Synthesen

N-Z-L-Leucinol

71

2 1

2' 3' 4

3 5

O ⁶ O

NH

7 8 9 10

10'

11

OH

Nach AAV II wird L-Leucinol (234 mg, 2.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute:

535 mg (quant.) von 71 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): į = 7.41-7.24 (m, 5H, H^Ph), 5.00-4.93 (m, 3H, 5, NH), 3.73-3.49 (m, 2H, 7, 11), 3.46-3.34 (m, 1H, H-11), 2.62 (breites s, 1H, OH), 1.70-1.61 (m, 1H, H-9), 1.36-1,33 (m, 2H, H-8), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H, H-10, 10’) ppm. ¹³C-NMR (300 MHz, CDCl3):į = 156.8 (C-6), 136.4 (C-4), 128.5 (C-2, 2’), 128.1 (C-1), 128.1 (C-3, 3’), 66.8 (C-5), 65.9 (C-11), 51.4 (C-7), 40.5 (C-8), 24.8 (C-9), 23.0, 22.2 (C-10, 10’) ppm.

N-Z-L-Leucinol durch Reduktion von N-Z-L-Leucinal mit NaBH4

Zu N-Z-L-Leucinal 72 (240 mg, 0.96 mmol) wird zu ein EtOH/Wasser-Gemisch (3 mL, 2:1) gegeben, dann NaBH4 (26 mg, 0.96 mmol) zugefügt. Es wird 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in CH2Cl2

(20 mL) gelöst, mit Salzsäure (0.1 N, 3x 20 mL) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.

Ausbeute: 230 mg (95%) von 71 als farbloses Öl, de > 99%, HPLC (Methode 1): t_r = 5.43 min. D²⁰D (Produkt) = 22.9°, D²⁰D (Edukt) = 23.0°.

N-Z-L-Leucinal

72

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ O

NH

7 8 9 10

10'

11

O

Nach AAV IV wird N-Z-L-Leucinol 71 (1.05 g, 4.18 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 995 mg (95%) von 72 als gelbliches Öl. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): į = 9.59 (C-11), 7.41-7.16 (m, 5H, H^Ph), 5.29-5.25 (m, 1H, NH), 5.13 (s, 2H, H-5), 4.39-4.29 (1H, H-7), 1.80-1.69 (m, 2H, H-8), 1.45-1.37 (m, 1H, H-9), 0.99-0.90 (m, 6H, H-10, 10’) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 199.8 (C-11), 156.3 (C-6), 136,1 (C-4), 128.6 (C-2), 128.3

(C-3), 128.1(C-1), 67.2 (C-7), 58.8 (C-2), 38.1 (C-8), 24.8 (C-9), 22.8, 21.9 (C-10, 10) ppm.

MS (EI) m/z: 249 [M]⁺. L-Phenylalaninol

1

2 OH

3 4

5'

5

NH₂

73

6' 7 6

L-Phenylalanin (42.0 g, 255 mmol) wird gemäß AAV I umgesetzt und aufgearbeitet. Die Destillation erfolgt bei 95°C / 0.10 mbar. Ausbeute: 26.5 g (69%) von Substanz 73 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.33-7.13 (m, 5H, H^Ph), 3.64-3.36 (m, 1H, H-1), 3.63-3.52 (m, 1H, H-1), 3.33-3.26 (m, 1H, H-2), 2.94-2.88 (m, 2H, H-3), 2.67-2.60 (m, 1H, H-3), 2.07-1.88 (m, 3H, OH, NH₂) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G= 138.6 (C-4), 129.1 (C-6, 6’), 128.5 (C-5, 5’), 126.3 (C-7), 66.1 (C-1), 54.1 (C-2), 40.7 (C-3) ppm.

N-Z-L-Phenylalaninol

13 7 OH NH

8

O 6

O

10 5 4

9 3'

2 1

2' 3

10' 11' 12 11

74

Nach AAV II wird L-Phenylalaninol 73 (3.87 g, 25.6 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 6.42 g (98%) von 74 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 7.39 (m, 10H, H^Ph), 5.41-5.19 (m 1H, NH), 5.07 (s, 2H, H-5), 4.03-3.87 (m, 1H, H-7), 3.77-3.48 (m, 2H, H-13), 2.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H, H-8) ppm. ¹³C-NMR(CDCl₃, 300 MHz): G= 156.3 (C-6), 137.4 (C-9), 136.1 (C-4), 129.0, 128.3, 128.2, 127.8, 127.7, 126.3 (C^Ph), 66.8 (C-5), 63.4 (C-13), 53.9 (C-7), 37.0 (C-8) ppm.

N-Boc-L-Phenylalaninol

10 4 OH NH

5

O 3

O

7' 2 1

1'' 1'

75

6 7 8 9 8'

Nach AAV III wird L-Phenylalaninol 73 (400 mg, 2.65 mmol) mit (Boc)2O (550 mg, 2.52 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 630 mg (95%) von 75 als farbloser Feststoff.¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): į = 7.12-7.23 (m, 5H, H^Ph), 4.82 (breites s, NH), 3.79 (breites s, OH), 3.60-3.42 (m, 2H, 10), 2.89-2.81 (m, 1H, 4), 2.76 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-5), 1.33 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 156.2 (C-3), 137.9 (C-6), 129.3 (C-8, 8’), 128.5 (C-9), 126.5 (C-7, 7’), 79.7 (C-2), 64.0 (C-10), 53.7 (C-4), 37.6 (C-5), 28.4 (C-1, 1’, 1’’) ppm.

N-Z-L-Phenylalaninal

13

O N 7

H

8

O 6

O

5 4

9 3'

2' 1

2 3

10' 11' 12 11

10

76

Nach AAV IV wird N-Z-L-Phenylalaninol 74 (371 mg, 1.3 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 364 mg (quant.) von 76 als wachsartiger, gelblicher Feststoff.

1H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 9.53 (s, 1H, H-13), 7.37-6.98 (m, 10H, H^Ph) 5.34-5.19 (m, 1H, NH), 5.01 (s, 2H, H-5) 4.42 (q, J = 6.7 Hz, 1H, H-7), 3.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H, H-8) ppm.

13C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 198.8 (C-13), 155.9 (C-6), 136.0 (C-9), 135.3 (C-4), 129.2, 128.8, 128.5, 128.2, 128.1, 127.1 (C^Ph), 67.1 (C-5), 61.0 (C-7), 35.3 (C-8) ppm.

3.5.3 N-Boc-L-Phenylalaninal

10 4 O NH

5

O 3

O

2 1

1' 1'

77

6 7' 8' 9 8

7

Nach AAV IV wird N-Boc-L-Phenylalaninol 75 (630 mg, 2.51 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 594 mg (93%) von 77 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): į = 9.54 (s, 1H, H-10), 7.27-7.08 (m, 5H, H^Ph), 5.14-4.93 (m, 1H, NH), 4.42-4.25 (m, 1H, H-4), 3.03 (d, J = 6.3 Hz, 2H, H-5), 1.35 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): į = 198.4 (C-10), 154.4 (C-3), 134.8 (C-6), 128.6 (C-8, 8’), 127.7 (C-7, 7’), 125.9 (C-9), 81.7 (C-2), 59.8 (C-4), 34.4 (C-5), 27.2 (C-1, 1’, 1’’) ppm. MS (EI) m/z:

248 [M-H]⁺.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-4-methylpentan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

78

OH

Nach AAV VII wird Z-Leu-Leu (227 mg, 0.60 mmol) in Gegenwart von HOBt (92 mg, 0.60 mmol), EDAC (115 mg, 0.60 mmol) und Et3N (122 mg, 166 μL, 1.2 mmol) mit L-Leucinol 70 (82 mg, 0.60 mmol) umgesetzt. Ausbeute: 257 mg (90%) von 78 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G= 7.37-7.13 (m, 5H, H^Ph), 6.91-6.86 (m, 1H, NH-Leu3), 6.71-6.68 (m, 1H, NH-Leu2), 5.67-5.55 (m, 1H, NH-Leu1), 5.12-5.06 (m, 2H, H-5), 4.40 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H, H^D-Leu1), 4.19-4.11 (m, 1H, H^D-Leu2), 4.02-3.95 (m, 1H, H^D-Leu3), 3.65-3.48 (m, 2H, CH₂OH), 2.94-2.78 (m, 1H, OH), 1.71-1.31 (m, 9H, H^E/H^J -Leu1, Leu2, Leu3), 0.92-0.87 (m, 18H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G= 172.7 (CO-Leu1), 172.2 (CO-Leu2), 156.5 (C-6), 136.1 (C-4), 128.7 (C-2, 2’), 128.4 (C-1), 128.1 (C-3, 3’), 67.3 (C-5), 65.8 (C-OH), 54.1 (C^D-Leu1), 52.4 (C^D-Leu2), 50.2 (C^D-Leu3), 41.4 (C^E-Leu2), 40.7 (C^E-Leu1), 40.0 (C^E-Leu3), 24.9 (C^J-Leu3), 24.8, 23.2 (C^J -Leu1, Leu2), 22.2, 22.3, 22.2 (C^GC^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. MS (EI) m/z: 446 [M-CH3O]⁺.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-4-methylpentan-1-ol durch Reduktion mit NaBH4

NaBH4 (10.6 mg, 0.28 mmol) wird in MeOH (5 mL) gelöst. Es wird Aldehyd 37 (67 mg, 0.14 mmol) zugegeben und 2 h bei RT gerührt. MeOH wird am Rotationsverdampfer entfernt.

Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ (20 mL) gelöst, mit Salzsäure (0.1 N, 3x 20 mL) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 67 mg (quant.) von 78 als farbloser Feststoff, de = 100%, HPLC (Methode 1): t_r = 7.02 min (Höhe: 61 mAU), einfaches Signal.

(R/S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-4-methylpentan-1-ol Nach AAV VII wird Z-Leu-Leu (189 mg, 0.50 mmol) in Gegenwart von HOBt (80 mg, 0.53 mmol), EDAC (96 mg, 0.50 mmol) und Et₃N (100 mg, 138 μL, 1.0 mmol) mit D-Leucinol (30 mg, 0.25 mmol) und L-Leucinol (30 mg, 0.25 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 221 mg (92%) von Rohprodukt 78 als Diastereomerengemisch.

HPLC (Methode 1): tr = 6.96, 7.10 min, (Höhe >250 mAU), Signale deutlich unterscheidbar.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-4-methylpentan-1-al

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

O

37

Nach AAV IV wird Alkohol 78 (1.39 g, 2.9 mmol) mit IBX (1.62 g, 5.8 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 1.48 g (quant.) von 37 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz): G = 9.41 (s, 1H, CHO), 7.38-7.12 (m, 5H, H^Ph), 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H, NLeu3), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NLeu2), 5.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NLeu1), 5.05 (s, 2H, H-5), 4.46-4.32 (m, 2H, H^D-Leu2, Leu3), 4.20-4.05 (m, 1H, H^D-Leu1), 1.64-1.32 (m, 9H, H^E/H^J -Leu1, Leu2, Leu3), 0.86-0.81 (m, 18H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 199.5 (CO-Leu3), 172.6 (CO-Leu2), 172.2 (CO-Leu1), 156.5 (C-6), 136.1 (C-4), 128.7 (C-2, 2’), 128.4 (C-1), 128.1 (C-3, 3’), 67.3 (C-5), 57.4 (C^D-Leu1), 54.4 (C^D-Leu2), 51.8 (C^D-Leu3), 41.3 (C^E-Leu2), 40.6 (C^E-Leu1), 37.7 (C^E-Leu3), 24.8, 23.2, 23.0, 22.9, 22.1, 21.9 (C^G/C^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. MS (ESI) m/z: 475 [M]⁺.

