyl appliziert wurde. Die reizgetriebene Aktivität wurde ebenfalls für die oben genannten Zeiträume aufgetragen, wobei jeweils auf den Mittelwert aus den ersten zwei Messzyklen bezuggenommen wurde. Während dieser Messungen wurde mit einer Ausnahme (0,4 Vol.-%) mit einer Halothankonzentration von 0,6 Vol.-% gearbeitet.

Da die Daten der single und multi units gemeinsam betrachtet wurden und sie sich in ihren absoluten Werten erheblich unterschieden (Abb. IV.3), wurden zur Datenauswertung die Mediane der reizgetriebenen Aktivität auf den Aktivitätsmedian vor Fentanyl-Bolus normiert und in fünf Aktivitätsbereiche eingeteilt: Abnahme der reizgetriebenen Aktivität auf weniger als 50% der Ausgangsaktivität, Abnahme der reizgetriebenen Aktivität auf 50 bis 89%, keine Veränderung der Aktivität bei 90 bis 110%, Zunahme der reizgetriebenen Aktivität auf 111 bis 150% und Zunahme der Aktivität auf mehr als 150% der Ausgangsaktivität.

Eine vollständige Auflistung mit Berücksichtigung von Halothankonzentration, Fentanyl-Dosierung und Zeitraum nach Fentanyl findet sich im Anhang (Tab. 1.3).

31 bis 60 Minuten

Median der reizgetriebenen Aktivität vor Fentanyl-Bolus [spikes/s]

3 µg/kg KM

Median der reizgetriebenen Aktivität nach Fentanyl-Bolus [spikes/s]

0

Median der reizgetriebenen Aktivität von zwei Basalmessungen [spikes/s]

Median der reizgetriebenen Aktivität nach zwei Basalmessungen [spikes/s]

0 40 80 120 160 200

Abb. IV.3: Verhältnis der Mediane der reizgetriebenen Aktivität [spikes/s] vor und im Zeitraum von 0 bis 30, 31 bis 60 und 61 bis 90 Minuten nach Bolus-Applikation von 3, 5 oder 10 µg/kg KM Fentanyl, bzw. nach zwei Basalmessungen, wenn kein Fentanyl verabreicht wurde. (kg = Kilogramm; KM = Körpermasse; µg = Mikrogramm;

s = Sekunde)

Generell bestand für alle Zeiträume nach Fentanyl-Bolus der Trend, dass bei höherer Fentanyl-Dosierung ein größerer Anteil der Messungen eine reduzierte reizgetriebene Aktivität aufwies. Beispielsweise betrug 0 bis 30 Minuten nach dem Fentanyl-Bolus der Anteil der Messungen mit einer auf weniger als 90% der Ausgangaktivität reduzierten Aktivität nach 3 µg/kg KM Fentanyl 48,2% (13 von 27 Messungen), nach 5 µg/kg KM Fentanyl war die reizgetriebene Aktivität bei 42,3%

(13 von 26) der Messungen verringert und nach einer Fentanyl-Dosis von 10 µg/kg KM bei 70,8% (17 von 24 Messungen).

Innerhalb der einzelnen Dosierungen fanden über die Zeit Umverteilungen statt, so dass mit zunehmendem Abstand nach Fentanyl der Anteil der Messungen mit erhöhter Aktivität für jede der drei Dosierungen stieg, wohingegen der Anteil an Messungen mit unveränderter oder reduzierter reizgetriebener Aktivität keinen einheitlichen Verlauf für die verschiedenen Dosierungen aufwies (siehe Abb. IV.4 und Anhang Tabelle 1.3).

Im direkten Vergleich der Mediane vor und nach Fentanyl-Bolus trat für die verschiedenen Zeiträume, Dosierungen und Halothankonzentrationen im Wilcoxon Rangsummentest lediglich bei einer der 21 Gruppen eine signifikante Veränderung auf (siehe Anhang Tabelle 1.4).

