2.3 TNFα
2.3.4 TNF-α in der veterinärmedizinischen Literatur
Erwartungsgemäß wurde TNF-α in der Veterinärmedizin nicht in demselben Umfang untersucht wie bei humanmedizinischen Fragenstellungen. Jedoch ergeben sich einige Überschneidungen hinsichtlich der untersuchten Themenbereiche. In einer experimentellen Studie konnte bewiesen werden, dass auf eine intravenöse Verabreichung von Lipopolysacchariden innerhalb einer Stunde ein 4,5facher Anstieg der TNF-α-mRNA in PBMC zu verzeichnen war. Auch die Serum-Konzentration war innerhalb einer Stunde bezogen auf den weiteren Verlauf auf dem
höchstmöglichen Stand. Im Vergleich zur Serum-Konzentration von TNF-α blieb die Expression der TNF-α-mRNA länger erhöht (SONG et al. 2012). In einer anderen Untersuchung wurden Plasma-Gehalte von TNF-α bei Sepsis und dem nichtinfektiösen SIRS bei caninen Intensivpatienten evaluiert. In fast allen Fällen der beiden genannten Zustände war TNF-α erhöht, wohingegen bei gesunden Kontrollpatienten kein TNF-α im Blutplasma nachweisbar war. Auch scheint ein Anstieg von TNF-α im Verlauf einer Endotoxämie im Rahmen einer Parvovirusinfektion als prediktiver Marker für eine gesteigerte Mortalität zu dienen (OTTO et al. 1997).
Bei entzündlichen Erkrankungen wie z. B. der Pyometra wurde neben einer vermehrten Anzahl von γδ-Lymphozyten durch immunhistologische und durchflusszytrometrische Untersuchungen auch eine gesteigerte TNF-α-Genexpression im Vergleich mit Proben gesunder Hunde festgestellt (BARTOSKOVA et al. 2012). Im Falle akuter Pankreatitiden konnte durch den Nachweis der Aktivität von TNF-a durch Bioassay-Verfahren ein Rückschluss auf die Schwere und Mortalität der einzelnen Krankheitsfälle gewonnen werden (RUAUX et al. 1999).
Auch im Formenkreis der immunvermittelten Erkrankungen spielt TNF-α eine Rolle.
So wurde in Mucosa-Biopsien von Hunden mit histologisch nachgewiesener lymphoplasmazellulärer Colitis eine erhöhte TNF-α-mRNA-Genexpression festgestellt (RIDYARD et al. 2002). Ein Vergleich zwischen den Gehalten der TNF-α-mRNA in der Synovia durch PCR, der Konzentrationen von TNF-α sowohl in der Synovia als auch im Serum bei Hunden mit immunmediierter Polyarthritis einerseits und Hunden mit Osteoarthritis aufgrund von Ruptur des cranialen Kreuzbandes andererseits durch Bioassay zeigte eine signifikant höhere Produktion von TNF-α in der Synovialflüssigkeit von Hunden mit immunmediierter Polyarthritis (HEGEMANN et al. 2005).
FONFARA et al. stellten eine erhöhte TNF-α-mRNA-Konzentration im Myokardgewebe bei Hunden mit kardialen Erkrankungen im Vergleich zu Hunden mit systemischen Erkrankungen und einer gesunden Kontrollgruppe fest (FONFARA et al. 2013)
Bei der caninen Staupe wurde ein virusinduzierter Anstieg von TNF-α im Großhirngewebe durch RT-PCR nachgewiesen. Dabei hatten erhöhte TNF-α-Werte einen direkten Bezug zum Vorhandensein von Staupevirus-Antigen und Erhöhung von MHC-II (BEINEKE et al. 2008). Zu ähnlichen Ergebnissen gelangten auch FRISK et al. (1999), die TNF-α in post mortem entnommenem Liquor bei staupeinfizierten Hunden durch RT-PCR nachwiesen. Das Vorkommen von TNF-α-RNA ging dabei in allen Fällen mit einer histo-pathologisch festgestellten Demyelinisierung und Astrozytose des Hirngewebes und in der Hälfte der Fälle mit perivaskulären entzündlichen Infiltrationen einher (FRISK et al. 1999). In Hirngewebeproben von Hunden mit Schädel-Hirn-Trauma wurde post mortem neben anderen pro- aber auch antiinflammatorischen Zytokinen auch TNF-α immunhistologisch bestimmt. In allen Proben war TNF-α nachweisbar. Die höchste Konzentration aller gemessenen Zytokine befand sich im zerstörten Parenchym um das traumatisch bedingte Hämatom und in den Entzündungszellen im Hämatom (YU et al. 2011).