(1-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)cyclopentyl)methanol

79

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

7 8

OH

9' 9

10' 10

Nach AAV VII wird Z-Leu-Leu (2.00 g, 5.3 mmol) in Gegenwart von HOBt (842 mg, 5.5 mmol) und EDAC (1.02 g, 5.3 mmol) und Et3N (1.8 mL, 13.2 mmol) mit (1-Aminocyclopentyl)methanol (610 mg, 5.3 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl3). Ausbeute: 1.89 g (74%) von 79 als farbloser Feststoff.

Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.27. Produkt 79 wird direkt weiter zu 82 umgesetzt.

(1-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)cyclopentancarbaldehyd

82

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

7 8 9'O

9 10' 10

Nach AVV IV wird Alkohol 79 (1.89 g, 4.0 mmol) mit IBX (2.24 g, 8.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 1.84 g (97%) von 82 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G= 9.36 (s, 1H, H-8), 7.27-7.16 (m, 6H, H^Ph, Leu3), 6.77-6.68 (m, 1H, NH-Leu2), 5.53-5-40 (m, 1H, NH-Leu1), 5.01 (s, 2H, H-5), 4.49-4.35 (m, 1H, H^D-Leu1), 4.21-4.03 (m, 1H, H^D-Leu2), 2.08-1.84 (m, 2H, H-9, 9’), 1.64-1.31 (m, 12H, H^E/H^J-Leu1, Leu2, H-9, 9’, 10, 10’), 0.93-0.71 (m, 12H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G= 200.1 (C-8), 172.7 (CO-Leu1), 172.0 (CO-Leu2), 156.4 (C-6), 136.0 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.3 (C-1), 128.0 (C-3, 3’), 69.8 (C-7), 67.2 (C-5), 54.0 (C^D-Leu1), 51.4 (C^D-Leu2), 41.2 (C^E-Leu2), 40.4 (C^E-Leu1), 34.4 (C-9, 9’), 24.8, 24.8 (C^J-Leu1, Leu2, C-10, 10’), 22.0, 21.9 (C^G/C^G’-Leu1, Leu2) ppm. MS (ESI) m/z: 496 [M+Na]⁺.

2-Methyl-2-(benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)propan-1-ol

80

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

7 8

OH

9' 9

Nach AVV VII wird Z-Leu-Leu (500 mg, 1.32 mmol) in Gegenwart von HOBt (212 mg, 1.39 mmol) und EDAC (235 mg, 1.32 mmol) mit 2-Amino-2-methylpropan-1-ol (471 mg, 5.29 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 509 mg (84%) von 80 als farbloser Feststoff. Das Produkt 80 wird direkt weiter zu 83 umgesetzt.

2-Methyl-2-(benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)propanal

83

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

7 8

O

9' 9

Nach AVV IV wird Alkohol 80 (509 mg, 1.14 mmol) mit IBX (644 mg, 2.3 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Es folgte eine Reinigung durch LC (CHCl3). Ausbeute: 488 mg (96%) von 83 als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.49. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 9.26 (s, 1H, H-8), 7.30-7.20 (m, 7H, H^Ph, NH-CMe2, Leu2), 5.85-5.50 (m, 1H, NH-Leu1), 5.11-4.90 (m, 2H, H-5), 4.60-4.33 (m, 1H, H^D-Leu1), 4.30-4.03 (m, 1H, H^D-Leu2), 1.74-1.37 (m, 6H, H^EH^J-Leu1, Leu2), 1.25 (s, 3H, H-9), 1.21 (s, 3H, H-9’), 0.94-0.71 (m, 12H, H^G/H^G’ -Leu1, Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 200.0 (C-8), 171.9 (CO-Leu1), 168.8 (CO-Leu2), 156.3 6), 141.6 4), 128.5 2, 2’), 128.2 1), 127.9 3, 3’), 67.1 (C-5), 59.5 (C-7), 53.9 (C^D-Leu2), 51.5 (C^D-Leu1), 41.3 (C^E-Leu2), 40.4 (C^E-Leu1), 24.8, 22.8 22.8, 22.0, 21.4 (C^G/C^G’-Leu1, Leu2, C-9, 9’) ppm. MS (ESI) m/z: 470 [M+Na]⁺.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-3-phenylpropan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

81

OH

Nach AAV VII wird Z-Leu-Leu (752 mg, 2.0 mmol) mit L-Phenylalaninol 73 (302 mg, 2.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 860 mg (84%) von 81 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von 8: G = 7.26-7.12 (m, 10H, H^Ph), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Leu1), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Leu2), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H, NH-Phe3), 5.03 (s, 2H, H-5), 4.35-4.19 (m, 1H, H^D-Phe3), 4.11-4.00 (m, 2H, H^D-Leu1, Leu2), 3.57 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H, CH2OH), 3.47 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H, CH2-OH), 2.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H, H^E-Phe3), 1.59-1.40 (m, 6H, H^E/H^J-Leu1, Leu2), 0.87-0.77 (m, 12H, H^G/H^G’ -Leu1, Leu2) ppm.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-3-phenylpropanal

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

84

O

Nach AAV IV wird Alkohol 81 (860 mg, 1.7 mmol) mit IBX (1.036 g, 3.7 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 726 mg (84%) von 84 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 9.48 (s, 1H, CHO), 7.26-7.05 (m, 10H, H^Ph), 6.90 (d, 1H, J = 6.0 Hz, NH-Phe3), 6.69 (d, 1H, NH-Leu2), 5.44-5.29 (m, 1H, NH-Leu1), 4.99 (s, 2H, H-5), 4.53-4.51 (m, 1H, H^D-Leu1), 4.40-4.38 (m, 1H, H^D-Leu2), 4.11 (m, 1H, H^D-Phe3), 3.03-3.00 (m 2H, H^E -Phe3), 1.53-1.41 (m, 6H, H^E/H^J-Leu1, Leu2), 0.85-0.77 (m, 12H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz):G= 197.6 (CO-Phe3), 171.5, 171.1 (CO-Leu1, Leu2), 155.3 (C-6), 135.0, 134.7 (C-4, C^J-Phe3), 128.2, 127.7, 127.6, 127.3, 127.0, 126.1 (C^Ph), 66.17 (C-5), 58.75 (C^D-Phe3), 52.60 (C^D-Leu1), 50.75 (C^D-Leu2), 40.07 (C^E-Leu2), 39.77 (C^E-Leu1), 33.95 (C-6), 23.75, 23.68 (C^J-Leu1, Leu2), 21.92, 21.72, 21.03, 20.91 (C^G/C^G’-Leu1, Leu2) ppm.

MS (ESI) m/z: 532 [M+Na]⁺.

1-Iodo-4-phenylbutan-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

6 7

8

OH I

85a

Nach AAV X wird 3-Phenylpropanal (274 mg, 2.04 mmol) mit CH₂I₂ (1.07 g, 4.0 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 2.0 mL, 4.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3) gereinigt. Ausbeute: 541 mg (96%) von 85a als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3) = 0.48. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): į = 7.37-7.01 (m, 5H, H^Ph), 3.46-3.41 (m, 1H, H-7), 3.31-3.26 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H, H-8), 3.16 (d, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H, H-8), 2.75-2.59 (m, 2H, H-5), 1.99 (breites s, 1H, OH), 1.82-1.75 (m, 2H, H-6) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 141.4 4), 128.7 2, 2’), 128.6 3, 3’), 126.2 1), 70.3 7), 38.3 (C-6), 32.1 (C-5), 16.7 (C-8) ppm. MS (EI) m/z: 276 [M]⁺.

2-Iod-1-(2-phenylcyclopropyl)ethanol

2' 1

2 3 4 3' 5

6 8 9

OH I

7

85b

Nach AAV X wird Zimtaldehyd (264 mg, 2.0 mmol) mit CH₂I₂ (1.07 g, 4.0 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 2.0 mL, 4.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3) gereinigt. Ausbeute: 501 mg (91%) von 85b als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3) = 0.42, einfaches Diastereomer. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): į = 7.45-6.89 (m, 5H, H^Ph), 3.42-3.41 (m, 1H, H-8), 3.30-3.17 (m, 2H, H-9), 2.14 (breites s, 1H, OH), 1.83 (dt, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H, H-6), 1.31-1.22 (m, 1H, H-6), 1.04 (dt, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H, H-7), 0.96 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H, H-7) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 141.7 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 126.2 (C-3, 3’), 126.1 (C-1), 74.3 (C-8), 28.0 (C-6), 21.3 (C-5), 14.5 (C-9), 13.5 (C-7) ppm.

MS (EI) m/z: 288 [M]⁺.

(E)-1-Iod-4-phenylbut-3-en-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

6 7 8

OH I 85c

Zimtaldehyd (264 mg, 2.0 mmol) und CH₂I₂ (589 mg, 2.2 mmol) werden in THF (5 mL) unter Argonatmosphäre bei -78°C vorgelegt. iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.1 mL, 2.2 mmol) wird über

15 min zugetropft. Es wird für weitere 15 min bei -78°C, dann 1 h bei 0°C gerührt.

Aufarbeitung nach AAV X. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3). Ausbeute: 332 mg (60%) von 85c als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 1:1) = 0.51, HPLC (Methode 3, Rohprodukt): t_r = 4.52 (29%, Zimtaldehyd), 7.33 (68%, 85c) min, enthält 12% von 85b, berechnet aus ¹H-NMR (jeweils H-5). ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): į = 7.50-7.16 (m, 5H, H^Ph), 6.58 (dd, J = 15.9, 0.6 Hz, 1H, H-5), 6.09 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H, H-6), 4.30-4.24 (m, 1H, H-7), 3.41-3.19 (m, 2H, H-8), 2.33 (breites s, 1H, OH) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): į = 136.2 4), 132.5 5), 129.1 3, 3’), 128.6 1), 128.3 2, 2’) 126.8 (C-6), 72.0 (C-7), 14.7 (C-8) ppm. MS (EI) m/z: 274 [M]⁺.

2-Iod-1-phenylethanol

2' 1

2 3 4

3' 5

OH

6

I

85d

Nach AAV X wird Benzaldehyd (212 mg, 2.0 mmol) mit CH₂I₂ (1.07 g, 4.0 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 2.0 mL, 4.0 mmol) umgesetzt (-78°C/15 min, 0°C/1.5 h) und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl₃) gereinigt. Ausbeute: 729 mg (91%) von 85d als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃) = 0.51. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): į = 7.35-7.16 (m, 5H, H^Ph), 4.73 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H, H-5), 3.39 (dd, J = 3.8, 10.3 Hz, 1H, H-6), 3.30 (dd, J = 10.3, 8.7 Hz, 1H, H-6), 2.48 (breites s, 1H, OH) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): į = 141.3 4), 128.8 2, 2’), 128.5 1), 125.9 3, 3’), 74.2 5), 15.5 (C-6) ppm. MS (EI) m/z: 248 [M]⁺.

1-(4-(1-Hydroxy-2-iodethyl)phenyl)ethanon

85e

4

3 4' 5' 6 5

2

O

1

7

OH

8

I

Nach AAV X wird Benzaldehyd (200 mg, 1.35 mmol) mit CH2I2 (723 mg, 2.7 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.35 mL, 2.7 mmol) umgesetzt (20 min -78°C, 2 h 0°C) und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3) gereinigt. Ausbeute: 729 mg (91%) von85e als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.43. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):

į = 7.88-7.85 (m, 2H, H-5 5’), 7.41-7.15 (m, 2H, H-4, 4’), 4.80 (dt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H, H-7),

3.41 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H, H-8), 3.32 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H, H-8), 2.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H, OH), 2.53 (s, 3H, H-1) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 197.9 (C-2), 146.4 (C-6), 137.0 (C-3), 128.8 (C-4, 4’), 126.1 (C-5, 5’), 73.4 (C-7), 26.8 (C-1), 14.8 (C-8) ppm. MS (EI) m/z: 290 [M]⁺.

