In vitro sind eine Vielzahl antimikrobieller Stoffe gegen R. equi wirksam, jedoch zeigen sich nur wenige davon auch als in vivo wirksam (GIGUERE et al. 2012). Dies hängt mit dem vorwiegend intrazellulären Vorkommen des Erregers sowie dem verkäsenden Charakter der Läsionen zusammen (COHEN u. MARTENS 2007). Nicht viele Antibiotika sind in der Lage, in ausreichender Konzentration in die Zellen bzw. in das verkäste Material zu gelangen, in dem sich R. equi befindet. Hierfür ist ein lipophiler
Charakter Voraussetzung. So reduziert sich die Wahl der Antiinfektiva auf Rifampicin und die Makrolide.
Seit den 1980er Jahren ist die Kombination eines Makrolids mit Rifampicin das Mittel der Wahl für die Behandlung der Rhodokokkose beim Fohlen (GIGUERE et al. 2011b, COHEN u. MARTENS 2007). Mit der Einführung der Therapie durch die Erythromycin/Rifampicin-Kombination konnte die Genesungsrate bei an R. equi-Pneumonie erkrankten Fohlen von 20% auf knapp 90% erhöht werden (HILLIDGE 1987).
Makrolide sind lipophil, mit einem basischen Charakter und einem relativ kleinen Molekulargewicht von unter 1000 Da (VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012). Durch ihren lipophilen Charakter und ihr relativ kleines Molekulargewicht gelangen sie leicht durch Membranen ins Innere von Zellen. Aufgrund ihrer Eigenschaften als Base dissoziieren sie im sauren intrazellulären Milieu und können dann nicht mehr einfach aus der Zelle hinausdiffundieren (Ionenfalle) (VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012).
Vor allem in Makrophagen, insbesondere den bronchoalveolären Lavage-Zellen (BALC), reichern sie sich stark an. Der Vorteil hierbei ist, dass Makrophagen zum einen der bevorzugte Replikationsort von R. equi sind, zum anderen dienen sie auch als Transportmittel zum Ort des Geschehens.
Weitere allgemeingültige Eigenschaften der Makrolide sind ihre geringe Plasmakonzentration sowie ihr hohes Verteilungsvolumen, welches darauf hinweist, dass sie sich stark außerhalb des Plasmas anreichern (VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012). In Studien konnte gezeigt werden, dass dies vor allem das Lungengewebe sowie die pulmonary epithelial lining fluid (PELF) sind (VILLARINO u.
MARTÍN-JIMÉNEZ 2012).
Ihre Wirkung ist bakteriostatisch und beruht auf einer Bindung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen, wodurch sie die Proteinsynthese unterbinden (ANADON u. REEVE-JOHNSON 1999). In In-vitro-Studien konnte jedoch für einige Wirkstoffe eine bakterizide Wirkung in Abhängigkeit von der Konzentration oder der Zeit nachgewiesen werden, so zeigt zum Beispiel Gamithromycin bereits bei der zweifachen MHK90 eine bakterizide Wirkung gegen die typischen Erreger der BRD (Mannheimia haemolytica (M. haemolytica), Pasteurella multocida (P. multocida) und
Histophilus somni (H. somni)) (HUANG et al. 2009; VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012). Makrolide zählen zu den zeit-abhängigen Antibiotika (CARBON 1998;
GIGUERE et al. 2012), das heißt, für ihre Wirkung ist entscheidend, dass ihre Konzentration konstant über den MHK-Werten liegt.
Zudem entwickeln sie, abhängig von Erreger und Wirkstoff, einen unterschiedlich lang andauernden postantibiotischen Effekt (PAE) (CARBON 1998; GIGUÈRE et al. 2012).
Erythromycin
Erythromycin (ERY) war das erste Makrolid, das, in Kombination mit Rifampicin, bei der Rhodokokkose eingesetzt wurde und zu einer deutlichen Steigerung der Überlebenschancen erkrankter Fohlen führte (HILLIDGE 1987).
Die orale Bioverfügbarkeit von Erythromycin in Fohlen ist gering (<20%) und zudem variabel (VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012; SUAREZ-MIER et al. 2007). Die Aufnahme nach oraler Gabe wird stark von der Futteraufnahme beeinflusst, da Erythromycin als Base sehr säurelabil ist und somit leicht von der Magensäure inaktiviert wird (VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012).
Zudem reichert sich Erythromycin deutlich weniger stark in den BALC und der PELF an als es die neueren Makrolide tun (SUAREZ-MIER et al. 2007).
Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit und seiner geringen Anreicherung am Wirkungsort muss ERY mehrmals täglich in recht hohen Dosen verabreicht werden (25 mg/kg 3-4 x täglich) (GIGUÈRE 2011b).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Erythromycin sind auch nicht zu vernachlässigen. Zwar ist meist bei den Fohlen nicht mehr als eine milde, selbstlimitierende Diarrhoe zu bemerken (HILLIDGE 1987), es kann aber auch zu stärkeren Durchfällen kommen, die ein Aussetzen oder Umstellen der Therapie nötig machen (GIGUÈRE et al. 2011b). Zudem könnte bei Mutterstuten, deren Fohlen oral mit Erythromycin behandelt wurden, eine fatal verlaufende Colitis aufgrund einer Dysbakterie beobachtet werden (STRATTON-PHELPS et al. 2000). Dies wurde auf eine Aufnahme geringer Mengen Erythromycin, entweder durch Koprophagie oder durch kontaminiertes Wasser oder Futter, zurückgeführt (GIGUÈRE 2011b). Die Symptome konnten durch eine orale Verabreichung subtherapeutischer Dosen
reproduziert werden (GUSTAFSSON et al. 1997). Eine weitere Nebenwirkung ist das Auftreten einer idiosynkratischen Hyperthermie und Tachypnoe, vor allem bei hohen Umgebungstemperaturen (STRATTON-PHELPS et al. 2000).
Clarithromycin
Clarithromycin (CLR) gehört zu den neueren Makroliden und wird häufig in der Humanmedizin verwendet (JACKS et al. 2002).
Die Bioverfügbarkeit von 57% nach oraler Gabe in Fohlen ist deutlich höher als die von Erythromycin (WOMBLE et al. 2006, JACKS et al. 2002), da CLR aufgrund seiner Struktur säurestabiler ist. Die Halbwertszeit von CLR ist länger als die von ERY, aber kürzer als bei Azithromycin (AZT) (WOMBLE et al. 2006). Die Spitzenkonzentrationen, die CLR in den BALC und der PELF erreicht, sind deutlich höher als die von AZT oder ERY (WOMBLE et al. 2006), aber aufgrund der kürzeren Halbwertszeit fällt die Konzentration schneller wieder ab als bei AZT.
Aufgrund seiner höheren Konzentration am Wirkungsort und seiner längeren Halbwertszeit muss CLR nicht so häufig gegeben werden wie ERY (7,5 mg/kg KGW zweimal täglich) (JACKS et al. 2002).
Als unerwünschte Arzneimittelwirkung treten auch bei CLR milde, selbstlimitierende Durchfälle auf (WOMBLE et al. 2006).
Azithromycin
Azithromycin (AZT) ist ein Azalid. Azalide sind eine Untergruppe der Makrolide, bei denen eine Stickstoffgruppe an einem der Ringe gebunden ist (DAVIS et al. 2002).
Dadurch werden diese stabiler.
In Kombination mit Rifampicin wird AZT inzwischen deutlich häufiger in der Therapie der Rhodokokkose beim Fohlen als ERY angewendet (GIGUERE et al. 2011b;
MUSCATELLO 2012b). Die orale Bioverfügbarkeit des AZT ist mit 56% in Fohlen (JACKS et al. 2001) in etwa dieselbe wie die von CLR. AZT erreicht nicht so hohe Konzentrationen in den BALC und der PELF wie CLR, dafür bleibt es länger vor Ort, da die Halbwertszeit bedeutend länger ist (COHEN u. MARTENS 2007). Daher kann AZT auch in längeren Intervallen gegeben werden als CLR (10 mg/kg/d, nach einer
Woche kann das Intervall auf jeden zweiten Tag erhöht werden) (COHEN u.
MARTENS 2007). Auch Tage nach Beendigung der Therapie kann AZT noch am Wirkungsort nachgewiesen werden (WOMBLE et al. 2006).
