Die Pharmakokinetik nach einmaliger intravenöser (i.v.) Gabe von 3 mg/kg Gamithromycin haben HUANG et al. (2009) untersucht. Hierbei lag die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei 45 ± 5 h und die Clearance bei 712 ± 96 ml/h x kg. Das Verteilungsvolumen ist mit 24,9 l/kg sehr groß und spricht, wie auch für andere
Makrolide bekannt, für eine Anreicherung außerhalb des Plasmas. Auf die Konzentration des Gamithromycins im Plasma gegen Zeit-Kurve fanden die Autoren ein 4-Kompartiment-Modell am passendsten. Das erste Kompartiment ist hierbei die rasche Verteilung und Aufnahme des Gamithromycins in das gut durchblutete Gewebe wie zum Beispiel die Nieren, die Leber oder die Lunge. Die Halbwertszeit in diesem Kompartiment beträgt 2 Minuten und bedingt damit einen sehr raschen Abfall der Kurve. Im zweiten und dritten Kompartiment betragen die Halbwertszeiten 0,2 ± 0,1 h und 4,9 ± 4 h. Im letzten Kompartiment beträgt die Halbwertszeit dagegen 37,1 ± 8,25 h und zeigt die lange, terminale Halbwertszeit im Plasma.
Nach subkutaner (s.c.) Applikation wird Gamithromycin rasch und vollständig absorbiert, mit einer Bioverfügbarkeit von 98 – 112% (HUANG et al. 2009). Die höchste Konzentration im Plasma wird nach einer Stunde erreicht, die in der PELF und den BALC nach 24 Stunden (GIGUÈRE et al. 2011c).
Bereits nach 0,5 h betrug das Verhältnis von BALC bzw. PELF zu Plasma 3,2 bis 16 (GIGUÈRE et al. 2011c), was eine sehr rasche und starke Anreicherung des Gamithromycins in der Lunge zeigt. Dies zeigt sich auch darin, dass die Höchstkonzentrationen in der Lunge die im Plasma um das 247 - 410fache übersteigen (HUANG et al. 2009).
Zudem bleibt das Gamithromycin auch sehr lange in der Lunge, wie die Halbwertzeiten zeigen, welche für die BALC 125 h, das Plasma 62 h und die PELF 50,6 h betragen (GIGUÈRE et al. 2011c).
Im Plasma liegt Gamithromycin zu 26% gebunden vor, es stehen also 74% freies Gamithromycin für die Verteilung zur Verfügung (HUANG et al. 2009).
Gamithromycin ist gut verträglich, in keiner der Studien wurden systemische Nebenwirkungen beobachtet (HUANG et al. 2009; GIGUÈRE et al. 2011c). Zum Teil können jedoch lokale Reaktionen am Injektionsort festgestellt werden. Dies sind meist schmerzhafte Schwellungen und Verhärtungen des umliegenden Gewebes, die größtenteils nach wenigen Tagen wieder abgeklungen waren (MERIAL LTD. 2012).
2.4.2 Schwein s.c./i.v.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gamithromycin in Schweinen nach intravenöser und subkutaner Applikation haben WYNS et al. (2014) untersucht. Die Eliminationshalbwertzeit nach i.v.-Gabe betrug 16 h, die Clearance 1,69 ± 0,33 l/h∙kg und das Verteilungsvolumen 31 l/kg.
Nach subkutaner Applikation war die höchste Konzentration im Plasma bereits nach 0,63 ± 0,21 h erreicht und die Eliminationshalbwertzeit lag bei 18,8 h. Die absolute Bioverfügbarkeit lag bei 118%.
Die Plasmaproteinbindung lag bei 23%.
Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Applikationsrouten festgestellt werden.
Ebenso traten keinerlei unerwünschte Wirkungen auf.
Im Vergleich mit der Pharmakokinetik beim Rind war die Clearance größer und somit die Halbwertszeit kürzer, das Verteilungsvolumen war vergleichbar.
In der Studie wurden keine Konzentrationen innerhalb der Lunge bestimmt, so dass auch keine genaue Aussage über die Anreicherung und somit Wirksamkeit in der Lunge getroffen werden kann. Die Autoren gehen jedoch davon aus, dass sich Gamithromycin analog zum Rind und zu anderen Makroliden beim Schwein, deutlich in der Lunge ansammelt und somit wirksam für die Therapie von Lungenentzündungen beim Schwein ist.
2.4.3 Broiler s.c./i.v.
WATTEYNS et al. (2013) haben eine Studie über die Pharmakokinetik von Gamithromycin in Broilern nach intravenöser und subkutaner Applikation durchgeführt.
Die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve ist am besten in einem 2-Kompartment-Modell beschrieben, mit einer Halbwertszeit α 0,9 h und β 14,1 h nach i.v.-Gabe sowie einer Clearance von 1,61 ± 0,52 l/h∙kg. Das Verteilungsvolumen war mit 27 ± 7 l/kg sehr groß.