1,1-Diiod-4-phenylbutan-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

6 78

OH I I 86a

Nach AAV X wird 3-Phenylpropanal (274 mg, 2.0 mmol) mit CHI3 (1575 mg, 4.0 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 2.0 mL, 4.0 mmol) umgesetzt (78°C/15 min, 0°C/2 h) und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3) gereinigt. Ausbeute: 729 mg (91%) von 86a als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/Hexan 1:1) = 0.23. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):

į = 7.31-7.06 (m, 5H, H^Ph), 5.17 (d, J = 3.3 Hz, 1H, H-8), 3.18-3.04 (m, 1H, H-7), 2.79-2.63 (m, 2H, H-5), 2.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OH), 2.02-1.96 (m ,1H, H-6), 1.81-1.63 (m, 1H, H-6) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 140.9 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.5 (C-3, 3’), 126.2 (C-1), 75.5 (C-7), 37.6 (C-6), 31.6 (C-5), -10.3 (C-8) ppm. MS (EI) m/z: 402 [M]⁺.

(E)-1,1-Diiod-4-phenylbut-3-en-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

6 7 8

OH I I 86b

Nach AAV X wird Zimtaldehyd (264 mg, 2.0 mmol) mit CHI₃ (1575 mg, 4.0 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 2.0 mL, 4.0 mmol) umgesetzt (78°C/15 min, 0°C/1.5 h) und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3) gereinigt. Ausbeute: 655 mg (82%) von 86b als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 1:1) = 0.51, das Produkt enthält ~5%

verschiedener Cyclopropane (¹H-NMR,¹³C-NMR, MS): (a) iodiert (Diastereomerengemisch), (b) nicht iodiert (a/b 1:1). ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): į = 7.42-7.16 (m, 5H, H^Ph), 6.70 (dd, J = 15.9, 1.2 Hz, 1H, H-5), 3.18-3.04 (m, J = 15.9 5.8 Hz, 1H, H-6), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H-8), 4.02 (m, 1H, H-7), 2.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H, OH) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 140.9 (C-4), 128.6 (C-3, 3’), 128.5 (C-2, 2’), 126.2 (C-1), 75.5 (C-7), 37.6 (C-6), 31.6 (C-5), -10.3 (C-8) ppm. MS (EI) m/z: 400 [M]⁺.

Versuch der Synthese von 2-Iodo-1-phenylethanon

Versuch 1. Nach AAV X wird Benzoylchlorid ((a) 281 mg, 2.0 mmol, (b) 140 mg, 1.0 mmol)) mit CH2I2 (590 mg, 2.2 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.1 mL, 2.2 mmol) behandelt (-78°C/15 min, 0°C/2 h) und aufgearbeitet. Ausbeute: (a, b) Benzoylchlorid bzw.

Benzoesäure wird reisoliert (DC, NMR).

Versuch 2. Nach AAV X Benzoesäureanhydrid (223 mg, 1.0 mmol) mit CH₂I₂ (590 mg, 2.2 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.1 mL, 2.2 mmol) behandelt (-78°C/15 min, 0°C/1.5 h) und aufgearbeitet. Ausbeute: Multikomponentengemisch (DC).

Versuch der Reaktion von 4-Phenylbutan-2-on, 2,3,4,5-Tetra-O-benzyl-D -glucopyranose, N-Benzylidenmethanamin oder Zimtsäureethylester mit CH2I2/iPrMgCl

Nach AAV X werden jeweils (a) 4-Phenylbutan-2-on (148 mg, 1.0 mol), (b) 2,3,4,5-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranose (150 mg, 0.278 mmol), (c) N-Benzylidenmethanamin bzw. (d) Zimtsäureethylester (176 mg, 1.0 mmol) mit CH2I2/iPrMgCl behandelt (-73°C/15-60 min, 0°C/1 h) und aufgearbeitet. Ausbeute: (a) das Edukt wurde neben wenigen Verunreinigungen reisoliert. HPLC (Methode 2): tr = 5.78 (6%, CH2I2, C3H7I), 6.81 (80%) min, mehrere Verunreinigungen jeweils <2%. (b, c, d) keine Reaktion (DC, HPLC).

(S)-2-Acetamido-3-phenylpropyl-2-iodacetat

88 I

1

2 O

3 4 N

H

10

O

5

6 7'

8' 9 8 7

O

11

Nach AAV X wird zu CH₂I₂ in THF (abs., 5 mL) iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.15 mL, 2.3 mmol) und (S)-3-Acetyl-4-benzyloxazolidin-2-on (100 mg, 0.457 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 h bei -78°C gerührt, dann 3 d bei -25°C gelagert. Es folgt eine Aufarbeitung nach AAV X. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl₃ nach CHCl₃/MeOH 10:1). Ausbeute: 138 mg (82%) von 88 als hellgelbes Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.59.

1H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): į = 7.27-7.12 (m, 5H, H^Ph), 5.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H, NH), 4.44-4.34 (m, 1H, H-4), 4.11-4.00 (m, 2H, H-3), 3.65 (s, 2H, H-1), 2.89-2.74 (m, 2H, H-5), 1.89 (s, 3H, H-11) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 169.9, 168.9 (C-2, 10), 136.9 (C-6), 129.3

(C-8, 8’), 128.8 (C-7, 7’), 127.0 (C-9), 66.0 (C-3), 49.6 (C-4), 37.4 (C-5), 23.5 (C-11), -5.7 (C-1) ppm. MS (EI) m/z: 361 [M]⁺.

(S)-4-Methyl-2-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)pentan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

89a

OH

Nach AVV VII wird Z-Val-Leu (289 mg, 0.79 mmol) in Gegenwart von HOBt (133 mg, 0.87 mmol), EDAC (167 mg, 0.87 mmol) und Et3N (219 μL, 1.0 mmol) mit L-Leucinol (111 mg, 1.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 314 mg (86%) von 89a als farbloser Feststoff. Produkt 89a wird direkt weiter zu 90a umgesetzt.

(S)-4-Methyl-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)pentanal

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

90a

O

Nach AAV IV wird Alkohol 89a (168 mg, 0.36 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 104 mg (70%) von 90a als farbloser Feststoff, ds = 9:1, berechnet aus ¹H-NMR (H^Aldehyd G 9.24, 9.21 ppm). ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G= 9.24 (s, 1H, CHO), 7.59-7.35 (m, 1H, NH-Leu3), 7.28-7.13 (m, 6H, H^Ph, NH-Leu2), 6.08-5.87 (m, 1H, NH-Val1), 5.10-4.92 (m, 2H, H-5), 4.61-4.30 (m, 2H, H^D-Val1, H^D-Leu2), 2.09-1.86 (m, 1H, H^E-Val1), 1.72-1.23 (m, 6H, H^E/H^J-Leu2, Leu3), 0.94-0.62 (m, 18H, H^J/H^J’-Val1, H^G+^G’-Leu2, Leu3) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G= 199.9 (CO-Leu3), 172.4, 171.9 (CO-Leu2, Val1), 156.7 (C-6), 136.5 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.2 (C-1), 128.0 (C-3, 3’), 67.0 (C-5), 60.5 (C^D-Val1), 51.7 (C^D -Leu2), 50.7 (C^D -Leu3), 41.0 (C^E-Leu2), 37.4 (C^E-Leu3), 31.5 (C^E-Val1), 24.9, 24.7, 23.2, 22.6, 22.1, 21.7, 19.1, 18.4 (C^J/C^J’-Val1, C^J/C^G/C^G’-Leu2, Leu3) ppm.

(3S)-1-Iod-5-methyl-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)hexan-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

91a

OH I

Nach AAV X wird Aldehyd 90a (290 mg, 0.63 mmol) mit CH2I2 (857 mg, 3.2 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.57 mL, 3.2 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 100:1). Ausbeute: 288 mg (82%) von 91a als gelber Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 40:1) = 0.35, HPLC (Methode 3): tr = 8.97 (19%), 9.58 (50%), 10.06 (10%) min. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 7.59-6.96 (m, 7H, NH-Leu2, Leu3, H^Ph), 6.20-5.97 (m, 1H, NH-Val1), 5.18-4.92 (m, 2H, H-5), 4.58-4.44 (m, 1H, H^D-Val1), 4.17-3.91 (m, 2H, H^D-Leu2, Leu3), 3.77-3.52 (m, 1H, CHOH), 3.24-2.97 (m, 2H, CH2I), 2.08-1.84 (m, 1H, H^E-Val1), 1.70-1.26 (m, 6H, H^E/H^J-Leu2, Leu3), 0.94-0.62 (m, 18H, H^J/H^J’-Val1, H^G+^G’-Leu2, Leu3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 172.4, 171.7 (CO-Val1, Leu2), 156.5 (C-6), 136.3 (C-4), 128.5 (C-2, 2’), 128.1 (C-1), 128.0 (C-3, 3’), 74.2 (COH), 66.9 (C-5), 60.4 (C^D-Val1), 51.8 (C^D -Leu2), 51.1, 50.8 (C^D-Leu3), 41.2, 41.5 (C^E-Leu2, Leu3), 31.4 (C^E-Val1), 24.9, 24.7, 23.7, 23.1, 22.6, 22.3, 22.0, 21.4 (C^J/C^J’-Val1, C^J/C^G/C^G’-Leu2, Leu3), 10.7, 10.0 (CI) ppm. MS (EI) m/z: 626 [M+Na]⁺.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)-3-phenylpropan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

OH

89b

Nach AVV VII wird Z-Val-Leu (365 mg, 1.0 mmol) in Gegenwart von HOBt (169 mg, 1.1 mmol), EDAC (211 mg, 1.1 mmol) und Et₃N (276 μL, 2.0 mmol) mit L-Phenylalaninol (166 mg, 1.1 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 392 mg (79%) von 89b als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.26-7.12 (m, 10H, H^Ph), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Phe3), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Leu2), 5.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H, NH-Val1), 5.03 (s, 2H, H-5), 4.34-4.21 (m, 1H, H^D-Phe3), 4.12-3.98 (m, 2H, H^D-Leu1, Leu2),

3.57 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H, CH2OH), 3.47 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H, CH2OH), 2.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H, H^E-Phe3), 1.59-1.40 (m, 6H, H^E/H^J-Val1, Leu2), 0.87-0.77 (m, 12H, H^G/H^G’ -Val1, Leu2) ppm.

(S)-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)-3-phenylpropanal

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

O

90b

Nach AAV IV wird Alkohol 89b (392 mg, 0.79 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 441 mg (80%) von 90b als farbloser Feststoff, ds = 8:2, berechnet aus ¹H-NMR (H^Aldehyd G = 9.49, 9.45 ppm). ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G= 9.49 (s, 1H, CHO), 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H, NH-Phe3), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH-Leu2) 7.45-7.10 (m, 10H, H^Ph), 6.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H, NH-Val1), 5.00 (s, 2H, H-5), 4.39-4.30 (m, 1H, H^D-Phe3), 4.40-4.38 (m, 1H, H^D-Leu2), 4.02-3.77 (m, 1H, H^D-Val1), 2.99-2.53 (m, 2H, H^E-Phe3), 2.01-1.86 (m, 1H, H^E-Val1), 1.63-1.22 (m, 3H, H^E/H^J-Leu2), 0.95-0.64 (m, 12H, H^J/H^J’-Val1, H^G/H^G’ -Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 200.1 (CO-Phe3), 172.4, 171.3 (CO-Val1, Leu2), 156.0 (C-6), 137.4, 137.0 (C-4, C^J-Phe3), 129.0, 128.9, 128.2, 128.1, 127.9, 127.5 (C^Ph), 65.3 (C-5), 60.3 (C^D-Phe3), 54.2 (C^D-Val1), 51.0 (C^D-Leu2), 41.3 (C^E-Leu2), 41.0 (C^E -Phe3), 30.2 (C^E-Val1), 24.0, 21.8, 19.2, 18.0 (C^J/C^J’-Val1, C^J/C^G/C^G’-Leu2) ppm.

