5.3 Wirkstoffverteilung im Auge
5.3.3 Erreichen therapeutisch wirksamer Konzentrationen
Nach der Erörterung der Anflutung, Verteilung und Abnahme der Dexamethason-konzentrationen innerhalb der einzelnen Strukturen des Hundeauges ist die Diskussion der Frage, ob die gemessenen Spiegel therapeutische Relevanz haben können, klinisch interessant.
Dabei ist festzustellen, daß die Angaben über wirksame Konzentrationen von Glukokortikoiden in der Literatur durchaus differieren:
SAREEN et al. (1981) wies in In-vivo-Studien an humanen neutrophilen Granulozyten eine meßbare Abnahme der Zellaktivität durch Dexamethason-Lösungen in Konzentrationen von 10-6 und 10-5 Molekulargewicht (etwa ca. 390 bis 3.900 pg DXM/µl) nach. Geringere Konzentrationen (um 40 pg/µl) waren unwirksam. FUKOMOTO et. al (1992) konnte hingegen im Rahmen einer Studie an Osteoblasten sowie Osteosarkomzellen von Ratten Effekte nachweisen, die durch deutlich niedrigere Dexamethasonkonzentrationen ausgelöst werden. Eine 10-9 molare Dexamethasonlösung (entspricht 0,39 DXM pg/µl) führte über die induzierte Bildung eines entsprechenden Inhibitors zu einer meßbaren Konzentrations-verringerung eines Plasminogenaktivators.
Von BÄUMER et al. (2003) wurde bei einem In-vitro-Versuch an Mäusekeratinozyten mit dem Dermatokortikoid Diflorasondiacetat ein signifikanter Abfall der Prostaglandin E2 – Produktion durch Wirkstoffkonzentrationen ab 1 pg/µl nachgewiesen. SHEPARD et al.
(2001) konnten einen Effekt an humanen Zellen aus dem trabekulären Netzwerk des
iridokornealen Winkels nachweisen. 40 pg Dexamethason / µl führten nach eimaliger Gabe zu einer verzögerten Induktion des Glaukomgen MYOC.
In der eigenen Studie werden einzelne Dexamethasonkonzentrationen von bis zu 76 pg/mg Gewebe in den vorderen Strukturen (Kornea, Gruppe 1) bzw. 15 pg/mg Gewebe in den hinteren Strukturen (Retina, Gruppe 1 und 2) erreicht. Dabei ist zu bedenken, daß die in der durchgeführten Studie gemessenen Werte nach einer einzigen lokalen Behandlung des Auges erreicht werden. Bei einem Behandlungsplan mit wiederholten Verabreichungen in kurzen Zeitintervallen (beispielsweise entsprechend der Gebrauchsinformation: 3-4 mal täglich alle 2 bis 3 Stunden) ist eine Akkumulation des Wirkstoffs auch in den hinteren Regionen des Auges, dabei vor allem in der Retina, denkbar, wie Untersuchungen von REICHENBECKER (2002) am Pferdeauge belegen. In wie weit ein verändertes Behandlungsregime entsprechend höhere Konzentrationen und damit einen therapeutischen Effekt auf Erkrankungen in hinteren Augenbereichen herbeizufühen vermag, bleibt zu untersuchen. Die in der vorliegenden Studie nach einer einmaligen Behandlung gemessenen Werte lassen jedoch vermuten, daß eine ausreichende Versorgung der hinteren Strukturen des Auges durch die kurzfristige lokale Therapie nicht gegeben ist. Ist das schnelle Erreichen eines ausreichenden Wirkspiegels des Arzneimittels in den inneren Strukturen des Auges für den angestrebten Therapieerfolg unabdingbar, so scheint eine zusätzliche systemische Verabreichung des Arzneimittels erforderlich.
6 ZUSAMMENFASSUNG
Tim Kaiser (2003):
Untersuchungen zur Verteilung von Dexamethason im Hundeauge nach lokaler Behandlung
Es war das Ziel dieser Arbeit, festzustellen, ob und in welcher Konzentration Dexamethason nach einmaliger lokaler Applikation in den Bindehautsack in verschiedenen Kompartimenten des Hundeauges nachweisbar ist.
In die Studie wurden 30 Hunden einbezogen. Für die Versuchsdurchführung erfolgte eine Einteilung in drei Gruppen zu je 10 Hunden. Alle Tiere wurden einmal mit einer definierten Menge (0,2 ml) einer 0,029 %igen dexamethasonhaltigen Augensalbe behandelt (entspricht 58 µg Dexamethason). Es wurden grundsätzlich beide Augen jedes Tieres behandelt. Die Salbenapplikation erfolgte in den temporalen unteren Teil des Konjunktivalsackes. Die Tiere wurden 6, 11 und 16 Stunden nach der Behandlung euthanasiert. In den aus allen Augen entnommenen Proben von Kammerwasser, Kornea, Iris, Linse, Glaskörper, Retina / Choroidea sowie drittem Augenlid wurde die Konzentration von Dexamethason (DXM) mittels Radioimmunoassay ermittelt.