Da die Gruppierung nach Fentanyl-Dosis, Zeitraum nach Applikation und Halothankonzentration häufig zu sehr kleinen Stichprobengrößen führte, wurden die Daten zusätzlich unabhängig von der Halothankonzentration betrachtet. Nach 3 und 5 µg/kg KM Fentanyl bestand zu keiner Zeit eine signifikante Veränderung der reizgetriebenen Aktivität. Nach 10 µg/kg KM Fentanyl wich die reizgetriebene Aktivität für zwei Zeiträume signifikant von den Messungen vor Fentanyl-Bolus ab (siehe Anhang Tabelle 1.4).

< 50% 50 - 89% 90 - 110%111 - 150% > 150%

0 bis 30 Minuten nach Fentanyl-Bolus 31 bis 60 Minuten nach Fentanyl-Bolus 61 bis 90 Minuten nach Fentanyl-Bolus Fentanyl 3 µg/kg KM

Reizgetriebene Aktivität nach Fentanyl-Bolus im Verhältnis zur Ausgangsaktivität [%]

Änderungen der reizgetriebene Aktivität über die Zeit [%]

< 50% 50 - 89% 90 - 110%111 - 150% > 150%

0 bis 30 Minuten nach 2 Basalmessungen 31 bis 60 Minuten nach 2 Basalmessungen 61 bis 90 Minuten nach 2 Basalmessungen ohne Fentanyl

Abb. IV.4: Median der reizgetriebenen Aktivität von 47 single und multi units des SC nach 77 Bolus-Verabreichungen von Fentanyl normiert auf den Median der Ausgangswerte. Dargestellt für alle Fentanyl-Dosierungen, sowie getrennt für 3, 5 und 10 µg/kg KM Fentanyl innerhalb von 0 bis 30, 31 bis 60 und 61 bis 90 Minuten nach Fentanyl. Die jeweilige Halothankonzentration bleibt unberücksichtigt. (kg = Kilogramm; KM = Körpermasse; µg = Mikrogramm)

Die oben beschriebenen Aktivitätsbereiche wurden hinsichtlich der Anzahl an Medianen, die innerhalb der fünf Bereiche lagen, mittels One Way ANOVA on Ranks für alle Zeiträume und alle Fentanyl-Dosierungen gemeinsam verglichen. Eine signifikant höhere Anzahl von Messungen zeigte nach Fentanyl-Verabreichung eine auf 50 bis 89% reduzierte reizgetriebene Aktivität (p<0,05). Ein entsprechendes Bild ergab sich allerdings auch bei den Kontrollmessungen ohne Fentanyl: wurde kein Fentanyl verabreicht und die Werte auf den Mittelwert aus den ersten zwei Messungen normiert, zeigten in den ersten 30 Minuten 6 von 7 (85,7%) units eine verringerte Aktivität und 1 von 7 (14,3%) eine erhöhte Aktivität. Bei keiner der units blieb die Aktivität konstant, wie eigentlich erwartet worden wäre. Auch während der späteren Zeiträume zeigten die meisten units eine verringerte Aktivität. Statistisch signifikant war das Ausmaß dieser Veränderungen jedoch nicht (Wilcoxon Rangsummentest, p≥0,297).

Um eventuell bestehende, statistisch signifikante Unterschiede zwischen dem Verhalten der units mit und ohne Fentanyl-Einfluss zu erfassen, wurde jeweils die Differenz der Mediane vor und nach Bolus für die drei Fentanyl-Dosierungen und die drei Zeiträume nach Fentanyl gebildet und mit den entsprechenden Werten ohne Fentanyl verglichen. In keinem Fall wichen die Messungen mit Fentanyl signifikant von den Kontrollmessungen ab (Mann-Whitney Rangsummentest, p≥0,099).