(3S)-1-Iod-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)-4-phenylbutan-2-ol

91b

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

OH I

Nach AAV X wird Aldehyd 90b (313 mg, 0.63 mmol) mit CH₂I₂ (857 mg, 3.1 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.56 mL, 3.1 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 100:1). Ausbeute: 292 mg (77%) von 91b als farbloser Feststoff, Rf(CHCl3/MeOH 40:1) = 0.59, HPLC (Methode 3): tr = 7.90 (18%), 8.67 (37%),

10.06 (9%) min. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von Diastereomerengemisch:G= 7.37-7.02 (m, 12H, NH-Leu2, Phe3, H^Ph), 5.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H, NH-Val1), 5.18-4.92 (m, 2H, H-5), 4.44 (q, J = 7.5 Hz, 1H, H^D-Val1), 4.28-4.06 (m, 1H, H^D-Leu2), 4.05-3.94 (m, 1H, H^D-Phe3), 3.71-3.60 (m, 1H, CHOH), 3.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH₂I), 2.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H, H^E-Phe3), 2.09-1.82 (m, 2H, H^E-Val1, OH), 1.62-1.24 (m, 3H, H^E/H^J-Leu2), 0.94-0.62 (m, 12H, H^J/H^J’-Val1, H^G+^G’-Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 172.2, 171.6 (CO-Val1, Leu2), 156.5 (C-6), 137.4 (C^J-Phe3), 135.9 (C-4), 129.0, 128.3, 128.0, 127.8, 126.4 (C^Ph), 71.5 (COH), 67.0 (C-5), 60.4 (C^D-Val1), 54.0 (C^D-Phe3), 52.0 (C^D-Leu2), 40.7 (C^E-Leu2), 37.7 (C^E-Phe3), 30.9 (C^E-Val1), 24.69, 22.3, 22.2, 19.0, 18.0 (C^J/C^J’-Val1, C^J/C^G/C^G’-Leu2), 10.0 (CI) ppm.

MS (EI) m/z: 509 [M-HI]⁺,MS (ESI) m/z: 660 [M+Na]⁺.

(2S,3S)-3-Methyl-2-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)pentan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

OH

89c

Nach AVV VII wird Z-Val-Leu (365 mg, 1.0 mmol) in Gegenwart von HOBt (168 mg, 1.1 mmol), EDAC (192 mg, 1.0 mmol) und Et3N (274 μL, 2.0 mmol) mit L-Isoleucinol (141 mg, 1.2 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 293 mg (63%) von 89c als farbloser Feststoff. Produkt 89c wird direkt weiter zu 90c umgesetzt.

(2S,3S)-3-Methyl-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)pentanal

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

O

90c

Nach AAV IV wird Alkohol 89c (441 mg, 0.95 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 420 mg (96%) von 90c als farbloser Feststoff, ds = 8:2, berechnet aus ¹H-NMR (H^Aldehyd G= 9.53, 9.48 ppm). ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):G= 9.53 (s, 1H, CHO), 7.53-7.03 (m, 7H, NH-Leu2, Ile3, H^Ph), 6.09-5.73 (m, 1H, NH-Val1), 5.08-4.92 (m, 2H, H-5), 4.64-4.43 (m, 2H, H^D-Val1, H^D-Leu2), 4.13-4.00 (m, 1H, H^D-Ile3), 2.04-1.82 (m, 1H, H^E-Val1), 1.69-0.95 (m, 8H, H^E/H^J-Leu2, Ile3, H^J’-Ile3), 0.94-0.62 (m, 15H, H^J/H^J’-Val1, H^GH^G’-Leu2, H^G

-Ile3) ppm. C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G= 200.2 (CO-Ile3), 172.6, 172.0 (CO-Val1, Leu2), 156.6 (C-6), 136.5 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.1 (C-1), 127.9 (C-3, 3’), 66.9 (C-5), 63.0 (C^D -Ile3), 60.4 (C^D-Val1), 51.8 (C^D-Leu2), 41.1 (C^E-Leu2), 36.0 (C^E-Ile3), 31.5 (C^E-Val1), 25.2 (C^J-Ile3), 24.8, 22.6, 19.2, 18.4, 15.7, 15.5, 11.9 (C^J/C^J’-Val1, C^JC^G/C^G’-Leu2, C^J’C^G/C^G’-Ile3) ppm.

(3S,4S)-1-Iod-4-methyl-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl- amino)hexan-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

I OH 91c

Nach AAV X wird Aldehyd 90c (200 mg, 0.43 mmol) mit CH₂I₂ (576 mg, 2.15 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.08 mL, 2.15 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl₃/MeOH 100:1). Ausbeute: 222 mg (86%) von 91c als gelber Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 40:1) = 0.32, HPLC (Methode 3): t_r = 7.43 (10%), 8.52 (59%), 9.00 (11%), 9.19 (9%) min. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 7.47-7.08 (m, 7H, NH-Leu2, Ile3, H^Ph), 6.02-5.84 (m, 1H, NH-Val1), 5.12-4.93 (m, 2H, H-5), 4.58-4.43 (m, 1H, H^D-Val1), 4.07-3.81 (m, 2H, H^D-Leu2, Ile3), 3.81-3.55 (m, 1H, CHOH), 3.22-2.96 (m, 2H, CH2I), 2.09-1.83 (m, 2H, H^E-Val1, Ile3), 1.80-1.24 (m, 5H, H^E/H^J-Leu2, H^J-Ile3), 0.94-0.62 (m, 18H, H^J/H^J’-Val1, H^G+^G’-Leu2, H^J’+^G’-Ile3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz):G= 172.4, 171.6 (CO-Val1, Leu2), 156.5 (C-6), 136.2 (C-4), 128.5 (C-2, 2’), 128.1 (C-1), 128.0 (C-3, 3’), 71.7 (COH), 67.0 (C-5), 60.4 (C^D-Val1), 56.4 (C^D-Leu2), 52.0 (C^D -Ile3), 41.2 (C^E-Leu2), 36.1, 35.8 (C^E-Ile3), 31.2 (C^E-Val1), 25.4 (C^J-Ile3), 24.9, 22.6, 22.4, 19.1, 18.2, 17.1, 15.5, 11.7, 10.8 (C^J/C^J’-Val1, C^J/C^G/C^G’-Leu2, C^J’/C^G-Ile3), 10.7 (CI) ppm.

MS (EI) m/z: 604 [M+H]⁺.

(S)-3-Methyl-2-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)butan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

OH

89d

Nach AVV VII wird Z-Val-Leu (728 mg, 2.0 mmol) in Gegenwart von HOBt (338 mg, 2.2 mmol), EDAC (394 mg, 2.0 mmol) und Et₃N (553 μL, 2.0 mmol) mit L-Valinol (248 mg, 2.4 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 874 mg (94%) von 89d als farbloser Feststoff. Produkt 89d wird direkt weiter zu 90d umgesetzt.

(S)-3-Methyl-2-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)butanal

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

O

90d

Nach AAV IV wird Alkohol 89d (398 mg, 0.88 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 373 mg (95%) von 90d als farbloser Feststoff, ds = 9:1, berechnet aus ¹H-NMR (H^Aldehyd G= 9.52, 9.47 ppm).¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):G= 9.52 (s, 1H, CHO), 7.49-7.37 (m, 1H, NH-Val3), 7.30-7.21 (m, 6H, H^Ph, NH-Leu2), 6.10-5.99 (m, 1H, NH-Val1), 5.07-4.92 (m, 1H, H-5), 4.62-4.51 (m, 1H, H^D-Val1, H^D-Leu2), 4.62-4.51 (m, 1H, H^D-Val3), 2.24-1.89 (m, 2H, H^E-Val1, Val3), 1.73-1.39 (m, 3H, H^E/H^J-Leu2), 0.94-0.66 (m, 18H, H^J/H^J-Val1, Val3, H^G+^G’-Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 200.0 (CO-Val3), 172.7, 172.0 (CO-Leu2, Val1), 156.7 (C-6), 136.5 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.2 (C-1), 128.1 (C-3, 3’), 67.0 (C-5), 63.4 (C^D-Val3), 60.4 (C^D-Val1), 51.9 (C^D -Leu2), 41.2 (C^E-Leu2), 31.5 (C^E-Val1), 29.0 (C^E-Val3) 24.8, 22.6, 22.5, 22.1, 19.2, 18.4, 17.8 (C^J/C^J’-Val1, Val3, C^J/C^G/C^G’-Leu2) ppm.

(3S)-1-Iod-4-methyl-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl-amino)pentan-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

OH I

91d

Nach AAV X wird Aldehyd 90d (382 mg, 0.85 mmol) mit CH2I2 (1.14 g, 4.26 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 2.13 mL, 4.26 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung

erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 100:1). Ausbeute: 438 mg (87%) von 91d als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 40:1) = 0.45, HPLC (Methode 3): tr = 6.55 (8%), 7.61 (66%), 8.41 (16%), 8.95 (4%). ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH-Val3), 7.33 (m, 1H, NH-Leu2), 7.29-7.10 (m, 5H, H^Ph), 6.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H, NH-Val1), 5.08-4.94 (m, 2H, H-5), 4.63-4.43 (m, 1H, H^D-Val1), 4.15-3.76 (m, 2H, H^D-Leu2, CHOH), 3.73-3.55 (m, 2H, H^D-Val3), 3.19-2.97 (m, 2H, CH2I), 2.05-1.74 (H^E -Val1, Val3), 1.74-1.36 (m, 3H, H^E/H^J-Leu2, Val3), 1.02-0.59 (m, 18H, H^J/H^J’-Val1, Val3, H^G+^G’-Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 172.6, 171.8 (CO-Val1, Leu2), 156.5 (C-6), 136.3 (C-4), 128.5 (C-2, 2’), 128.1 (C-1), 128.0 (C-3, 3’), 71.8 (COH), 66.9 (C-5), 60.4 (C^D-Val1), 58.0 (C^D-Val3), 52.1 (C^D -Leu2), 41.2 (C^E -Leu2), 31.2, 29.8 (C^E-Val1, Val3), 24.9 (C^E-Leu2), 22.6, 22.3, 19.6, 19.1, 18.4, 17.3, (C^J/C^J’ -Val1, Val3, C^J/C^G/C^G’-Leu2), 11.2 (CH2I) ppm. MS (EI) m/z: 612 [M+Na]⁺.