Tulathromycin
Tulathromycin (TUL) ist ein neues Makrolid und gehört in die Untergruppe der Triamilide. Es ist als Injektionspräparat in Form einer 10%igen Lösung erhältlich. Seine Halbwertszeit ist sehr lang (7.6 Tage im Lungengewebe von Rindern, 6 Tage im Lungengewebe von Schweinen (CARLSON et al. 2010), 105 ± 25 h im Serum von Fohlen nach einmaliger intramuskulärer Gabe (VILLARINO u. MARTÍN-JIMÉNEZ 2012)), weswegen es nur einmal pro Woche verabreicht werden muss. Die Dosierung ist 2,5 mg/kg i.m. alle sieben Tage (VENNER et al. 2007a). Obwohl es sich, wie auch CLR und AZT (VENNER et al. 2010), in der PELF und den BALC anreichert, muss die Wirksamkeit in Frage gestellt werden, da die minimale Hemmstoffkonzentration, bei der 90% der Erreger abgetötet werden (MHK90), von TUL für R. equi bei >64 µg/ml liegt, weit über der Konzentration, die in den BALC und der PELF erreicht wird (BALC 24h nach letzter Gabe: 0.20 ± 0.08 µg/ml (single dose), 1.56 ± 1.02 µg/ml (steady state nach Monotherapie), 0.84 ± 0.36 µg/ml (steady state in Kombination mit RIF); PELF 24h nach letzter Gabe: 1.52 ± 1.14 µg/ml (single dose), 1.66 ± 0.91 µg/ml (steady state nach Monotherapie), 1.03 ± 0.56 µg/ml (steady state in Kombination mit RIF) (VENNER et al. 2010)) (CARLSON 2010). Dennoch konnte keine schlechtere Wirkung in einer Studie im Vergleich mit AZT/RIF nachgewiesen werden, lediglich die Dauer der Therapie war verlängert (VENNER et al. 2007a).
Kombination Rifampicin mit einem Makrolid
Rifampicin ist, wie auch die Makrolide, lipophil, reichert sich in phagozytischen Zellen an und zeigt eine bakteriostatische Wirkung (GIGUERE u. PRESCOTT 1997). Die empfohlene Dosierung ist 5 -10 mg/kg zweimal täglich (COHEN u. MARTENS 2007).
Die Kombination von zwei Wirkstoffen wird aus verschiedenen Gründen empfohlen.
Einerseits reduziert sie die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzentwicklung gegen einen der beiden Stoffe (COHEN u. MARTENS 2007), da die Wirkung der beiden
Stoffe auf verschiedenen Mechanismen beruht. Somit können Bakterien, die gegen einen der Stoffe eine Resistenz ausgebildet haben, noch von dem anderen abgetötet werden. Anderseits wurde für ERY, CLR und AZT in Kombination mit RIF eine synergistische Wirkung festgestellt, welche die Wirksamkeit der einzelnen Stoffe potenziert (GIGUERE et al. 2012).
Im Gegensatz dazu wurde jedoch in verschiedenen Studien festgestellt, dass bei einer gemeinsamen chronischen Gabe das RIF die Konzentration der Makrolide im Serum sowie in den BALC und der PELF deutlich senkt, zum Teil sogar bis unter die MHK90
für R. equi (VENNER et al. 2010; PETERS et al. 2011).
2.2.2 Alternative Antibiotika
Aufgrund des vorwiegend intrazellulären Replikationsortes sowie des verkäsenden Charakters der durch R. equi hervorgerufenen Läsionen sind viele in vitro wirksame Antibiotika in vivo unwirksam (COHEN u. MARTENS 2007). Dies stellt ein Problem dar, wenn Infektionen durch Makrolid-resistente Stämme hervorgerufen werden oder starke Nebenwirkungen auftreten, die ein Fortführen der Therapie mit Makroliden verhindern (GIGUÈRE et al. 2011b). Nur einige wenige Antibiotika kommen als Alternativen für die Makrolid-Rifampicin-Kombination in Frage.
Doxycyclin
Doxycyclin reichert sich nach oraler Gabe deutlich im Lungengewebe, der PELF und phagozytischen Zellen an. Nach Gaben von 10 mg/kg per os zweimal täglich wurden Konzentrationen oberhalb der MHK90 für R. equi in Serum, PELF und BALC erreicht und gehalten (WOMBLE et al. 2007).
Doxycyclin wirkt bakteriostatisch und zeigt in Kombination mit RIF oder einem Makrolid einen deutlich synergistischen Effekt (GIGUÈRE et al. 2012), so dass auch hier eine Kombination möglich und sinnvoll erscheint. Allerdings traten in einer Studie von VENNER et al. (2013), in der die Effektivität unterschiedlicher Antibiotika für die Behandlung pulmonaler Abszesse beim Fohlen verglichen wurde, bei der Kombination Doxycyclin/Rifampicin starke, lebensbedrohliche Nebenwirkungen auf. Bei drei von 17
Fohlen traten eine hämolytische Anämie und ein Ikterus 17-20 Tage nach Therapiebeginn auf, wovon eines euthanasiert werden musste. Bei einem weiteren Fohlen wurden an Tag neun der Therapie erhöhte Leberwerte nachgewiesen und die Therapie abgebrochen. Bei den restlichen dreizehn Fohlen, die mit Doxycyclin/Rifampicin behandelt wurden, wurde die Behandlung bis zum Ende fortgeführt.
