Therapeutischer Einsatz der Glukokortikoide

2.4.5.1 Indikationen für den Einsatz von Glukokortikoiden am Auge

Glukokortikoide sind bei zahlreichen nichtinfektiösen entzündlichen Erkrankungen des Auges hilfreich. Zur lokalen Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Auges, der Haut oder des Gehörganges werden Glukokortikoide in einer Vielzahl von Formulierungen angewandt.

Durch den Gebrauch solcher Arzneimittel sollen am Wirkort hohe Konzentrationen des Glukokortikoids erzielt werden, ohne Gefahr derer systemischen Nebenwirkungen.

Entzündungsreaktionen am Auge gehen meist mit einer zellulären Infiltration der betroffenen Gewebe oder Kompartimente, einer Ausdehnung vorhandener bzw. Entstehung neuer

Blutgefäße (Neovaskularisation) sowie dem Zusammenbruch der verschiedenen Barrieren gegenüber der systemischen Blutversorgung einher (REGNIER 1999). Der Entzündungsprozess stellt dabei einen Mechanismus der Gewebeverteidigung dar, der am Auge jedoch zur Schädigung einzelner Strukturen des Auges mit negativen Auswirkungen auf die Sehfähigkeit führen kann. Die Verhinderung überschießender Entzündungsvorgänge innerhalb der okulären Strukturen stellt aus diesem Grunde eine Hauptindikation der Glukokortikoide dar.

Glukokortikoide wirken sich durch ihre bereits beschriebene Wirkung auf die Migrationsfähigkeit von Leukozyten sowie ihre hemmende Wirkung auf die Phagozytoseaktivität von Makrophagen negativ auf die zellulären Abwehrmechanismen gegenüber Infektionsgeschehen aus (COHN 1991). Aus diesem Grund kann ein Einsatz von Glukokortikoiden bakterielle, virale oder mykotische Infektionen verschlimmern bzw.

klinisch inapparente Infektionen zum Ausbruch bringen. Der Einsatz von Glukokortikoiden bei eindeutig infektiös bedingten Schädigungen wird daher allgemein als kontraindiziert angesehen. LEIBOWITZ und KUPFERMANN (1980) stellen fest, daß „jedweder Einsatz von Kortikosteroiden keinen Platz in der Behandlung einer bakteriellen Keratitis in Abwesenheit des gleichzeitigen Einsatz eines wirksamen Antibiotikums hat“. Kombinationspräparate von Kortikosteroiden und Antibiotika stellen einen großen Anteil an den in der tierärztlichen Praxis zum Einsatz kommenden Ophthamica dar. Dabei bleibt zu bedenken, daß bei der Behandlung eines unbekannten Erregers mit einem nur bakteriostatisch oder mangelhaft wirkendem Antibiotikum in Kombination mit einem Glukokortikoid die Schädigung durch das Infektionsgeschehen potenziert werden kann (PAPPA 1994). Die Anwendung eines Kombinationspräparates sollte aus diesem Grund erst nach Durchführung eines Resistenztests mit Feststellung der Sensitivität des Erregers auf das eingesetzte Antibiotikum erfolgen.

Weiterhin können verschiedene pharmakokinetische Verhaltensweisen der beiden miteinander kombinierten Arzneimittel bei gleichem Behandlungsintervall dazu führen, daß entweder eines der beiden akkumuliert oder der andere Stoff häufig unterhalb der wirksamen Konzentration vorliegt. Dies ist besonders bedenklich, falls die galenische Kombination eines Kortikosteroids mit einem Antibiotikum dazu führt, daß das antibiotische Arzneimittel in unwirksamen Konzentrationen in den Augenstrukturen vorliegt, da dies die Resistenzbildung von Infektionserregern fördern kann.

Bei viralen Infektionen läßt die meist unsichere Wirkung der eingesetzten antiviralen Medikamente eine Kombination mit einem Kortikosteroid in topischer oder systemischer Form als riskant erscheinen (Mc COY und LEOPOLD 1960). Bei mykotischen Infektionen sollte nach Meinung fast aller Autoren auf den Einsatz von Kortikosteroiden verzichtet werden. Es konnte nachgewiesen werden, daß Kortikosteroide bei topischer oder subkonjunktivaler Applikation sowohl mykotische Infektionen der Kornea verschlimmern, als auch negative Auswirkungen auf eingesetzte fungizide Medikamente besitzen (O`DAY et al.

1984 und 1991).

Das Auftreten von posterioren subkapsulären Kataraktformationen, Glaukomen oder Mydriasis gehört zu den häufigsten Komplikationen einer topischen oder systemischen Kortikosteroidtherapie in der Humanmedizin. In der Veterinärmedizin konnte von GELATT und MACKAY (1998) eine Erhöhung des Augeninnendrucks durch Gabe von Glukokortikoiden bei Beagle-Hunden mit Weitwinkel-Glaukom nachgewiesen werden. Bei den untersuchten Patienten steigerte eine zweiwöchige Therapie mit 0,1%igem Dexamethason (viermal täglich lokal verabreicht) den mittleren Augeninnendruck um durchschnittlich 5 mm Hg. REGNIER (1999) weist jedoch darauf hin, daß ein häufigeres Auftreten von Glaukomen ebenso wenig wie steroidverursachte Katarakte oder Keratopathien bei kleinen Haustieren nachgewiesen werden konnte.