(3S)-1,1-Diiod-4-methyl-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-valyl-(S)-leucyl- amino)pentan-2-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

I OH

I

92

Nach AAV X wird Aldehyd 90c (200 mg, 0.43 mmol) mit CHI₃ (576 mg, 2.15 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.08 mL, 2.15 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl₃). Ausbeute: 238 mg (77%) von 92 als gelber Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.74. ¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) von Diastereomeren-gemisch: G = 8.01, 7.91 (2x d, J = 5.0, 5.4 Hz, 1H, NH-Leu2), 7.43-7.02 (m, 6H, NH-Ile3, H^Ph), 6.12-5.86 (m, 1H, NH-Val1), 4.90 (s, 2H, H-5), 4.79, 4.68 (2x d, J = 5.7, 8.9 Hz, 1H, CHI2), 4.41-3.94 (m, 2H, H^D-Val1, Leu2), 3.87-3.67 (m, 1H, CHOH), 3.62-3.50 (m, 1H, H^D -Ile3), 1.95-1.71 (m, 2H, H^E-Val1, Ile3), 1.59-1.14 (m, 5H, H^E/H^J-Leu2, H^J-Ile3), 1.02-0.58 (m, 18H, H^J/H^J’-Val1, H^G+^G’-Leu2, H^J’+^G’-Ile3) ppm. ¹³C-NMR (DMSO-d6, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: G= 171.8, 171.3, 171.0 (CO-Val1, Leu2), 156.0 (C-6), 137.0 (C-4), 128.2 (C-2, 2’), 127.7 (C-1), 127.5 (C-3, 3’), 75.1, 74.8 (COH), 65.3 (C-5), 60.6, 60.1 (C^D -Val1), 52.3, 51.9 (C^D-Ile3), 51.5, 51.2 (C^D-Leu2), 40.5 (C^E-Leu2), 36.1, 36.6 (C^E-Ile3), 30.2

(C^E-Val1), 24.6 (C^J-Ile3), 24.1, 22.9, 21.6, 21.2, 19.3, 19.1, 18.4, 18.1, 15.5, 15.3, 10.9, 10.7 (C^J/C^J’-Val1, C^J/C^G/C^G’-Leu2, C^J’/C^G-Ile3), -12.6 (CI) ppm. MS (ESI) m/z: 752 [M+Na]⁺. (3S)-1-Iod-5-methyl-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-

amino)hexan-2-ol

93

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

I OH

Nach AAV X wird Aldehyd 37 (200 mg, 0.42 mmol) mit CH₂I₂ (335 mg, 1.25 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 0.63 mL, 3.2 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 100:1). Ausbeute: 229 mg (89%) von 93 als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 40:1) = 0.33, HPLC (Rohprodukt, Methode 1): tr = 8.19 (10%), 8.45 (18%) min, HPLC (Endprodukt, Methode 1): tr = 8.18 (32%), 8.45 (68%) min. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 7.44-7.08 (m, 5H, H^Ph), 7.05-6.73(m, 2H, NH-Leu2, Leu3), 5.67 (s, 1H, NH-Leu1), 5.10-4.93 (m, 2H, H-5), 4.53-4.26 (m, 1H, H^D -Leu1), 4.24-3.98 (m, 2H, H^D-Leu2, Leu3), 3.77-3.52, 3.51-3.35 (m, 1H, CHOH), 3.34-2.96 (m, 2H, CH₂I), 2.08-1.84 (m, 1H, H^E-Leu1), 1.88 (breites s, 1H OH), 1.77-1.13 (m, 9H, H^E/H^J-Leu1, Leu2, Leu3), 1.01-0.57 (m, 18H, H^G+^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: G = 172.5, 171.3, 172.0 (CO-Leu1, Leu2), 156.5 (C-6), 136.1 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.3 (C-1), 128.1 (C-3, 3’), 74.9, 74.2 (COH), 67.2 (C-5),53.8, 53.7, 52.2, 51.4, 50.8 (C^D-Leu1, Leu2, Leu3), 41.4, 41.0, 40.8, 40.6 (C^E-Leu1, Leu2), 37.4 (C^E-Leu3), 25.0, 24.8, 24.7, 23.7, 23.1, 22.8, 22.6, 22.4, 22.1, 21.5 (C^J/C^G/C^G’ -Leu1, Leu2, Leu3), 10.8, 9.7 (CI) ppm. MS (ESI) m/z: 640 [M+Na]⁺.EA (C₂₇H₄₄IN₃O₅): N 6.93 (6.80), C 53.20 (52.51), H 7.31 (7.18).

2-(1-(1S)-N-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S )-leucyl-amino)-3-methylbutyl)oxiran

63

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

O

E-Iodhydrin93 (30 mg, 0.06 mmol) wird in Acetonitril (2 mL) gelöst. Es wird K2CO3 (50 mg, 0.29 mmol) zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in CH₂Cl₂ (30 mL) aufgenommen und filtriert.

Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl₃). Ausbeute: 42 mg (74%) von 63 als farbloser Feststoff. R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.27.¹H-NMR (CDCl3, 500 MHz):G= 7.30-7.22 (m, 5H, H^Ph), 6.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH-Leu2), 6.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H, NH-Leu3), 5.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH-Leu1), 5.03 (m, 2H, H-5), 4.39-4.29 (m, 1H, H^D-Leu1), 4.22 (ddt, J = 9.3, 5.3, 2.3 Hz, 1H, H^D-Leu3) 4.16-4.00 (m, 1H, H^D-Leu2), 2.93 (td, J = 4.0, 2.6 Hz, 1H, CH^Oxiran), 2.78 (td, J =6.2, 3.2 Hz, 1H, CH^Oxiran), 2.66-2.60 (m, 1H, CH2Oxiran

), 2.46 (dd, J = 4.6, 2.8 Hz, 1H, CH2Oxiran

), 1.75-1.15 (m, 9H, H^E/H^J-Leu1, Leu2, Leu3), 0.93-0.73 (m, 18H, H^G+^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: G= 172.2, 171.6 (CO-Leu1, Leu2), 156.3 (C-6), 136.1 (C-4), 128.6 (C-2, 2’), 128.3 (C-1), 128.0 (C-3, 3’), 67.2 (C-5), 54.1, 53.8 (CH^Oxiran), 52.0, 50.7, 48.9, 45.9 (C^D-Leu1, Leu2, Leu3), 44.5, 41.9, 41.2, 40.9, 40.4 (C^E-Leu1, Leu2, Leu3, CH₂^Oxiran), 24.9, 24.7, 23.3, 23.1, 22.9, 22.7, 22.1, 22.0, 21.7 (C^J/C^G/C^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. MS (ESI) m/z: 512 [M+Na]⁺.

Benzyl-(2S)-3-hydroxy-4-iod-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ O

NH ⁷

8 13 14 9

10' 11' 12 11 10

OH I (S,R)-94

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ O

NH ⁷

8 13 14 9

10' 11' 12 11 10

OH I (S,S)-94

Variante 1. Nach AAV X wird N-Z-L-Phenylalaninal 76 (235 mg, 0.83 mmol) mit CH2I2

(667 mg, 2.50 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 1.25 mL, 2.5 mmol) umgesetzt und

aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3). Ausbeute: 282 mg (80%) von 94 als farbloser Feststoff, die Diastereomere werden nicht getrennt.

Variante 2. Nach AAV X wird N-Z-L-Phenylalaninal 76 (1.20 g, 4.27 mmol) mit CH2I2

(5.70 g, 21.3 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 10.7 mL, 21.4 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl₃) mit teilweiser Abtrennung des Hauptdiastereomers. Ausbeute: (a) 975 mg (54%) von (S,R)-94 als farbloser Feststoff, de >

98%, (b) 673 mg (37%) von 94 als farbloser Feststoff, Diastereomerengemisch: ds = 37:63 [(S,R)-94 : (S,S)-94], (c) 56 mg (3%) von (S,S)-94 als farbloser Feststoff de > 98%, enthält Spuren von 76, de bzw. ds ermittelt durch HPLC / NMR, HPLC (Rohprodukt, Methode 1):

t_r = 6.96 (5%, (S,S)-94), 7.27 (13%, (S,R)-94) min, R_f (CHCl₃/MeOH 40:1) = 0.49 ((S,R)-94), 0.39 ((S,S)-94).¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von (S,R)-94:į = 7.48-7.09 (m, 10H, H^Ph), 5.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H, NH), 5.00 (s, 2H, H-5), 3.96 (ddt, J = 9.5, 7.7, 2.0 Hz, 1H, H-7), 3.70-3.54 (m, 1H, H-13), 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H, H-14), 2.93-2.72 (m, 2H, H-8) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von (S,R)-94: į = 156.6 (C-6), 137.5 (C-9), 136.1 (C-4), 129.2, 128.6, 128.5, 128.1, 127.9, 126.6 (C^Ph), 71.6 (C-13), 66.9 (C-5), 55.3 (C-7), 38.8 (C-8), 11.5 (C-14) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von (S,S)-94: į = 156.1 (C-6), 137.2 (C-9), 135.8 (C-4), 129.0, 128.4, 128.5, 128.2, 127.8, 126.9 (C^Ph), 73.2 (C-13), 66.7 (C-5), 55.8 (C-7), 35.0 (C-8), 11.4 (C-14) ppm. MS (ESI) m/z: 448 [M+Na]⁺.

Benzyl-(2S)-4-(diethylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ O

NH

7 8

13 14 9

10' 11' 12 11 10

OH N

15

15'

16 16'

(S,S)-95

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ O

NH ⁷

8 13 14 9

10' 11' 12 11 10

OH N

15

15'

16 16'

(S,R)-95

Variante 1. Nach AAV XI wird E-Iodhydrin94 (Variante 1, 244 mg, 0.57 mmol) mit Et2NH (419 mg, 5.7 mmol) in EtOH (5 mL) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte über LC (CHCl3 nach CHCl3/MeOH 5:1). Ausbeute: 201 mg (95%) von 95 als hellgelbes Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 5:1) = 0.52. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von Diastereomerengemisch:G= 7.45-7.09 (m, 10H, H^Ph), 5.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H, NH), 5.01-4.93 (m, 2H, H-5), 4.06 (breites s, 1H, OH), 3.73-3.63 (m, 2H, H-7, 13), 3.08-2.64 (m, 8H, H-8, 14, 15, 15’), 0.99-0.87 (m, 6H, H-16, 16’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: 156.5, 156.2 (C-6), 138.2, 137.7 (C-9), 136.8, 135.5 (C-4), 129.7, 129.6, 128.6, 128.2, 128.1, 128.0, 127.3,

126.5 (C ), 68.4 (C-13), 66.7 (C-5), 65.8 (C-13), 56.6, 56.3 (C-7), 55.3, 54.3 (C-14), 47.6, 47.5 (C-15, 15’), 39.5, 36.4 (C-8), 11.3, 11.2 (C-16, 16’) ppm.

Variante 2. Nach AAV II wird Amin (S,R)-94 (64 mg, 0.27 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl₃ nach CHCl₃/MeOH 10:1). Ausbeute:

42 mg (44%) von (S,S)-95 als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G = 7.26-7.15 (m, 10H, H^Ph), 5.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 4.99 (s, 2H, H-5), 3.80 (breites s, 1H, OH), 3.74-3.62, 3.58-3.49 (m, 2H, H-7, 13), 2.90-2.82 (m, 2H, H-8), 2.54-2.23 (m, 6H, H-14, 15, 15’), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 6H, H-16, 16’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von (S,S)-95: 156.3 (C-6), 138.2 (C-9), 136.7 (C-4), 129.4, 128.5, 128.4, 128.0, 127.9, 126.3 (C^Ph), 66.5 (C-5), 65.7 (C-13), 55.9 (C-7), 54.0 (C-14), 47.0 (C-15, 15’), 39.6 (C-8), 11.7 (C-16, 16’) ppm. MS (ESI) m/z: 393 [M+Na]⁺, 371 [M+H]⁺.

(3S)-3-Amino-1-(diethylamino)-4-phenylbutan-2-ol

H₂N ⁵

6 4

3 7

8' 9' 10 9 8

OH N

2'

2

1'

99 1

H₂N ⁵

6 4

3 7

8' 9' 10 9 8

OH N

2'

2

1'

(S,S)-99 1

Varinate 1. Nach AAV V wird Amid 95 (215 mg, 0.58 mmol) entschützt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 137 mg (quant.) von 99 als farbloses Öl, Diastereomerengemisch, ds nicht bestimmt. Das Produkt wird direkt zu Oxazolidinon 96 umgesetzt.

Variante 2. Nach AAV VI wird Amin (S,S)-95 umgesetzt und aufgearbeitet. Es wird das freie Amin isoliert. Ausbeute: 64 mg (91%) von (S,S)-99 als farbloses Öl. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) von (S,S)-99:G = 7.29-7.11 (m, 5H, H^Ph), 4.01 (breites s, 2H, NH2), 3.82-3.77 (m, 1H, 4), 3.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H, 5), 3.01-2.68 (m, 8H, 2, 2’, 3, 6), 1.18-1.09 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von (S,S)-99:G = 138.5 (C-7), 129.5 (C-9, 9’), 128.7 8, 8’), 126.6 10), 67.7 4), 57.4 3), 56.1 5), 48.0 2, 2’), 40.9 6), 10.6 (C-1, 1’) ppm.