In anderen Studien, in denen Fohlen mit dieser Kombination behandelt wurden, traten keine dieser unerwünschten Wirkungen auf. Daher ist nicht eindeutig klar, ob die Symptome in Zusammenhang mit der Therapie standen oder sich unabhängig davon entwickelt haben. Dennoch sollten sie bei einer Therapie mit dieser Kombination Beachtung finden und die Fohlen strenger dahingehend kontrolliert werden.
Chloramphenicol
Chloramphenicol erreicht nach oraler Gabe (50 mg/kg alle 6 Stunden) hohe Konzentrationen in phagozytischen Zellen. Es sind jedoch nur etwa 70% aller R. equi-Isolate empfänglich für Chloramphenicol. Dies und die Tatsache, dass Chloramphenicol ein hohes Gefährdungsrisiko für die menschliche Gesundheit trägt, machen es zu einer wenig attraktiven Alternative (GIGUÈRE 2011b). Zudem ist die Anwendung von Chloramphenicol beim lebensmittelliefernden Tier in Deutschland verboten.
Trimethoprim-Sulfonamid
Zur Wirksamkeit der Kombination Trimethoprim-Sulfonamid (TMS) gibt es in der Literatur widersprüchliche Ergebnisse. So zeigten VAN DUIJKEREN et al. (1995), das bei einer Dosierung von 5 mg/kg (Trimethoprim) und 25 mg/kg Sulfonamid oral alle 12 Stunden Konzentrationen im Plasma oberhalb des MHK90 für R. equi erreicht wurden und auch eine ausreichende Anreicherung in der Lunge stattfand. In einer Studie von SWEENEY et al. (1987) waren 88% der untersuchten equinen R. equi sensibel gegenüber der Kombination Trimethoprim/Sulfonamid (getestet nach Kirby-Bauer). In derselben Studie konnten 4 von sechs mit Trimethoprim/Sulfonamid (2,5 mg/kg) behandelte Fohlen geheilt werden.
Bereits FEY und SCHMID (1995) sowie BARTON und FULTON (1980) hingegen fanden einen hohen Prozentsatz resistenter R. equi. Bei WILSON (1992) erwiesen sich hohe Dosen (30 mg/kg) als wirksam, wenn sich noch keine Abszesse entwickelt haben. Eine mögliche Erklärung hierfür kann darin liegen, dass TMS nur eine geringe Aktivität in verkästem Material und gegen intrazelluläre Erreger zeigt (GIGUÈRE u.
PRESCOTT 1997).
2.2.3 Begleitmaßnahmen
Wichtig für erkrankte Fohlen ist eine gute Pflege in einer kühlen und gut ventilierten Umgebung (COHEN u. MARTENS 2007; GIGUÈRE 2011b).
Als medikamentelle Begleittherapie haben sich Sekretolytika bei stark verschleimten Atemwegen oder hartnäckig festsitzendem Schleim sowie nicht-steroidale Entzündungshemmer zum Fiebersenken und Steigern des Wohlbefindens gezeigt (COHEN u. MARTENS 2007). Sauerstoff sollte bei akuter Atemnot sowie Zyanose zugeführt werden (GIGUÈRE et al. 2011b), es ist aber darauf zu achten, dass der Sauerstoffmangel dabei nicht durch zu viel Stress verstärkt wird.
Die Therapie der extrapulmonalen Erkrankungen beschränkt sich meist auf die antimikrobielle Therapie der Pneumonie, da diese häufig gemeinsam mit der Pneumonie abklingen (COHEN u. MARTENS 2007). Bei der septischen Arthritis kann jedoch eine lokale, chirurgische Behandlung nötig sein (GIGUÈRE 2011b).
Bei intraabdominalen Abszessen ist die systemische Antibiose meist nicht ausreichend und eine lokale chirurgische Behandlung schwierig durchzuführen, weswegen die Prognose hier deutlich schlechter ausfällt (GIGUÈRE 2011b).