Rationale
Die Uro(Uretero-)lithiasis und das mit ihr assoziierte Kolikleiden hat in den Industrienationen den Charakter einer Volkskrankheit. Eine Pharmakotherapie, die eine schnelle spasmolytische Wirkung auf das Zielorgan, die Linderung oder vollständige Beseitigung der Schmerzsensationen und eine Beschleunigung der Passage des das Ureterlumen verlegenden Konkrements in die Harnblase fördert, ist bisher jedoch nicht verfügbar. Die gerichtete Bewegung von K+-Ionen durch Mem-brangrenzflächen ist von wesentlicher Bedeutung für die Kontrolle des Tonuszustands der glatten Muskulatur des Gefäßsystems, der Atemwege und des Urogenitaltrakts, diese Ionenbewegun-gen werden von Transmembranproteinen, den K+-Kanälen, reguliert. Eine klinische Relevanz für K+-Kanalöffner sieht man heute in den Indikationen Kardiologie, Pneumologie und Neurologie.
Theoretisch wäre die pharmakologische Aktivierung von K+-Kanälen und die damit verbundene Inhibition der peristaltischen kontraktilen Aktivität der glatten Muskulatur des Ureters eine inter-essante Option der Behandlung des mit der Urolithiasis verbundenen Kolikleidens.
Ziel der Arbeit
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit der In vitro - Organbad-Technik und tierexperimentel-len Methoden die Effekte der K+-Kanalöffner Levcromakalim (BRL 38227), Rimakalim (HOE 234) und S 0121 auf die Aktivität der glatten Muskulatur des Ureters zu untersuchen und so das mög-liche klinische Potential dieser Verbindungen in der Therapie der Ureterolithiasis zu definieren.
Material & Methoden
Mit der Organbad-Technik wurden die Effekte der K+-Kanalöffner Levcromakalim (BRL 38227), HOE 234 und S 0121 auf die tonische, durch 80 mM KCl induzierte Kontraktion zirkulärer Seg-mente des humanen Ureters sowie die durch den alpha1-Agonisten Norepinephrin (1 µM) ver-mittelte Tension isolierter Segemente vaskulärer glatter Muskulatur (A. coronaria, A. pulmonalis und A. renalis) untersucht. Im Tierexperiment - verwendet wurde das Modell des anästhesierten Kaninchens - wurden die Wirkungen therapeutischer Dosierungen der K+-Kanalöffner (10 µg/kg KG - 60 µg/kg KG) auf die Parameter der Ureterperistaltik (Frequenz, Tonus, Amplitude) sowie auf den Blutdruck der Tiere registriert. In den In vivo - Experimenten diente des Parasympatholytikum Scopolaminbutylbromid (BUSCOPAN
®
) als Referenzsubstanz.Ergebnisse
Die Testsubstanzen führten zu einer dosis-abhängigen Reversion der durch KCl induzierten toni-schen Kontraktion der Uretermuskulatur, es ergab sich die folgende Reihe der Substanzeffektivität:
HOE 234 (Rmax = 56 %) > S 0121 (Rmax = 19.5%) > Levcromakalim = BRL 38227 (Rmax = 12%).
Zusammenfassung
An der vaskulären glatten Muskulatur zeigte sich das S 0121 deutlich weniger effektiv als das HOE 234 (S 0121: Rmax A. coronaria = 28%, Rmax A. pulmonalis = 16%, Rmax A. renalis = 15.5%;
HOE 234: Rmax A. coronaria = 100 %, Rmax A. pulmonalis = 60%, Rmax A. pulmonalis = 50%).
Im Tierexperiment führte die Applikation von BRL 38227 und S 0121 lediglich zu einer marginaler Inhibition der phasischen kontraktilen Aktivität des Ureters, es dominierten die Effekte auf das vaskuläre System. Nach der Applikation von HOE 234 (12 µg/kg KW) wurde zwar eine vollständige Dämpfung der Amplitude und Frequenz der peristaltischen Aktivität des Ureters registriert, diese war jedoch von einem dramatischen Abfall der Kreislaufparameter der Tiere begleitet.
Schlußfolgerung
Die Ergebnisse der In vitro- und In vivo-Sequenz zeigen, daß Levcromakalim (BRL 38227) und S 0121 in therapeutischer Dosierung nicht geeignet sind, die Passage eines intraluminalen (=
intraureteralen) Konkrementes zu beschleunigen und die mit der Ureterolithiasis assoziierten lo-kalen Spasmen der glatten Muskulatur des Harnleiters zu inhibieren. Eine klinische Verwendung von HOE 234 in der Therapie der unkomplizierten oder von Kolikereignissen begleiteten Ureteroli-thiasis erscheint aufgrund der fehlenden Uro-(Ureter-)selektivität und der vaskulären Nebenwir-kungen der Substanz wenig wahrscheinlich. Die vorliegende Arbeit gibt somit keine Rationale für die klinische Verwendung von K+-Kanalöffnern in der Pharmakotherapie der Ureterolithiasis und des durch Harnleitersteine verursachten Kolikleidens.