(4S)-4-Benzyl-5-((diethylamino)methyl)oxazolidin-2-on

6 7

4 3 8

9' 10' 11 10 9

N

2'

2

1' 1

HN

5

O O

(S,S)-96

6 7

4 3 8

9' 10' 11 10 9

N

2'

2

1' 1

HN

5

O O

(S,R)-96

Amin 99 (52 mg, 0.22 mmol) wird in THF (abs., 8 mL) unter Argonatmosphäre vorgelegt.

Triphosgen (130 mg, 0.44 mmol) wird zugegeben und die Reaktionsmischung 15 h am Rückfluss erhitzt. Nach 4 h und 8 h wird erneut Triphosgen (2x 130 mg, 0.44 mmol) zugegeben und für weitere 15 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird Ethylacetat (50 mL) zugegeben, mit Na2CO3 (ges., 3x 30 mL) gewaschen und über NaSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3) gereinigt. Ausbeute: 57 mg (98%) von 96 als hellgelber Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 10:1) = 0.41. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) des trans-Isomers (S,S)-96:G = 7.29-7.10 (m, 5H, H^Ph), 5.51 (s, 1H, NH), 4.28 (q, J = 5.8 Hz, 1H, H-4), 3.76 (q, J = 6.0 Hz, 1H, H-6), 2.87-2.72 (m, 2H, H-7), 2.62-2.37 (m, 6H, H-2, 2’, 3), 0.88 (t, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) des syn-Isomers (S,R)-96 (Minderkomponete, unterscheidbare Signale): G = 4.96 (s, 1H, NH), 4.76 (q, J = 6.6 Hz, 1H, H-4), 3.92 (ddd, J = 11.0, 7.3, 3.4 Hz, 1H, H-6), 2.98 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H, H-7) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) des trans-Isomers (S,S)-96: G = 158.7 (C-5), 136.4 (C-8), 129.2 (C-10, 10’), 129.0 9, 9’), 127.2 11), 80.5 4), 57.6 6), 55.9 3), 47.9 2, 2’), 41.8 7), 12.0 (C-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) des syn-Isomers (S,R)-96 (Minderkomponente, unterscheidbare Signale): G = 157.5 (C-5), 135.7 (C-8), 128.0 (C^Ph), 76.8 (C-4), 55.6 (C-6), 50.9 (C-3), 46.3 (C-2, 2’), 35.0 (C-7), 10.4 (C-1, 1’) ppm. MS (EI) m/z: 262 [M]⁺.

tert-Butyl-(2S)-3-hydroxy-4-iod-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH

4 5

10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH (S,R)-97

1'' 1'

I

(S,S)-97

1 2

O ³ O

NH

4 5

10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH

1'' 1'

I

Nach AAV X wird N-Boc-L-Phenylalaninal 77 (3.43 g, 13.8 mmol) mit CH₂I₂ (9.23 g, 34.5 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 17.5 mL, 34.5 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet.

Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl₃) bzw. Kristallisation (CHCl₃). Ausbeute:

(a) 1168 mg (22%) de > 90% von (S,R)-97, (b) 1649 mg (31%) ds = 39:50 ((S,R)-97:(S,S)-97), wird nochmals gereinigt: 631 mg (12%) de > 99% von (S,R)-97, 220 mg (4%) de > 99%

von(S,S)-97, R_f = 0.53 ((S,S)-97), 0.61 ((S,R)-97), HPLC (Rohprodukt, Methode 1): t_r = 8.54 (18%, (S,S)-97), 8.96 (24%, (S,R)-97) min. Die Diastereomere lassen sich durch

1H-/¹³C-NMR sowohl in Reinform als auch im Gemisch unterscheiden. Es konnte ein Einkristall gewonnen werden (CHCl3, siehe Anhang II). ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) von (S,R)-97: G = 7.42-6.94 (m, 5H, H^Ph), 4.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 3.87 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 1H, H-4), 3.71-3.61 (m, 1H, H-10), 3.20-3.15 (m, 2, H-11), 2.96-2.74 (m, 2H, H-5), 1.33 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹H-NMR (CDCl3/Methanol-d4, 500 MHz) von (S,S)-97: G = 7.24-7.17 (m, 2H, H^Ph), 7.16-7.10 (m, 3H, H^Ph), 3.85-3.76 (m, 1H, 4), 3.68-3.61 (m, 1H, H-10), 3.38 (breites s, 1H, OH), 3.27 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H, H-11), 3.19-3.12 (m, 1H, H-11), 2.96-2.88 (m, 1H, H-5), 2.76-2.65 (m, 1H, H-5), 1.26 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von (S,R)-97:G= 156.3 (C-3), 137.8 (C-6), 129.2 (C-8, 8’), 128.7 (C-7, 7’), 126.5 (C-9), 79.9 (C-2), 71.9 (C-10), 55.0 (C-4), 38.7 (C-5), 28.3 (C-1, 1’, 1’’), 11.8 (C-11) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃/Methanol-d₄, 125 MHz) von (S,S)-97: G= 155.8 (C-3), 137.7 (C-6), 129.2 (C-8, 8’), 128.2 (C-7, 7’), 126.2 (C-9), 79.6 (C-2), 73.3 (C-10), 55.4 (C-4), 35.3 (C-5), 28.0 (C-1, 1’, 1’’), 10.2 (C-11) ppm. MS (ESI) m/z: 412 [M+Na]⁺.

tert-Butyl-(2S,3S)-4-(diethylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH ⁴

5 10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH N

12'

12

13'

98 13 1''

1'

Nach AAV XI wird E-Iodhydrin (S,R)-97 (de > 99%, 150 mg, 0.45 mmol) mit Et2NH (561 mg, 7.70 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl3/MeOH 20:1). Ausbeute: 92 mg (71%) von 98 als farbloses Öl, Rf (CHCl3/MeOH 10:1) = 0.33. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G= 7.24-7.05 (m, 5H, H^Ph), 4.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H, NH), 3.74 (breites s, 1H, OH), 3.61 (dd, J = 16.7, 7.8 Hz, 1H, H-4), 3.50 (ddd, J = 10.4, 4.0, 1.0 Hz, 1H, H-10), 2.85 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H, H-5), 2.58-2.30 (m, 5H, H-11, 12, 12’), 2.23 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H, H-11), 1.32 (s, 1H, H-1, 1’, 1’’), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H, H-13, 13’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G = 155.8 (C-3), 138.5 (C-6), 129.4 (C-8, 8’), 128.2 7, 7’), 126.1 9), 78.9 2), 65.8 10), 55.7 4), 53.2 11), 46.9 12), 39.6 (C-5), 28.3 (C-13, 13’), 11.8 (C-1, 1’, 1’’) ppm. MS (ESI) m/z: 359 [M+Na]⁺, 337 [M+H]⁺. 3-(Methoxycarbonyl)benzoesäure

2 3

4 5 7 6

8 O

HO 1

O O

9

101

Isophthaloyldichlorid (16.4 g, 81.0 mmol) wird in MeOH (170 mL) gelöst. Unter Eiskühlung wird vorsichtig Et3N (34 mL, 0.24 mmol) zugegeben. Nach 10 min Rühren unter Eiskühlung wird 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose Rückstand wird in CH2Cl2 (100 mL) gelöst, mit Salzsäure (0.1 N, 3x 50 mL) und NaHCO3-Lösung (ges., 3x 50 mL) gewaschen und über NaSO4getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 15.2 g (97%) des Diesters als farbloser Feststoff, HPLC (Methode 2): tr = 4.36 min. Ein Teil des Diesters (14.2 g, 73 mmol) wird in MeOH (150 mL) gelöst. Es wird KOH (4.49 g, 80 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 14 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (100 mL) gelöst und mit Wasser (100 mL) versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Salzsäure (konz.) bis pH 2 angesäuert. Es

fällt ein farbloser Niederschlag aus, der in Ethylacetat (600 mL) gelöst wird. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.

Ausbeute: 10.8 g (74%, 2 Stufen) von 101 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (DMSO, 300 MHz): G= 8.47 (s, 1H, H-7), 8.20-8.11 (m, 2H, H-3, 5), 7.67-7.60 (m, 1H, H-4), 3.87 (s, 3H, H-9) ppm. ¹³C-NMR(DMSO, 75 MHz): G= 52.3 (C-9), 129.1 (C-6), 129.3 (C-3), 131.2 (C-2), 131.3 (C-4), 133.1 (C-7),ҏҏ 133.7 (C-5), 165.5 (C-8), 166.5 (C-1) ppm.

3-(Dipropylcarbamoyl)benzoesäure

5 6

7 8 9 10

11 OH N 4

O O

103

3 2 1

3' 2'

1'

Nach AAV VIII wird Säure 101 (10.8 g, 60.2 mmol) mit SOCl₂ umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 11.9 g des Carbonsäurechlorids als gelbes Öl. Das Säurechlorid (11.9 g, 60 mmol) wird in CH₂Cl₂(80 mL) gelöst. Unter Eiskühlung wird nPr₂NH (20.3 mL) zugegeben und 1 h (0.5 h bei 0°C, 0.5 h bei RT) gerührt. Es wird mit NaHCO₃-Lösung (ges., 3x 30 mL), Salzsäure (0.1 N, 3x 30 mL) und Wasser (1x 30 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 15.7 g (99%) des Amids 102als hellgelbes Pulver. Ein Teil des Amids (16.3 g, 61.9 mmol) wird in MeOH (200 mL) gelöst. Es wird KOH (6.95 g, 123.8 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der farblose Rückstand wird in Ethylacetat (100 mL) und H2O (100 mL) gelöst und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure (konz.) bis pH 2 angesäuert. Ein Niederschlag bildet sich, der in Ethylacetat (200 mL) gelöst wird. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über NaSO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 12.3 g (82%, 3 Stufen) von 103 als farbloser Feststoff.¹H-NMR( CDCl₃, 300 MHz): G= 8.20-8.01 (m, 2H, 6, 8), 7.61-7.52 (m, 1H, H-10), 7.48-7.38 (m, 1H, H-7), 3.50-3.27 (m, 2H, H-3), 3.17-2.98 (m, 2H, H-3’), 1.74-1.38 (m, 4H, H-2, 2’), 0.99-0.52 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G= 171.1 11), 170.3 4), 137.3 5), 131.3 6), 130.9 8), 130.0 9), 128.9 7), 128.1 (C-10), 51.0, 46.8 (C-3, 3’), 22.0, 20.8 (C-2, 2’), 11.5, 11.1 (C-1, 1’) ppm. MS (EI) m/z: 249 [M]⁺.

3-(Dipropylcarbamoyl)benzoylchlorid

5 6

7 8 9 10

11 Cl N 4

O O

104

3 2 1

3' 2'

1'

Nach AAV VIII wird Benzoesäurederivat 103 (12.3 g, 49.2 mmol) mit SOCl2 (7.08 mL, 98 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 13.2 g (quant.) von 104 als gelbes Öl.

1H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 8.41-8.08 (m, 2H, H-6, 8), 7.70-7.67 (m, 1H, H-10), 7.58-7.53 (m, 1H, H-7), 3.63-2.94 (m, 2H, H-3, 3’), 1.82-1.30 (m, 4H, H-2, 2’), 1.13-0.58 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR(CDCl₃, 75 MHz): G = 169.7 (C-4), 167.9 (C-11), 138.3 (C-5), 133.4 (C-6), 131.8 (C-9), 129.3 (C-8), 129.5 (C-7, 10), 50.8, 46.6 (C-3, 3’), 22.0, 20.7 (C-2, 2’), 11.4, 11.1 (C-1, 1’) ppm. MS (EI) m/z: 267 [M]⁺.

