Einen wesentlichen Ansatz der Neurotechnik stellt die Wiederherstellung von Sinnesfunktionen durch Bioimplantate, die neuronale Zielstrukturen mittels elektrisch evozierter Potenziale stimulieren, dar. Im Rahmen der optimalen Anpassung solcher Implantate an die anatomische Zielstruktur beim Menschen ergeben sich dabei wesentliche Fragestellungen nach der Biokompatibilität der elektrischen Schnittstelle als auch der elektrischen Stimulation. Hierauf basierend wurde in Zusammenarbeit mit der Firma Medical Electronics (MED-EL GmbH; Innsbruck/Österreich) ein Elektrodendesign auf Basis eines neuartigen Trägermaterials (Hysol® EE0079 / HD0070 und Epo-Tek 353ND; vgl. Kap 4.2 Verwendete Materialien) entwickelt und den anatomischen Gegebenheiten des vorliegenden Kleintiermodells (parietaler Kortex der Ratte) angepasst.
Ziele der vorliegenden tierexperimentellen Arbeit waren dabei die Evaluierung
1. der Gewebeverträglichkeit des nicht-stimulierten Elektrodenträgers bzw.
–kontakte
2. von Schwellenwerten für morphologische Reaktionen auf die elektrische Stimulation.
In ihrer Methodik sowie experimentellen Planung wurde die Arbeit so konzipiert, dass in einer ersten Versuchsphase das biologisch angepasste Design auf seine Gewebeverträglichkeit während des Implantationsvorgangs als auch der chronischen Implantation von 8 Wochen im parietalen Kortex von 15 Ratten analysiert wurde (Kontrollgruppe / Versuchsgruppe I).
Zur Ermittlung von Schwellenwerten für histologische Gewebsreaktionen auf die elektrische Tiefenstimulation erfolgte in einer zweiten Versuchsphase bei jeweils 12 bzw. 11 Tieren eine 6-stündige hochfrequente (1,5 kHz) Dauerstimulation mit Reizstärken von 150 µA (Ladung/Phase: 7,5 nC;Ladungsdichte: 164 µC/Phase/cm2; Versuchsgruppe II) sowie im Sättigungsbereich des Implantats von 300 µA (Ladung/Phase: 15 nC;Ladungsdichte: 328 µC/Phase/cm2; Versuchsgruppe III).
In histologischen und immunhistologischen Schnittpräparaten unterschiedlicher Färbungen (HE, Trichrom, Nissl sowie GFAP) wurde die Gewebsreaktion anhand der Typisierung nach Stensaas und Stensaas[87] sowie nach der Gradeinteilung des
[123]
Kapitel 7 Zusammenfassung
100 histomorphometrischen Auswertung wurde die Anzahl intakter Neurone sowie die sich daraus ergebende Neuronendichte um den Insertionskanal zonenbezogen als auch radialsymmetrisch herangezogen[56, 93].
Die histologisch als auch histomorphometrisch ermittelten Daten der vorliegenden tierexperimentellen Arbeit verdeutlichen, dass die in Zusammenarbeit mit der Firma MED-EL GmbH entwickelten Hysol® EE0079 / HD0070-Elektrodenträger sowohl bei ihrer Insertion als auch bezüglich der achtwöchigen Implantation eine sehr gute Gewebeverträglichkeit aufweisen. Eine Gewebsreaktion in Form einer „foreign body reaction“ konnte lediglich im Bereich der nach Edell entlehnten meißelförmigen Spitze[56] registriert werden. Grundlegende Einwände hinsichtlich der Biokompatibilität der entwickelten Elektrodenträger ergeben sich aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit (Kontrollgruppe / Versuchsgruppe I) nicht. Vor dem Hintergrund der ermittelten Gewebsreaktion im Bereich der Elektrodenspitze erscheint es jedoch empfehlenswert, den elektrischen Kontakt entlang des Schafts und nicht im Bereich der Spitze zu platzieren.