Die gemessenen Konzentrationen nehmen von der Kornea, der Iris sowie dem 3. Augenlid zu den hinteren Strukturen des Auges (Linse, Glaskörper, Retina) deutlich ab. Im Kammerwasser liegen die Werte zu allen drei Zeiträumen niedrig (etwa 10 % der Konzentration in der Kornea). In der Linse liegen lediglich 18,3 % aller gemessenen Werte über der Nachweisgrenze (Glaskörper 65%, Retina 63,3%). In der Kornea läßt sich nach 6 und 11 Stunden die jeweils höchste mittlere Konzentration aller Strukturen nachweisen. 16 Stunden nach der Behandlung fällt der Mittelwert deutlich ab (von 25,2 pg DXM / mg Kornea auf 4,31 pg DXM / mg Kornea). Im Bereich der hinteren Strukturen finden sich in der Netzhaut zu allen drei beobachteten Zeiträumen signifikant höhere Dexamethasonkonzentrationen als im direkt benachbarten Glaskörper. Die Arzneimittelkonzentration in der Retina schwankt zwischen etwa 15 % (6 Stunden) und 45 % (16 Stunden) der mittleren Konzentration in der Kornea. Nach 16 Stunden findet sich die höchste mittlere Dexamethasonkonzentration im 3.
Augenlid (9,17 pg DXM / mg 3. Augenlid).
Es kann festgestellt werden, daß sich Dexamethason bereits nach einer einmaligen lokalen Behandlung des Auges mit einer Dexamethason-Augensalbe in der Kornea, Iris und im drittem Augenlid, sowie in gewissem Ausmaß auch in der Retina / Choroidea nachweisen läßt.
Die Ergebnisse zeigen jedoch an, daß die kurzfristige lokale Behandlung allein für eine effektive Behandlung der hinteren Augenstrukturen nicht geeignet ist, während in vorderen Bereichen (Kornea, Iris, 3. Augenlid) wirksame Konzentrationen erreicht werden.
7 SUMMARY
Tim Kaiser (2003):
Survey on distribution of dexamethasone in the eye of dog after local administration
The objective of this study was to determine the level of dexamethasone in different orbital structures after single local application into the conjunctival sac.
In the scope of this dissertation, 30 dogs were available. Following a clinical examination they were divided equally into 3 groups. All dogs were treated topically with a certain amount of 0,029% dexamethasone (0,2 ml ointment - equals 58 µg dexamethasone) eye ointment. The ointment was applied into the temporal canthus of the lower conjunctival sac. The animals were euthanatized in different intervals to the treatment (6, 11 and 16 hours). The Oculi bulbi were removed and from each eye, cornea, aqueous humor, iris, lens, vitreous humour, retina / choroid and nictitating membrane were subsequently isolated. The dexamethasone (DXM) concentrations were then evaluated via Radioimmunoassay from the above mentioned structures.
The results of this evaluation showed a significant decline of drug concentration from the compartments of the anterior segment (Cornea, Iris) as well as the nictitating membrane to the structures in the posterior segment (lens, vitreous, retina / choroid). Concentrations in the aqueous humor are low in all observed time periods (about 10 % of drug concentration in the cornea). In the cornea the highest concentrations, that could be measured in the entire study were found 6 and 11 hours after treatment. 16 hours after topical administration the mean drug level in the cornea was fallen from 25,2 pg dexamethasone / mg to 4,31 pg DXM / mg.
Among the structures of the posterior segment drug concentrations in the retina were found to be highest. They differ significantly from the concentrations in the adjacent compartments in all three monitored periods of time. In relation to the mean concentration in the cornea the mean dexamethasone level measured in the retina is between approximately 15 % (6 hours) and 45 % (16 hours). After 16 hours the highest concentration was found in the nictitating membrane (9,17 pg DXM / mg).
It can be stated, that a single topical administration of a fat-based dexamethasone eye ointment produced measurable concentrations of the drug in the cornea, the iris, the nictitating
membrane and to a certain extent in the retina / choroidea. In fact the results of this study do indicate, that a short term local therapy alone does not ensure a sufficient therapeutic approach for the posterior segment of the eye, in contrast to the anterior regions (cornea, iris, nictitating membrane), where the monitored concentrations can be assessed as effective.
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