TNF-α-Wirkungsspektrum

Die bemerkenswerte Fähigkeit, im Vergleich zu anderen Zytokinen im Zentrum außerordentlich vieler akuter und chronischer pathologischer Prozesse zu stehen, rückt TNF-α in einen besonderen Fokus. Dieser Faktor wird im Zusammenhang mit etlichen invasiven Stimuli zu einem - relativ zu anderen Zytokinen – frühen Zeitpunkt

sezerniert. Möglicherweise ist TNF-α der prominenteste Mediator metabolischer Veränderungen sowohl auf Zell- und Gewebeebene als auch im gesamten Organismus. Er ist in der Lage, mit direkter und potenter Wirkung eine Kaskade weiterer Mediatoren freizusetzen, die zusätzlich die Wirkung von TNF-α unterstützen und verstärken. Ferner steigert TNF-α die Freisetzung von Lysozym (KLEBANOFF et al. 1986) und die Degranulation (DJEU et al. 1986) und erhöht so die Erregerabwehr.

TNF-α ist ein Mediator im Zusammenhang mit entzündlichen Reaktionen. Als solcher steigert er die Zytotoxizität und Phagozytose von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen, bedingt deren Adhäsion an das Endothel und deren Produktion von Superoxid. Im Zusammenspiel mit IL-1 ist TNF-α verantwortlich für viele Umbauprozesse am Endothel, die zu einer Undichtigkeit desselben führen (BRETT et al. 1989). Er verhindert anti-koagulatorische Mechanismen und unterstützt thrombosierende Prozesse durch Verminderung der Expression von Thrombomodulin (NAWROTH u. STERN 1986) - vor allem im Hinblick auf venöse Thrombosen, Arteriosklerose, Vaskulitis und intravasale disseminierte Koagulopathie. Die Fähigkeit des TNF-α, die Synthese von PGI2 (KAWAKAMI et al., 1986), Stickstoffmonoxid (POBER u. COTRAN 1990) und PAF (CAMUSSI et al.

1987) zu stimulieren, bedingt ebenso die Vasodilatation, Leukozytose und erhöhte Permeabilität der Gefäße. TNF-α vermag die Produktion von MHC-Antigen auf Endothelzellen zu veranlassen, um diese damit in APC zu verwandeln, die als Ziel für T-Zellen dienen (PESSARA u. KOCH 1990). Ferner spielt TNF-α eine bedeutende Rolle bei Abwehr gegen Bakterien und Parasiten und der Modulation der Immunantwort durch seine Fähigkeit der Aktivierung der Phagozytose und Rekrutierung von Leukozyten. Durch TNF-α stimulierte Granulozyten zeigen eine erhöhte mikrobizide Aktivität durch vermehrte Produktion von Superoxid-Anionen und Degranulation (TSUJIMOTO et al. 1986). TNF-α steigert außerdem die Toxizität von eosinophilen Granulozyten und Makrophagen gegen Schistosoma mansoni Larven (SILBERSTEIN u. DAVID 1986).

Obwohl TNF-α das Wachstum von Endothelzellen in vitro verhindert, ist er in vivo in hohem Maße an der Förderung der Angiogenese beteiligt (FRÀTER-SCHRÖDER et al. 1987). Die angiogenetische Aktivität von TNF-α kann durch INF-γ verhindert werden.

In Makrophagen, die als Hauptproduzenten von TNF-α gelten (MÄNNEL et al. 1980), induziert es die Synthese von GM-CSF (MUNKER et al. 1986) IL-1 und PGE2

(BACHWICH et al. 1986). Außerdem stimuliert er die Phagozytose und die Produktion von Superoxid-Dismutase in diesen Zellen. Ähnlich wie bei Granulozyten verstärkt er die chemotaktische Aktivität (MING et al. 1987).

In Lymphozyten induziert TNF-α eine verstärkte Expression von INF-γ, IL-2-Rezeptoren sowie HLA-DR. Somit steigert TNF-α die proliferativen und funktionalen Kapazitäten dieser Zellen (SCHEURICH et al. 1987). TNF-α steigert die Produktion von T-Lymphozyten in der Abwesenheit von IL-2. Die Proliferation von B-Zellen hingegen wird unter Mitwirkung von IL-2 von TNF-α gesteigert.