Da innerhalb der getesteten Gruppen häufig sowohl Absinken als auch Erhöhung der reizgetriebenen Aktivität nach Fentanyl-Gabe nebeneinander beobachtet wurde, schien es sinnvoll, die Gruppen entsprechend ihrem Verhalten aufzuteilen, um das Ausmaß und die statistische Signifikanz der Abweichungen von den vor Fentanyl-Bolus erhobenen Messungen zu ermitteln. Als statistisches Testverfahren wurde der Mann-Whitney Rangsummentest eingesetzt – es wurden also nicht die einzelnen Paare einem Vergleich unterzogen, sondern die Gruppe quantitativ auf signifikantes Ansteigen oder Absinken der reizgetriebenen Aktivität untersucht. Die Ergebnisse sind im Einzelnen in Tabelle 1.4 des Anhangs aufgeführt. Bei maximaler Aufteilung nach Fentanyl-Dosis, Zeitraum und Halothankonzentration waren keine signifikanten Aktivitätsänderungen feststellbar, gleiches galt für die Kontrollen, bei denen die reizgetriebene Aktivität über die Zeit ausgewertet wurde. Auch bei Nichtbeachtung der Halothankonzentration zugunsten des Probenumfanges war nur bei einem Vergleich – 30 bis 60 Minuten nach 5 µg/kg KM Fentanyl – eine signifikante (p<0,05) Aktivitätsreduktion feststellbar.

Um einen möglichen Fentanyl-dosisabhängigen Effekt zu ermitteln, wurden die Differenzen der Mediane vor und zu den bestimmten Zeiträumen nach Fentanyl mittels einer One Way ANOVA on Ranks unter Berücksichtigung der Halothankonzentration verglichen. Mit einer Ausnahme (signifikante Abweichung (p<0,05) zwischen der 3 und der 5 µg/kg KM Fentanyl-Dosis bei 0,8 Vol.-% Halothan 31 bis 60 Minuten nach Fentanyl-Bolus) war kein signifikanter Unterschied zwischen der 3, 5 und 10 µg/kg KM Fentanyl-Dosierung nachweisbar (p≥0,115).

Quantitativ waren also für die in diesen Experimenten eingesetzten Dosierungen keine signifikanten Auswirkungen des Opioids Fentanyl auf die reizgetriebene Aktivität der single und multi units des SC nachzuweisen. Bei subjektiver Einteilung der Werte in die fünf Aktivitätsbereiche fiel jedoch auf, dass nach Fentanyl-Verabreichung die Verteilung der Mediane innerhalb dieser Bereiche zwar grundsätzlich dem gleichen Muster folgte wie bei den Kontrollmessungen, aber dennoch für die einzelnen Fentanyl-Dosierungen Unterschiede bestanden.

Der rein quantitativen Datenanalyse wurde daher noch eine qualitative Analyse angeschlossen, bei welcher die Anzahl von units mit Veränderung der reizgetriebenen Aktivität um mehr als 10%, das heißt Reduktion auf weniger als 90%

oder Anstieg auf mehr als 110% der Ausgangaktivität, im Wilcoxon Rangsummentest auf statistische Signifikanz geprüft wurde.

Zu keinem Zeitraum nach Fentanyl (10 µg/kg KM; zu geringe Stichprobe für 3 und 5 µg/kg KM) fand sich bei einer Halothankonzentration von 0,4 Vol.-% eine signifikante Anzahl an units mit geänderter reizgetriebener Aktivität. Unter 0,6 Vol.-% zeigte bei allen Fentanyl-Dosierungen und Zeiträumen nach Fentanyl eine signifikante Anzahl von units eine veränderte reizgetriebene Aktivität. Unter 0,8 Vol.-% Halothan war dieses bei vier von neun Gruppen der Fall (siehe Anhang Tabelle 1.5).

Die Kontrollgruppe ohne Fentanyl wies für alle Zeiträume eine signifikante Anzahl an units mit veränderter reizgetriebener Aktivität auf.

Bei 3 von 21 Gruppen fand sich eine signifikante Anzahl von Neuronen mit Anstieg der reizgetriebenen Aktivität, bei 8 von 21 Gruppen mit Aktivitätsreduktion nach Fentanyl (siehe Anhang Tabelle 1.5). Diese Ergebnisse stammen von den Datensätzen mit 0,6 Vol.-% Halothan, also der datenreichsten Kategorie.

Bei den Kontrollmessungen fand sich lediglich 0 bis 30 Minuten nach den Basalmessungen eine signifikante Anzahl an units mit reduzierter reizgetriebener Aktivität.