Auch im Rahmen parasitärer Infektionen wurde TNF-α untersucht. Dieser Faktor wurde bei mit Leishmania chagasi sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch infizierten Hunden in aufbereiteten Leber- und Milzproben per ELISA vorgefunden.
Parallel dazu wurde das Vorhandensein des Erregers in Proben derselben Organe durch PCR verifiziert. Resultierend zeigte sich eine schwach positive lineare Korrelation zwischen der TNF-α-Konzentration in der Milz und dem Gehalt des Erregers bei klinisch manifester Leishmaniose in Bezug auf dieses Organ. Insgesamt wurden die höchsten TNF-α-Konzentrationen in den Lebern symptomatisch infizierter Hunde nachgewiesen (MICHELIN et al. 2011). In einer Veröffentlichung von DE LIMA et al. (2007) wurden dahingegen kompromittierende Ergebnisse aufgezeigt.
Hierbei wurden Serumproben von nachweislich mit Leishmania chagasi infizierten
Hunden auf TNF-α mittels ELISA untersucht und dieses Zytokin nur in einer geringen Probenanzahl gemessen (DE LIMA et al. 2007)
Bedeutsamkeit erlangt TNF-α auch im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Bei immunhistochemischen Untersuchungen an caninen soliden, tubulären oder papillären Nierenzellkarzinomen gelang der Nachweis der Ausschüttung dieses Faktors aus Endothelialzellen im Tumor selbst und denen im peritumoralen Gewebe.
Auch in den mit dem Tumor assoziierten Makrophagen wurde die Produktion von TNF-α verifiziert. Einzig bei soliden Nierenzellkarzinomen wurde der Faktor von den Tumorzellen selbst sezerniert. Innerhalb dieser Studie wurde eine vermehrte Vaskularisierung der Niere bei fast allen Tumorunterarten festgestellt. Dem Tumor-Nekrose-Faktor wird demnach eine wichtige Rolle bei der Angiogenese zugewiesen (YHEE et al. 2012).
HOFER et al. (2011) versuchten, TNF-α im Serum von Hunden mit malignem Lymphom mittels ELISA nachzuweisen. Die Bestätigung gelang in 12 % der Fälle.
Jene Hunde wurden zudem als asymptomatisch eingestuft. Alle erkrankten Hunde wurden einer Chemotherapie unterzogen. Nach sechs Wochen hatten die Hunde mit vormals erhöhten TNF-α-Serum-Konzentrationen eine komplette bzw. partielle Remission erreicht, und TNF-α war bei einer erneuten Messung nicht mehr nachzuweisen (HOFER et al. 2011).
Da weißes Fettgewebe TNF-α produziert, ist der Gehalt dieses Faktors in adipösen Individuen erhöht. Darüber hinaus vermittelt dieses Zytokin durch die Hemmung des intrazellulären Signalweges am Insulinrezeptor eine Insulinresistenz (HOTAMISLIGIL et al. 1994). Eine Studie an übergewichtigen Hunden mit Ermittlung des TNF-α-Plasma-Gehaltes vor und nach der Gewichtsreduktion erbrachte eine verminderte Konzentration nach der Reduktionsdiät. In seiner Eigenschaft als potenter Entzündungsmediator liegt die Tatsache nahe, dass adipöse Hunde an einer geringgradigen chronischen systemischen Entzündung leiden (GERMAN et al.
2009).