Im Knorpelgewebe stimuliert TNF-α die Resorption und verhindert die Synthese von Proteoglykanen (SAKLATVALA 1986). Er ist außerdem in der Lage, die Anzahl der Osteoklasten zu erhöhen und eine Knochengewebsresorption hervorzurufen (BERTOLINI et al. 1986). TNF-α leistet außerdem einen Beitrag zur Wundheilung.

Als Wachstumsfaktor stimuliert er die Proliferation von Fibroblasten und mesenchymalen Zellen auf direktem Wege (VILCEK et al. 1986) und durch die Induktion anderer Zytokine, welche die Zell- und Matrixproliferation steigern (TRACEY et al. 1989). TNF-α erhöht den mitogenen Effekt des Epidermal growth factors durch Steigerung der Expression der Rezeptoren für dieses Zytokin (PALOMBELLA et al. 1987).

TNF-α fördert die Proliferation von Astroglia und Mikroglia und ist beteiligt an pathologischen Prozessen wie Astrogliose und Demyelinisierung (MERRILL 1991).

Abhängig vom Zelltypen und inhibitorischen Mediatoren kann TNF-α apoptotische oder nekrotische Zelllyse verursachen (LASTER et al. 1988).

Gemäß der ursprünglichen Bezeichnung als Cachectin spielt TNF-α bei der Entwicklung einer Kachexie eine bedeutsame Rolle. Bereits 1986 wurde dieser Faktor von BEUTLER und CERAMI als Mediator der Tumorkachexie entdeckt.

Dieser Faktor kann indirekt den Abbau des weißen Fettgewebes verursachen, indem er die Transkription von Lipoproteinlipase verhindert (PRICE et al. 1986). Außerdem steigert TNF-α die Lipolyse durch Herabregulation der PLIN-Expression (RYDEN et al. 2004). Auch der Verlust von Muskelmasse ist unter anderem dem Wirken von TNF-α zuzuschreiben. Eine Transplantation von CHO Zellen, in welche TNF-α eingetragen wurde, verursachte im Wirt eine Kachexie mit progressiver Auszehrung, Anorexie und frühem Tod (OLIFF et al. 1987). Dieses belegt auch eine Studie von GARCIA-MARTINEZ et al. (1993), wobei Ratten rekombinantes TNF-α verabreicht wurde mit dem Effekt des Proteinabbaus und der Reduktion der Proteinsynthese im Muskelgewebe.

TNF-α wird auch von Adipozyten freigesetzt. Er übt einen zentralen Effekt auf die Regulation des Körpergewichtes aus, sei es durch die Minderung der Energieaufnahme oder das Auslösen der Thermogenese (ROTHWELL 1988). Als periphere Wirkungen resultieren die Hemmung der Lipoproteinlipase, die Verminderung der Expression des GLUT-4-Transporters (STEPHENS u. PEKALA 1992), die Einschränkung der Insulin-Rezeptor-Aktivität (LIU et al. 1998) und der Steigerung der Produktion des Hormons Leptin (ZUMBACH et al. 1997). BULLO et al. fanden im Jahre 2002 heraus, dass die Sekretion von TNF-α positiv mit der Menge an Fettgewebe als auch mit der Höhe des BMI korreliert.

Abbildung 6: Wirkungsspektrum von TNF-α

Die akute Freisetzung von TNF-α ist involviert in die Pathogenese des septischen Schocks und der endotoxinbedingten Gewebsschädigung. Dabei hängt die Toxizität dieses Faktors entscheidend von der Ausschüttung weiterer Faktoren wie IL-1 und INF-γ und auch anderen regulatorischen Proteinen und Eicosanoiden ab.

TNF-α

Entzündung

Thrombose

Angio-genese

Wund-heilung Apoptose/

Nekrose

Tumor-kachexie

Knochen-abbau

Entwicklung des ZNS