An zwölf Versuchstagen wurde Fentanyl als Infusion in den Dosierungen 3, 5 und 10 µg/kg/h verabreicht (Abb. IV.5). Die Infusionsdauer betrug 120 bis 180 Minuten, die Halothankonzentration wurde in dem Zeitraum konstant gehalten und lag an 8 Tagen bei 0,6 %, an 3 Tagen bei 0,4 % (Tier 3044) und an einem Tag bei 0,8

Vol.-%. Auf die jeweilig verwendete Halothankonzentration wird nicht näher eingegangen.

0 bis 30 Minuten nach Beginn der Fentanyl-Infusion

Median der reizgetriebenen Aktivität vor Fentanyl-Infusion [spikes/s]

0 40 80 120 160 200 240

Median der reizgetriebenen Aktivität nach Beginn der Fentanyl-Infusion [spikes/s]

0

31 bis 60 Minuten nach Beginn der Fentanyl-Infusion

Abb. IV.5: Verhältnis der Mediane der reizgetriebenen Aktivität [spikes/s] vor Fentanyl und 0 bis 30, 31 bis 60 und >60 Minuten nach Beginn der Infusion bis zum Infusionsende von 3, 5 oder 10 µg/kg/h Fentanyl. (h = Stunde; kg = Kilogramm; µg = Mikrogramm; s = Sekunde)

Die prozentuale Veränderung der reizgetriebenen Aktivität während der Fentanyl-Infusion wurde wiederum in fünf Aktivitätsbereiche (<50%, 50 bis 89%, 90-110%, 111-150% und >150% der Ausgangsaktivität) aufgeteilt. Als Analysezeiträume wurden die Bereiche 0 bis 30 und 31 bis 60 Minuten nach Infusionsbeginn, sowie der Zeitraum zwischen 61 Minuten nach Infusionsbeginn und Infusionsende gewählt (siehe Abb. IV.6 und Anhang Tabelle 1.6).

Insgesamt war unter der Infusion von Fentanyl bei einem höheren Anteil der Messungen (50%) die reizgetriebenen Aktivität im Vergleich zur Ausgangsaktivität um mehr als 10% erhöht, während 41,7% der single und multi units eine Reduktion der reizgetriebenen Aktivität auf weniger als 90% der Ausgangsaktivität aufwiesen.

Ein statistisch signifikanter dosisabhängiger Effekt von Fentanyl auf die reizgetriebene Aktivität colliculärer Neurone konnte auch für die Applikationsform der Infusion ausgeschlossen werden, da die Daten der drei Fentanyl-Dosierungen sich für keinen der Zeiträume während der Infusion signifikant voneinander unterschieden (One Way ANOVA, p≥0,229).

Die Differenzen aus den Aktivitätsmedianen vor und während der verschiedenen Zeiträume nach Infusionsbeginn ohne Berücksichtigung der jeweiligen Fentanyl-Dosierung unterschieden sich nicht von den entsprechenden Differenzen der Kontrollgruppe (Mann-Whitney Rangsummentest, p≥0,163).

Auch ein Vergleich der Mediane vor Beginn der Infusion mit den Werten während der Infusion ergab für die einzelnen Fentanyl-Dosierungen und Zeiträume keine signifikante Abweichung der reizgetriebenen Aktivität (gepaarter t-Test; Anhang Tabelle 1.7).

Anstieg und Reduktion der reizgetriebenen Aktivität während der Infusion wurden nicht für die einzelnen Fentanyl-Dosierungen ausgewertet, da der Stichproben-umfang zu gering war. Für alle Dosierungen gemeinsam ergab sich im Mann-Whitney Rangsummentest kein statistisch signifikanter Trend hin zu Anstieg oder Reduktion der reizgetriebenen Aktivität (p≥0,310).