(S)-N¹-(1-Hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)-N³,N³-dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9

11 N H N 4

O O

105

3 2 1

3' 2'

1'

12 13

18

OH

14 15'

16' 17 16 15

Zu L-Phenylalaninol 73 (296 mg, 1.96 mmol) und dem Carbonsäurechlorid 104 (500 mg, 1.87 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wird Et3N (272 μL, 1.96 mmol) gegeben und bei 0°C gerührt.

Nach 1 h wird CH2Cl2 (30 mL) zugegeben und mit Salzsäure (0.1 N, 3x 80 mL) und Na2CO3 -Lösung (ges., 3x 80 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 3.75 g (93%) von 105 als weißer Feststoff. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz): G= 7.68-7.62 (m, 2H, H^Ph), 7.38-7.14 (m, 8H, H^Ph, NH), 4.34-4.21 (m, 1H, H-12), 3.73-3.54 (m, 2H, H-18), 3.49-3.38 (m, 3H, H-3, 13), 3.12-3.02 (m, 2H, H-3’), 2.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H, H-13), 1.77-1.39 (m, 4H, H-2, 2’), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H, H-1), 0,70 (t, J = 7.3 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G= 171.2 (C-4), 167.2 (C-12), 138.1 (C-15), 137.0 (C-5), 134.9 (C-11), 129.3, 129.1, 128.7, 128.0, 126.5, 125.0 (C^Ph), 63.5 (C-18), 53.5 (C-13), 50.8, 46.5 (C-3, 3’), 36.8 (C-14), 21.9, 20.7 (C-2, 2’), 11.4, 11.0 (C-1, 1’) ppm.

6-(Dipropylcarbamoyl)picolinoylchlorid

9 8 7 6

5 N

10 Cl O N 4

O

108

3

3' 2 1

2'

1'

Zu Pyridin-2,6-dicarbonsäure (10.0 g, 60 mmol) in MeOH (80 mL) wird SOCl2 (28.5 g, 0.24 mol) gegeben, 15 h am Rückfluss erhitzt und nach AAV VIII aufgearbeitet. Ausbeute:

8.41 g (72%) des Diesters 107. Der Diester wird analog den Isophthalsäure-Derivaten 100-105 bis zum Chlorid 108 umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 4.0 g (34% ab Diester) von 108 als gelbes Öl . ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 8.28-8.21 (m, 1H, H-7), 8.16-8.09 (m, 2H, H-6, 8), 3.65-2.53 (m, 4H, H-3, 3’), 1.95-1.79 (m, 4H, H-2, 2’), 1.10 (1, J = 7.4 Hz, 3H, H-1), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR(CDCl₃, 75 MHz): G = 169.9 (C-4), 166.7 (C-10), 155.6, 147.0 (C-5, 9), 138.6 (C-7), 129.5 (C-6), 125.8 (C-8), 51.2, 48.7 (C-3, 3’), 22.4, 20.9 (C-2, 2’), 11.6, 11.3 (C-1, 1’) ppm. MS (EI) m/z: 268 [M]⁺.

(S)-N²-(1-Hydroxy-3-phenylpropan-2-yl)-N⁶,N⁶-dipropylpyridin-2,6-dicarboxamid

9 8 7 6

5 N

10 N H O N 4

O

109

3

3' 2 1

2' 1'

11 17 12

OH

13 14'

15' 16 15 14

Analog zu Säurechlorid 104 wird Säurechlorid 108 (4.00 g, 15.0 mmol) mit L-Phenylalaninol (2.41 g, 16.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 20:1). Ausbeute: 4.02 g (70%) von 109 als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.62. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 8.10 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, H-8), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-7), 7.55 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H, H-6), 7.23-7.11 (m, 5H, H^Ph), 4.32-4.25 (m, 1H, H-11), 3.66 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H, H-17), 3.62 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H, H-17), 3.40 (m, 2H, H-3), 3.08-2.98 (m, 3H, H-3’, OH), 2.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H-12), 2.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H, H-12), 1.65 (sext, J = 7.8 Hz, 2H, H-2), 1.46 (sext, J = 7.8 Hz, 2H, H-2’), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1), 0.63 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR(CDCl3, 75 MHz): G = 168.2 4), 164.0 10), 153.8, 148.3 (C-5, 9), 138.5 (C-7), 137.6 (C-13), 129.3, 128.6, 126.6, 125.6, 122.6 (C^Ph), 63.9 17), 53.1

(C-11), 50.5, 47.3 (C-3, 3’), 37.1 (C-12), 22.1, 20.7 (C-2, 2’), 11.4, 11.1 (C-1, 1’) ppm.

MS (EI) m/z: 383 [M]⁺.

(S)-Benzyl-3-(1-hydroxy-3-phenylpropan-2-ylcarbamoyl)benzoat

9

10 11 12

13 14 15

O O

17 16

18 19 20 19'

18'

8

O

NH ^{2 1} OH

3 4

5'

6' 7

6 5

110

Isophthaloyldichlorid (2.00 g, 9.85 mmol) wird mit BnOH (1.28 g, 11.8 mmol) und Et3N (2.98 g, 29.5 mmol) in CH2Cl2 (100 mL) gelöst. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Anschießend wird L-Phenylalaninol (1.49 g, 9.85 mmol) zugegeben und 4 h bei RT gerührt. Die Mischung wird mit Salzsäure (0.1 N, 3x 70 mL) und NaHCO3-Lösung (ges., 70 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Eine Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 40:1).

Ausbeute: 2.11 g (55%) von 110 als gelbes Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.57. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 8.33 (t, J = 1.6 Hz, 1H, H-14), 8.15-8.08 (m, 1H, H-12), 7.91-7.84 (m, 1H, H-10), 7.52-7.15 (m, 6H, H^Ph), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H, NH), 5.34 (s, 2H, H-16), 4.45-4.32 (m, 1H, H-2), 3.81-3.64 (m, 2H, H-1), 3.09 (breites s, 1H, OH), 2.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H, H-3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 167.0 (C-8), 165.7 (C-15), 137.7 (C-4), 135.7 (C-17), 134.8 (C-9), 132.5 (C-12), 131.8 (C-10), 130.4 (C-13), 129.3, 128.8, 128.7, 128.4, 127.8, 126.7 (C^Ph), 67.1 (C-16), 63.7 (C-1), 53.4 (C-2), 37.0 (C-3) ppm.

(S)-N¹-(1-Oxo-3-phenylpropan-2-yl)-N³,N³-dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O NH ¹²

13

18

O

111

14 15'

16' 16 17

15

Nach AAV IV wird Alkohol 105 (3.50 g, 9.21 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute:

3.41 g (97%) von 111 als farblosen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): į = 9.61 (s, 1H,

H-18), 7.65-7.61 (m, 2H, H-10, NH-12), 7.46-7.19 (m, 7H, H ), 4.77 (q, J = 7.3 Hz, 1H, H-12), 3.48-3.29 (m, 2H, H-3’), 3.22-3.14 (m, 2H, H-13), 3.11-2.90 (m, 2-H, H-3), 1.81-1.27 (m, 4H, H-2, 2’), 1.01-0.50 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 197.9 18), 169.8 4), 165.9 11), 136.5 14), 135.0 5), 133.0 9), 128.7 6), 128.3 (C-7, 8), 127.8 (C-16, 16’), 126.8 (C-15, 15’), 126.1 (C-17), 124.2 (C-10), 59.3 (C-12), 49.(C-7, 45.5 (C-3, 3’), 33.9 (C-13), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.4, 10.0 (C-1, 1’) ppm. MS (EI) m/z:

381 [M+H]⁺.

N¹-((2S)-3-Hydroxy-4-iod-1-phenylbutan-2-yl)-N³,N³-dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O NH

12 13

18

(S,R)-112

I OH

19

(S,S)-112

14 15'

16' 17 16 15

5 6

7 8 9 10 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O NH ¹²

13 18

I OH

19 14

15' 16' 17 16 15

Nach AAV X wurde Aldehyd 111 (2.20 g, 5.79 mmol) mit CH₂I₂ (7.75 g, 29.0 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 14.5 mL, 29.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl3/MeOH 100:1). Ausbeute: 2.26 g (75%) von 112 als farbloser Feststoff, davon 621 mg (21%) (S,R)-112de = 100% (HPLC) bzw. 424 mg (14%) (S,R)-112 de > 98% (HPLC), andere Fraktionen in unterschiedlichen Mischungsverhältnissen.

Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.47 ((S,R)-112), 0.42 ((S,S)-112), HPLC (Rohprodukt, Methode 1): tr = 6.59 (12%, (S,S)-112), 6.91 (36%, (S,R)-112) min. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) von (S,R)-112: G = 7.63 (td, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H, H-10), 7.59-7.56 (m, 1H, H-7), 7.38-7.09 (m, 7H, H^Ph), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H, NH), 4.42 (dq, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H, H-12), 4.02-3.96 (m, 1H, OH), 3.80-3.70 (m, 1H, H-18), 3.49-3.27 (m, 2H, H-3), 3.17-3.16 (m, 1H, H-19), 3.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-19), 3.11-2.99 (m, 2H, H-3’), 2.99 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H, H-13), 2.91 (dd, 13.7, 8.0 Hz, 1H, H-13), 1.73-1.33 (m, 4H, H-2, 2’), 1.05-0.55 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) von Diastereomerengemisch: analog (S,R)-112, nur m, unterscheidbares Signal für NH G = 6.77 ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von (S,R)-112:

G= 171.0 (C-4), 167.3 (C-11), 137.7 (C-14), 137.2 (C-5), 134.6 (C-9), 129.4, 129.3, 128.7, 128.5, 128.0, 126.6, 125.0 (C^Ph), 71.7 18), 54.7 12), 50.8 3), 46.6 3’), 38.3 (C-13), 21.9, 20.7 (C-2, 2’), 11.5 (C-19), 11.0 (C-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: weitgehend analog zu (S,R)-112, zusätzlich G= 167.2 (C-11), 137.2

(C-14), 73.7 (C-18), 55.1 (C-12), 34.8 (C-13) 11.1, 11.0 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z:

522 [M]⁺.EA (C24H31IN2O3): N 5.13 (5.36), C 53.90 (55.18), H 5.99 (5.98).

N¹-((S)-1-((R)-Oxiran-2-yl)-2-phenylethyl)-N³,N³-dipropylisophthalamid

113

5 6

7 8 9 10 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O NH ¹²

13

18 19 14

15' 16' 17 16 15

O

E-Iodhydrin (S,R)-112 (100 mg, 0.144 mmol) wird in Acetonitril (3 mL) gelöst. Es wird K2CO3 (50 mg, 0.29 mmol) zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in CHCl3 (30 mL) aufgenommen und filtriert.

Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl3). Ausbeute: 42 mg (74%) von 113 als farbloser Feststoff. Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.45. ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz): G = 7.63 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H, 10), 7.57 (s, 1H, H-7), 7.38-7.32 (m, 2H, H-6, 8), 7.26-7.11 (m, 5H, H^Ph), 6.34-6.31 (t, 1H, NH), 4.59 (dq, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H, H-12), 3.39 (breites s, 2H, H-3), 3.08 (dt, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H, H-18), 3.07-2.98 (m, 3H, 3’, 13), 2.97-2.92 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H, 13), 2.67 (t, J = 4.3 Hz, 1H, H-19), 2.49-2.45 (m, 1H, H-19’), 1.69-1.55 (m, 2H, H-2), 1.50-1.38 (m, 2H, H-2’), 0.96-0.87 (m, 3H, H-1), 0.72-0.60 (m, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 125 MHz): G= 169.8 (C-4), 165.7 (C-11), 136.7 (C-14), 136.1 (C-5), 133.5 (C-9), 128.5, 127.7, 127.6, 126.6, 125.8, 124.0 (C^Ph), 51.5 (C-18), 49.7 (C-3), 48.6 (C-12), 45.5 (C-3’), 43.7 (C-19), 38.3 (C-13), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.45, 10.0 (C-3, 3’) ppm. MS (EI) m/z: 394 [M]⁺.