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Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit wurden im wissenschaftlichen Programm folgender Fachkon-greße präsentiert:
zitierfähige Abstracts
Ückert S., Krahtz C., Becker A.J., Kuczyk M.A., Stief C.G.: In vitro-Effekte von Kalium (K+ )-Kanal-öffnern auf die isolierte glatte Muskulatur des humanen Ureters.
34. Gemeinsame Tagung der Bayerischen Urologenvereinigung e.V. und der Österreichischen Gesellschaft für Urologie & Andrologie (ÖGU), Bamberg, 29.05. - 31.05.2008, publiziert in:
J. Urol. Urogynäkol. 15 (Sonderheft 2): 11 - 12 (2008)
Becker A.J., Krahtz C., Ückert S., Kuczyk M.A., Stief C.G.: In vivo-Effekte von K+-Kanalöffnern auf die Parameter der Ureterdynamik - Eine tierexperimentelle Studie.
35. Gemeinsame Tagung der Österreichischen Gesellschaft für Urologie & Andrologie (ÖGU) und der Bayerischen Urologenvereinigung e.V., Salzburg, Österreich, 18.06. - 20.06.2009, publiziert in:
J. Urol. Urogynäkol. 16 (Sonderheft 2): 41 (2009)
nicht-zitierfähige Abstracts
Krahtz C., Becker A.J., Ückert S., Kuczyk M.A., Stief C.G.: Kalium (K+)-Kanalöffner - Eine neue Option in der Pharmakotherapie der Ureterolithiasis? Eine In vitro-Studie.
2. Nordkongreß Urologie (50. Jahrestagung der Vereinigung Norddeutscher Urologen e.V. gemein-sam mit der 14. Jahrestagung der Berliner Urologischen Gesellschaft e.V. und der 17. Jahrestagung der Brandenburgischen Gesellschaft für Urologie e.V), Berlin, 05.06. - 07.06.2008
, Becker A.J., Mayer M. E., Kuczyk M.A., Stief C.G.: Effects of potassium channel openers on 16. World Congress on Basic und Clinical Pharmacology (World Pharma 2010), Kopenhagen,
parameters of ureteral function - an in vivo animal study.
Dänemark, 17.07 .- 23.07.2010, publiziert in:
Krahtz C.
Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. (BCPT) 107 (Suppl. 1): 389 (2010)
Anhang
Anhang
Strukturformeln der in den In vitro- und In vivo-Experimenten verwendeten Kalium (K+)-Öffner
N
Erklärung
Ich erkläre, dass ich die an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel
Kalium (K+) - Kanalöffner:
Eine neue Option in der Pharmakotherapie der Urolithiasis ? Eine In vitro und In vivo Studie
in der Urologischen Klinik der Medizinischen Hochschule Hannover und im Niedersächsischen Institut für Peptidforschung GmbH (jetzt: IPF PharmaCeuticals GmbH) unter der Betreuung von Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Armin J. Becker und Prof. Dr. med. Christian G. Stief ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die darin angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Ich habe bisher an keiner in- oder ausländischen Medizinischen Fakultät ein Gesuch um Zulassung zur Promotion eingereicht, noch diese oder eine andere Arbeit zu diesem Zweck als Dissertation vorgelegt.
Hannover, den 9.10.2010
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuer-innen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
L EBENSLAUF
Eltern Hans Georg Krahtz, FahrlehrerChrista Krahtz,geb. Goebel, Oberpostsekretärin
Familienstand geschieden
Kinder Julian Krahtz, geb. 07.09.1995 Christian Krahtz, geb. 22.03.2000
Schulausbildung
...
1968 - 1972 Grundschule Wendlandstr., Hannover 1972 - 1978 Gymnasium Goetheschule, Hannover 1978 - 1982 Gymnasium Garbsen, Abschluß: Abitur Grundwehrdienst
Juli-September 1982 Fernmeldeschule Eckernförde Studium
...
Oktober 1982 Beginn des zahnärztlichen Studiums an der Universität zu Köln
12.12.1988 Zahnärztliche Prüfung und Approbation als Zahnarzt
Beruflicher Werdegang
...
04/1989 -10/1990 Ausbildungsassistent in der Zahnarztpraxis Dr. Dietrich,
11/1990 – 07/1991 Stabszahnarzt in der Caspari-Kaserne, Delmenhorst
September 1991 Niederlassung in eigener Praxis, Hannover
November 1993 Beginn der Doktorarbeit in der
Abteilung Urologie und Kinderurologie der MHH, Direktor. Prof.Dr.U. Jonas, betreut durch OA Dr.Christian.G.Stief Hambühren/Ovelgönne