Im Hinblick auf morphologische Schädigungsmuster als Reaktion auf die elektrische Tiefenhirnstimulation lassen die ermittelten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit darauf schließen, dass mit Hilfe des hier chronisch implantierten neuartigen Elektrodenträgers eine 6-stündige hochfrequente (1,5 kHz) intrakortikale Dauerstimulation möglich ist. Bei einer Gesamtladung pro Phase von 7,4 nC und einer Ladungsdichte von 164 µC/Phase/cm2 (Versuchsgruppe II) lassen sich im Vergleich zur nicht stimulierten Kontrollgruppe (Versuchsgruppe I) lediglich im Nahbereich des Elektrodenkontaktes vereinzelt morphologische Veränderungen feststellen. Wird die Gesamtladung pro Phase aber auf 15 nC und die Ladungsdichte auf 328 µC/Phase/cm2 (Versuchsgruppe III) erhöht, treten signifikante und irreversible Gewebeschäden auf.
Die für diesen Elektrodentyp tierexperimentell ermittelten Ergebnisse weisen im Vergleich zu aktuellen Vergleichsstudien darauf hin, dass die Schwelle, ab welcher irreversible und für eine effektive und sichere, ununterbrochene elektrische Stimulation nicht mehr tolerable Gewebeveränderungen bei einer Stimulation im Bereich von 1,5 kHz über sechs Stunden auftreten, etwa im Bereich von 200 µC/Phase/cm2 und etwa 8-10 nC/Phase angesiedelt ist.
Um eine Vergleichbarkeit der Untersuchungen zu gewährleisten und Schwellenwerte für morphologische Veränderungen in unterschiedlichen Zielstrukturen bestimmen zu können, wurde zu Auswertzwecken ein Schädigungs- oder Läsionskoeffizient (kL) herangezogen. Dieser berechnete sich als Quotient aus einem morphologischen Schädigungskriterium (Abnahme der Neuronendichte) sowie dem Produkt charakteristischer Reizparameter (Ladung pro Phase und Ladungsdichte). Für das hier vorliegende Implantat ergaben sich bei unterschiedlichen Reizstärken vergleichbare Werte. Diese funktionelle Konstante kann demnach bei vergleichenden Analysen zum Nebenwirkungsprofil ähnlicher neuroelektrischer Schnittstellen angewendet werden und sich als charakteristischer Parameter bei der Herstellung bewähren.
Abbildungsverzeichnis
102
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1 Nervenzelle ... 4
Abb. 2 Zeitlicher Ablauf eines Aktionspotenzials ... 5
Abb. 3 Schaltbild eines Festkörper-Elektrolyt-Übergangs ... 8
Abb. 4 Frequenzverlauf der Impedanz einer Insertionselektrode ... 8
Abb. 5 Pulsförmiger Stimulationsstrom ... 9
Abb. 6 Neuroelektrische Schnittstelle aus Mikrodrähten ... 12
Abb. 7 Siliziumbasierte Elektrodenträger ... 13
Abb. 8 Spitzenformen ... 16
Abb. 9 Insertionsvorgang mittels Meißelspitze ... 16
Abb. 10 Inaktiver sowie aktivierter Zustand von Astrozyten ... 19
Abb. 11 Gliale Narbenbildung um eine intrakortikale Mikroelektrode ... 20
Abb. 12 Inaktiver sowie aktivierter Zustand von Mikroglia ... 21
Abb. 13 Elektrochemische Reaktion der Korrosion ... 24
Abb. 14 Schädigungsschwelle im Zentralnervensystem ... 25
Abb. 15 Schädigungsschwelle in Abhängigkeit von der Ladungsdichte und der Gesamtladung pro Phase ... 26
Abb. 16 SIDNE in Abhängigkeit von der Stimulationsrate und dem Stimulationszyklus ... 27
Abb. 17 Elektrodendesign ... 33
Abb. 18 Nadelelektrode mit eingelegtem Platin-Iridium-Draht (7-fache Vergrößerung) ... 34
Abb. 19 Zuleitung (7fache Vergrößerung) ... 35
Abb. 20 Spritzgussform ... 35
Abb. 21 Elektrodenimpedanz in Abhängigkeit von der Frequenz ... 36
Abb. 22 Intraoperative Darstellung des Operationssitus ... 39
Abb. 23 Computertomographische Darstellung der implantierten Elektrode im Kleintiermodell (Abteilung Neuroradiologie/ INI Hannover). ... 39