Reizgetriebene Aktivität nach Beginn der Fentanyl-Infusion im Verhältnis zur Ausgangsaktivität [%]

< 50% 50 - 89% 90 - 110% 111 - 150% > 150%

0 bis 30 Minuten nach Infusionsbeginn 31 bis 60 Minuten nach Infusionsbeginn

>60 Minuten nach Infusionsbeginn

Reizgetriebene Aktivität nach Beginn der Fentanyl-Infusion im Verhältnis zur Ausgangsaktivität [%]

< 50% 50 - 89% 90 - 110%111 - 150% > 150%

Abb. IV.6: Median der normierten reizgetriebenen Aktivität von zwölf single und multi units des SC während der Infusion. Dargestellt für alle Fentanyl-Dosierungen, sowie getrennt für 3, 5 und 10 µg/kg/h Fentanyl innerhalb von 0 bis 30, 31 bis 60 und >60 Minuten nach Infusionsbeginn bis zum Infusionsende. Nach Beginn der Infusion besteht ein Trend zur Erhöhung der reizgetriebenen Aktivität vor allem auf ein Aktivitätsniveau von >110 bis 150% der Ausgangsaktivität. (h = Stunde;

kg = Kilogramm; µg = Mikrogramm)

Wie bei der Bolusverabreichung von Fentanyl wurden auch bei den Fentanyl-Infusionen die qualitativen Abweichungen betrachtet. Der Wilcoxon Rangsummentest ergab unter Berücksichtigung der drei unterschiedlichen Zeiträume für jeden dieser Zeiträume eine signifikante Anzahl an units mit veränderter reizgetriebener Aktivität.

Wurden die Änderungen der reizgetriebenen Aktivität in Anstieg und Reduktion unterteilt, konnte eine signifikante Anzahl an units mit erhöhter reizgetriebener Aktivität während der Zeiträume 0 bis 30 und 31 bis 60 Minuten nach Beginn der Infusion festgestellt werden. Für keinen Zeitraum zeigte eine signifikante Anzahl der units eine reduzierte reizgetriebene Aktivität (siehe Anhang Tabelle 1.8).

Abschließend wurden die fünf Aktivitätsbereiche für die einzelnen Zeiträume nach Infusionsbeginn, aber für alle Fentanyl-Dosierungen gemeinsam mit dem Mann-Whitney Rangsummentest verglichen. Ein signifikanter Unterschied (p<0,05) zeigte sich nur während 0 bis 30 Minuten nach Infusionsbeginn zwischen den Aktivitätsbereichen 111 bis 150% und >150%. Alle anderen Vergleichsgruppen waren nicht signifikant verschieden (p≥0,085).

An acht von zwölf Versuchstagen wurde nach Ende der Fentanyl-Infusion die reizgetriebene Aktivität weiter aufgezeichnet (Abb. IV.7). Ein Vergleich der Mediane während und nach der Infusion blieb statistisch ohne Signifikanz (p=0,547). Fünf von 8 units (p=0,063) zeigten eine Änderung der Aktivität auf <90% (3 units) oder >110%

(2 units) der Aktivität während der Infusion (Wilcoxon Rangsummentest).

Auch für Anstieg und Reduktion der reizgetriebenen Aktivität war die Anzahl der units nicht signifikant (p≥0,250).

Median der reizgetriebenen Aktivität während der Fentanyl-Infusion [spikes/s]

0 10 20 30 40 50 60 Median der reizgetriebenen Aktivität nach Ende der Fentanyl-Infusion [spikes/s]

0 10 20 30 40 50 60

Fentanyl-Infusion 3 µg/kg/h Fentanyl-Infusion 10 µg/kg/h

Abb. IV.7: Verhältnis der Mediane der reizgetriebenen Aktivität [spikes/s] während und nach der Infusion von 3 und 10 µg/kg/h Fentanyl. (h = Stunde; kg = Kilogramm;

µg = Mikrogramm; s = Sekunde)

1.2.2.2 Reizgetriebene Aktivität der SC-Neurone vor und nach Fentanyl

Im Dokument Auswirkungen des Opioids Fentanyl auf die neuronale Aktivität visueller Strukturen der Katze und den Serumcortisol-Spiegel unter Allgemeinanästhesie (Seite 89-100)