Nach subkutaner Gabe wird Gamithromycin schnell und vollständig resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 102 ± 51 % und dem Erreichen der höchsten
Konzentration bereits nach 0,13 ± 0,04 h. Die Halbwertszeiten waren für α 0,34 h und β 11,6 h, die Clearance war 1,77 ± 0,98 l/h∙kg und das Verteilungsvolumen betrug 21
± 7,5 l/kg.
Einen signifikanten Unterschied zwischen der i.v.- und der s.c.-Applikation gab es nur bei der Eliminationskonstanten und t1/2α.
Im Vergleich mit den Studien bei Rind und Schwein ist die Clearance deutlich größer als beim Rind, was zu einer kürzeren Halbwertszeit führt, jedoch vergleichbar mit der beim Schwein. Auch tmax nach subkutaner Applikation ist bedeutend geringer als bei Rind oder Schwein. Dies führen die Autoren auf die höhere metabolische Rate bei Vögeln zurück, die auch schon für in pharmakokinetischen Studien anderer Arzneimittel nachgewiesen wurde.
In der Studie traten keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf.
Wie auch bei der Studie von WYNS et al. (2014) wurden keine Konzentrationen in der Lunge ermittelt, was eine Aussage zur Verteilung in diese verhindert.
2.4.4 Fohlen i.m.
BERGHAUS et al. (2011) haben die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gamithromycin nach intramuskulärer Applikation in Fohlen untersucht sowie dessen pulmonale Verteilung und In-vitro-Aktivität gegen Str. zooepidemicus und R. equi.
Bereits nach 15 Minuten waren nachweisbare Konzentrationen im Plasma vorhanden und blieben über 168 h. Die höchste Konzentration war im Plasma nach 1 h erreicht, in der PELF, den BALC und den neutrophilen Granulozyten nach 24 h.
Die terminalen Halbwertszeiten betrugen für PELF 63,6 ± 35,0 h, für BALC 70,3 ± 23,8 h, für neutrophile Granulozyten 78,6 ± 16,4 h und für Plasma 39,1 ± 3,12 h. Die Halbwertszeit im Plasma war signifikant kürzer als in der PELF, den BALC und den neutrophilen Granulozyten.
Das Gamithromycin reicherte sich schnell und stark in der PELF, den BALC und den neutrophilen Granulozyten an, bereits nach vier Stunden betrugen die Verhältnisse von PELF/Plasma 4,9 – 70, von BALC/Plasma 26 – 732 und von neutrophilen Granulozyten/Plasma 33 – 563. Cmax war in den BALC (8,91 ± 1,64 µg/ml) und den
neutrophilen Granulozyten (8,35 ± 1,77 µg/ml) signifikant höher als in der PELF (2,15
± 2,78 µg/ml) und dem Plasma (0,333 ± 0,119 µg/ml).
Da keine i.v.-Gabe in dieser Studie durchgeführt wurde, konnten die Bioverfügbarkeit und somit das Verteilungsvolumen und die Clearance nicht bestimmt werden.
Zusätzlich zu der Pharmakokinetik wurden auch die MHK50 und die MHK90 für Str.
zooepidemicus und R. equi in der Studie von BERGHAUS et al. (2011) bestimmt.
Für Makrolid-empfindliche R. equi-Isolate lagen die Werte für die MHK50 und MHK90
bei 1,0 µg/ml, für Makrolid-resistente Isolate waren es 64 µg/mL (MHK50) bzw. 128 µg/ml (MHK90).
Für Str. zooepidemicus lagen die MHK50 bei 0,06 µg/ml und die MHK90 bei 0,125 µg/ml.
In dieser Studie lag die Gamithromycin-Konzentration in der PELF für 7 Tage über der MHK90 für Str. zooepidemicus und für 8 Tage über der MHK90 für R. equi in den BALC und den neutrophilen Granulozyten.
Im Vergleich mit der Studie beim Rind nach subkutaner Applikation lagen die höchsten Konzentrationen im Plasma, der PELF und den BALC deutlich niedriger. Die terminale Halbwertszeit im Plasma war kürzer nach intramuskulärer Applikation im Fohlen als nach subkutaner Applikation beim Rind.
In der Studie von BERGHAUS et al. (2011) zeigte keines der Fohlen unterwünschte Wirkungen.
In einer anderen Studie zur klinischen Effektivität von Gamithromycin (HILDEBRAND et al. 2015), in der eine Gruppe von Fohlen über einen Zeitraum von mindestens 40 Tagen einmal wöchentlich intramuskulär mit Gamithromycin behandelt wurde, wurden in einer hohen Zahl von Fohlen (53%) deutliche, unerwünschte Wirkungen beobachtet.
Diese bestanden zum einen aus milden Koliksymptomen direkt nach der Injektion des Gamithromycins in die Semimembranosus/Semitendinosus-Muskulatur bei 45% der Fohlen sowie deutlicher Lahmheit des Hinterbeines, in das die Injektion geschah (35%). Die Autoren gehen davon aus, da keine weiteren intestinalen Nebenwirkungen wie etwa Durchfall beobachtet wurden, dass die Koliksymptome eher auf Schmerzen an der Injektionsstelle als auf abdominale Schmerzen zurück zu führen waren.