Abb. 24 Maximal möglicher Stimulationsstrom in Abhängigkeit von der Impedanz. 42 Abb. 25 Experimenteller Aufbau der elektrischen Stimulation mit Insertionselektroden ... 44
Abb. 26 Zusammenhang zwischen Ladung und Strom ... 44
Abb. 27 Zusammenhang zwischen geometrischer Ladungsdichte und Ladung ... 45
Abb. 28 Schema der indirekten Immunperoxidase-Färbemethode ... 53
Abb. 29 Modell der drei Zonen und der um den Stichkanal angeordneten acht Sektoren ... 54
Abb. 30 Elektrodenstichkanäle im Längsschnitt ... 56
Abb. 31 Elektrodenstichkanäle im Querschnitt ... 58
Abb. 32 Elektrodenstichkanäle im Querschnitt (Versuchsgruppe II) ... 60
Abb. 33 Elektrodenstichkanäle im Querschnitt (Versuchsgruppe III) ... 62
Abb. 34 Prä- und postoperative Elektrodenimpedanz ... 64
Abb. 35 Prä- und poststimulative Elektrodenimpedanz ... 65
Abb. 36 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I bis III ... 68
Abb. 37 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I, II und III ... 69
Abb. 38 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I bis III ... 71
Abb. 39 Anzahl intakter Neurone in den entsprechenden Zonen I, II und III ... 72
Abb. 40 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I bis III ... 74
Abb. 41 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I, II und III ... 75
Abb. 42 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I bis III der penetrierten bzw. stimulierten Hemisphären ... 77
Abb. 43 Anzahl intakter Neurone in den Zonen I, II und III der penetrierten bzw. stimulierten Hemisphären ... 81
Abb. 44 Anzahl intakter Neurone in den Sektoren1-8 der penetrierten Hemisphäre ... 84
Abb. 45 Neuronendichte in den Sektoren1-8 (Zonen I-III) der penetrierten Hemisphäre ... 85
Abb. 46 Neuronendichte in den Sektoren1-8 (Zonen I,II und III) der penetrierten Hemisphäre ... 86
Tabellenverzeichnis
104
Tabellenverzeichnis
Tab. 1 Gewebsverträglichkeit der elektrischen Stimulation 30
Tab. 2 Versuchsgruppeneinteilung 38
Tab. 3 Stimulationsparameter für die einzelnen Versuchsgruppen 45
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ABI Auditory Brainstem Implant
AEP Akustisch evizierte Potentiale
°C Grad Celsius
CIS continuous interleaved sampling
DAB Diaminobenzidin
DIN Deutsches Insitut für Normung e.V.
DLC Diamond-Like Carbon
EN Europäische Norm
EP bzw. EEP Elektrisch Evozierte Potentiale
et al. und andere
GFAP Glial fibrillary acid protein
HE Hämatoxylin-Eosin
i.m. intramuskulär
INSEL Insertionselektrode
i.p. intraperitoneal
ISO Internationale Organisation für Normung
Kap. Kapitel
LTD Langzeit-Depression
MEP Motorisch evozierte Potentiale NCV Nucleus cohlearis ventralis RLTL reversible Ladungstransferlimits
RT Raumtemperatur
SANR short-acting neuronal refractivity
SEP bzw. SSEP Somatosensorisch evozierte Potenziale
SIDNE Stimulation-induced depression of neuronal excitability
Tab. Tabelle
TBS Tris-gepufferte Kochsalzlösung
UEA Utah Electrode Array
VEP Visuell evozierte Potentiale
vgl. vergleiche
ZNS Zentralnervensystem
Formelverzeichnis
106
Formelverzeichnis
A Ampere
Aeff/geom. Effektive bzw. geometrische Oberfläche
C Coulomb
Cl- Chlorid
D Ladungsdichte
d Pulsdauer
e- Elektron
HCl Chlorwasserstoff
Hz Hertz
I Stimulationsstrom
Ir Iridium
KG Körpergewicht
kL Läsionskoeffizient
log Logarithmus
MW Mittelwert
N Newton
p Signifikanz
Pt Platin
Q Gesamtladung pro Phase
r Radius
S Stromdichte
SD Standardabweichung
SE Standardfehler
V Volt
δρ Neuronendichte (Fläche/Volumen)
Ω Ohm
± Plusminus
= gleich
> größer als
< kleiner als
≤ kleiner als, gleich
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