2.4.5.2 Die Wirkungsvermittlung von Glukokortikoiden am Auge

Sowohl die physiologische als auch die therapeutische Reaktion auf Glukokortikoide hängen von den gleichen Gegebenheiten innerhalb eines Zielgewebes ab: dem Vorliegen von entsprechenden Rezeptoren (in Qualität und Quantität) sowie den biochemischen Auswirkungen der Glukokortikoid – Rezeptor – Komplexe. Glukokortikoidrezeptoren finden sich in allen Körperzellen, die an Entzündungsvorgängen unmittelbar beteiligt sind. Am Auge konnten in der Sklera, den Konjunktiven, der Kornea, der Iris, der Choroidea und der Retina entsprechende Rezeptoren nachgewiesen werden (TCHERNITCHIN et al. 1980;

HERNANDEZ et al. 1981).

2.4.5.3 Nutzen und Risiken der Kortikosteroidtherapie am Beispiel Kornea

Anhand des Beispieles Kornea kann der therapeutische Nutzen von Kortikosteroiden aber auch deren Risiko bei der Behandlung des Auges dargestellt werden. Verletzungen der Kornea stellen eine therapeutische Herausforderung an die Behandlung durch den Tierarzt dar. Die Wundheilung der Hornhaut ist dabei, wie das Vorhandensein intakter Gewebestrukturen in allen anderen Regionen des Organismus, von dem Zusammenspiel von Fibroblasten und Kollagen abhängig. Infolge der avaskulären Struktur sowie der isolierten anatomischen Lage stellt die Kornea jedoch ein einzigartiges Beispiel in der Betrachtung dieses Zusammenspiels dar (PAPPA 1994). Kortikosteroide verringern nachweislich die Aktivität von Fibroblasten und Keratozyten (FRANCOIS und FEHER 1973). Dies verlangsamt sowohl den Wiederaufbau des Kollagens als auch die Repopulation der Kornea mit Keratozyten. Wenn diese Auswirkungen, wie LEOPOLD und MAYLATH (1952) zeigen, die Narbenbildung im Bereich der Hornhaut zwar signifikant reduziert, so behindern und verlangsamen sie dennoch eine rasche Ausheilung. Das Maß der Beeinflussung der Wundheilung ist dabei der Dosis des Kortikosteroids direkt proportional. Sehr kleine Mengen eines Kortikosteroids verändern bereits die zelluläre Formation während der Wundheilung ohne Auswirkung auf eine intakte Ausheilung. Höhere Dosen hingegen zeigen schwerwiegende Auswirkungen auf Ausheilungsergebnisse verletzter Hornhäute (ASHTON und COOK 1951).

GASSET et al. (1969) verdeutlichten den dosisabhängigen Effekt von Dexamethason auf die Ausheilung einer kornealen Läsion. Während die 12-malige Verabreichung einer 0,01%igen bzw. die 4-malige Verabreichung einer 0,1%igen Dexamethasonlösung pro Tag nur geringe bis keine Auswirkung auf das Ausheilungsergebnis hatte, verringerte eine 12-malige Gabe einer 0,1%igen Lösung die Festigkeit der ausgeheilten Kornea um etwa 50%.

Der Effekt der Kortikosteroide auf das Enzym Kollagenase innerhalb der Kornea wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Keratozyten produzieren, ebenso wie verletzte Korneaepithelzellen, Vorläufer dieses Enzyms. Dieser Prozess kann von segmentkernigen Leukozyten aber auch durch die Einwirkung von Dexamethason aktiviert werden. Anderseits stabilisieren Kortikosteroide, wie bereits erwähnt, lysosomale Membranen und verhindern somit die Freisetzung von Kollagenasen und weiteren lysosomalen Enzymen. Die genaueren Umstände eines positiven oder negativen Effektes von Kortikosteroiden auf Verletzungen

(insbesondere auf Verbrennungen) sind noch nicht präzise formuliert. Da ihre Anwendung bei Verletzungen durch Laugen sowie bei manchen Infektionsgeschehen jedoch zu massiven, perakut verlaufenden, als „Einschmelzungen“ bezeichneten Korneaauflösungen geführt hat, ist ihr Gebrauch nach Meinung mehrerer Autoren stets mit großer Vorsicht und unter Berücksichtigung aller Vorteile und Risiken abzuwägen (HOOK et al. 1973; BROWN 1971;

PAPPA 1994 u.a.).

3 MATERIAL UND METHODE

In der vorliegenden Arbeit sollte das Verteilungsverhalten von Dexamethason nach einmaliger lokaler Anwendung am Hundeauge untersucht werden. 30 Hunde wurden dazu in unterschiedlichem zeitlichen Abständen von 6, 11 und 16 vor Euthanasie und Probengewinnung mit einer Dexamethason-Augensalbe behandelt. Die benötigten Materialien und Geräte werden im folgenden Abschnitt, ebenso wie Versuchsaufbau und Messmethode aufgelistet.