3-((4S)-4-benzyl-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-N,N -dipropylbenzamid

5 6

7 8 9 10 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O N 14 1213

15

OH

16 17 18

19 18' 17'

(S,R)-114

5 6

7 8 9 10 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O N 14 12 13

15

OH

16 17 18

19 18' 17'

(S,S)-114

Variante 1. Nach AAV XI wird E^-Iodhydrin (S,R)-112 (300 mg, 0.57 mmol) mit (4-Bromphenyl)methanamin (534 mg, 2.87 mmol) oder (R)-1-Phenylethanamin (287 mg, 2.87 mmol) behandelt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl₃). Ausbeute:

181 mg (81%) von (S,R)-114 als farbloses Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.63. ¹H-NMR (CDCl3, 500 MHz) von (S,R)-114:G= 7.98 (dd, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H, H-10), 7.82 (s, 1H, H-7), 7.38-7.30 (m, 2H, H-6, 8), 7.21-7.07 (m, 5H, H^Ph), 4.31 (dt, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H, H-13), 4.16 (ddd, J = 8.6, 7.0, 5.4 Hz, 1H, H-14), 3.38 (dd, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H, H-12), 3.35-3.29 (m, 2H, H-3), 3.23 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H, H-12’), 3.12 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H, H-15), 3.09-2.98 (m, 2H, H-3’), 2.64 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H, H-15’), 1.69-1.53 (m, 2H, H-2), 1.51-1.36 (m, 2H, H-2’), 0.92-0.84 (m, 3H, H-1), 0.69-0.59 (m, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz) von (S,R)-114: G = 170.6 (C-4), 162.3 (C-11), 137.1, 136.9 (C-5, 9, 16), 129.1, 129.0, 128.7, 128.2, 127.7, 126.3, 125.9 (C^Ph), 84.8 (C-13), 69.0 (C-14), 63.4 (C-12), 50.5, 46.2 (C-3, 3’), 41.2 (C-15), 21.6, 20.4 (C-2, 2’), 11.2, 10.7 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 395 [M+H]⁺.

Variante 2. Wie Variante 1 mit E-Iodhydrin 112 als Diastereomerengemisch. Ausbeute:

10 mg (verunreinigt) konnten von (S,S)-114 zur Analyse gewonnen werden. ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) von (S,S)-114: G = 7.97-7.84 (m, 2H, H-10, 7), 7.45-7.11 (m, 7H, H^Ph), 4.74 (ddd, J = 9.6, 6.4, 4.1 Hz, 1H, H-13), 4.62 (td, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H, H-14), 3.80 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H, H-12), 3.76 (dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H, H-12), 3.49-3.30 (m, 2H, H-3), 3.10-2.97 (m, 2H, 3’), 3.03 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H, 15), 2.87 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H, H-15), 1.72-1.37 (m, 4H, H-2, 2’), 1.00-0.86 (m, 3H, H-1) 0.71-0.62 (m, 3H, H-1’) ppm.

13C-NMR(CDCl₃, 125 MHz) von (S,S)-114:G= 169.8 4), 161.0 11), 137.9, 136.6 (C-5, 9, 16), 128.6, 128.4, 127.9, 127.6, 127.(C-5, 127.0, 125.4 (C^Ph), 81.6 (C-13), 67.6 (C-14), 60.4 (C-12), 49.8, 45.2 (C-3, 3’), 35.4 (C-15), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.5, 10.0 (C-1, 1’) ppm.

(2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl-3-(dipropylcarbamoyl)benzoat

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O O 12

13 14

OH NH₂

15

115

16 17'

18' 19 18 17

Oxazin (S,R)-114 (181 mg, 0.46 mmol) wird in THF (10 mL) gelöst. Es wird Wasser (3 mL) und TFA (2 mL) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bis 80°C erwärmt, dann über Nacht bei RT stehen gelassen. Am Rotationsverdampfer wird die Mischung eingeengt, dann CH₂Cl₂ (30 mL) und Na₂CO₃-Lösung (konz., 30 mL) zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Na₂CO₃-Lösung (konz., 2x 30 mL) gewaschen und über Na₂ SO₄ getrocknet.

Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl₃/MeOH 10:1) gereinigt. Ausbeute: 175 mg (92%) von 115 als farbloses Öl, Rf(CHCl3/MeOH 5:1) = 0.60. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.65-7.59 (m, 2H, H-6, 8), 7.40-7.17 (m, 7H, H^Ph), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H, NH), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 1H, H-14), 4.23 (dt, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H, H-13), 3.50-3.34 (m, 3H, H-3, 12), 3.37 (dd, J = 11.4, 6.8 Hz, 1H, H-12), 3.17-3.05 (m, 2H, H-3’), 3.03 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 2H, H-15), 1.79-1.37 (m, 4H, H-2, 2’), 1.09-0.58 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 171.1 (C-4), 168.0 (C-11), 138.0 (C-16), 137.2 (C-4), 134.7 (C-5), 129.2, 128.7, 128.5, 128.0, 127.7, 126.5, 125.2 (C^Ph), 71.8 13), 63.7 12), 52.2 14), 50.8, 46.6 3, 3’), 37.6 (C-15), 21.8, 20.7 (C-2, 2’), 11.4, 11.0 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 435 [M+Na]⁺, 412 [M+H]⁺. (S)-N²-(1-Oxo-3-phenylpropan-2-yl)-N⁶,N⁶-dipropylpyridin-2,6-dicarboxamid

9 8 7 6

5 N

10 N H O N 4

O

116

3

3' 2 1

2' 1'

11 17 12

O

13 14'

15' 16 15 14

Nach AAV IV wird Alkohol 109 (2.90 g, 7.61 mmol) mit IBX (4.26 g, 15.2 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 2.55 g (88%) von 116 als farblosen Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): į = 9.64 (s, 1H, H-17), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H, NH), 8.13 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, H-8), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.88 (t, 1H, H-7), 7.24-7.12 (m, 5H, H^Ph), 4.82 (q,

J = 6.8 Hz, 1H, H-11), 3.45-3.37 (m, 2H, H-3), 3.23-3.04 (m, 4H, H-3’, 12), 1.71-1.38 (m, 4H, H-2, 2’), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1), 0.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): į = 198.5 (C-17), 168.0 (C-4), 163.9 (C-10), 154.1, 147.6 (C-5, 9), 138.5 (C-7), 135.6 (C-13), 129.3, 128.8, 127.2, 126.1, 122.7 (C^Ph), 59.8 11), 49.7 3), 45.5 (C-3’), 35.3 (C-12), 20.9 (C-2), 19.7 (C-2’), 10.4 (C-1), 10.0 (C-1’) ppm.

N²-((2S)-3-Hydroxy-4-iod-1-phenylbutan-2-yl)-N⁶,N⁶ -dipropylpyridin-2,6-dicarboxamid

5 6

7 8

N 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

10

O NH

11 12

17

(S,R)-117

I OH

18

(S,S)-117

13 14'

15' 16 15 14

5 6

7 8

N 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

10

O NH ¹¹

12

17 I

OH

18 13

14' 15' 16 15 14

Nach AAV X wurde Aldehyd 116 (2.60 g, 6.82 mmol) mit CH₂I₂ (9.13 g, 34.1 mmol) und iPrMgCl (2.0 M in THF, 17.4 mL, 34.8 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl₃/MeOH 100:1). Ausbeute: (a) 1.66 g (48%) von (S,R)-117 de = 100% (HPLC, NMR) (b) 0.87 g (25%) de = 57% (HPLC, NMR) als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.29 ((S,R)-117), 0.26 ((S,S)-117), HPLC (Rohprodukt, Methode 1): t_r = 6.92 (8%, (S,S)-117), 7.31 (60%, (S,R)-117) min. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von (S,R)-117:G = 8.23 (s, 1H, NH), 8.19 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H, H-6), 7.94 (t, J= 7.8 Hz, 1H, H-7), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H, H-8), 7.35-7.14 (m, 5H, H^Ph), 4.49 (dq, J=7.8, 1.8 Hz, 1H, 11), 3.90-3.80 (m, 1H, 17), 3.57 (m, 1H, OH), 3.52-3.45 (s, 2H, H-3, 3’), 3.23-3.20 (m, 1H, H-18), 3.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-18), 3.18-3.12 (m, 2H, H-3’), 3.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H, H-12), 1.74 (sext, J = 7.4 Hz, 2H, H-2), 1.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-2’), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H, H-1), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) von Diastereomerengemisch: analog (S,R)-117, zusätzliche Signale: G = 8.14 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H, H-6), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, H-8), 3.62-3.58 (m, 1H, 1H, OH) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 168.2 (C-4), 164.3 (C-10), 153.9, 148.0 (C-5, 9), 138.6 (C-7), 137.6 (C-13), 129.3, 128.6, 126.7, 125.9, 122.8 (C^Ph), 71.5 (C-17), 54.3 (C-11), 50.6 (C-3), 47.4 (C-3’), 38.6 (C-12), 22.2, 20.7 (C-2, 2’), 11.4 (C-18), 11.3 (C-1, 1’) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) von Diastereomerengemisch: weitgehend analog zu (S,R)-117, zusätzlich G= 163.9 (C-10), 137.2 (C-13), 125.6 (C^Ph), 73.4 (C-17), 54.7 (C-11), 50.4 (C-3),

35.6 (C-12) ppm. MS (EI) m/z: 523 [M]⁺. EA (C23H30IN3O3·H2O): N 7.72 (7.76), H 5.50 (5.96), C 50.77 (51.02).

N²-((S)-1-((R)-Oxiran-2-yl)-2-phenylethyl)-N⁶,N⁶-dipropylpyridin- 2,6-dicarboxamid

5 6

7 8

N 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

10

O NH

11 12

17 18

118

13 14'

15' 16 15 14

O

E-Iodhydrin (S,R)-117 (60 mg, 0.115 mmol) wird in Acetonitril (5 mL) gelöst. Es wird K2CO3 (32 mg, 0.23 mmol) zugegeben und 2 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in CHCl3 (30 mL) aufgenommen und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl3). Ausbeute: 38 mg (84%) von 118 als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.37. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 8.11 (dd, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, H-8), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-7), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H, NH), 7.24-7.14 (m, 5H, H^Ph), 4.57 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H, H-11), 3.46-3.40 (m, 2H, H-3), 3.13-2.91 (m, 5H, H-3’, 12, 17), 2.97-2.92 (dd, J = 13.7, 7.9 Hz, 1H, H-12’), 2.64 (t, J = 4.5 Hz, 1H, H-18), 2.47-2.45 (m, 1H, H-18’), 1.71-1.52 (m, 4H, H-2, 2’), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1), 0.69 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 168.1 (C-4), 163.5 (C-10), 154.0, 148.0 (C-5, 9), 138.5 (C-7), 137.8 (C-13), 129.4, 128.6 (C-14, 14’, 15, 15’), 126.8, 125.8, 122.7 (C-6, 8, 16), 52.3 (C-17), 50.5 (C-3), 49.4 (C-11), 47.3 (C-3’), 44.6 (C-18), 39.5 (C-12), 22.2, 20.7 (C-2, 2’), 11.4, 11.2 (C-1, 1’) ppm. MS (EI) m/z: 395 [M]⁺.

6-((4S,5R)-4-benzyl-5-hydroxy-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl)-N,N -dipropylpicolinamid

5 6

7 8 9 4 N

O N

3' 3 2

2' 1

1'

10

O N ¹³

1112

14

OH

15 16 17

18 17' 16'

119

Nach AAV XI wird E-Iodhydrin (S,R)-117 (100 mg, 0.19 mmol) mit (R)-1-Phenylethanamin (100 mg, 0.82 mmol) behandelt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3).

Ausbeute: 181 mg (81%) von 119 als farbloses Öl, Rf(CHCl3/MeOH 10:1) = 0.70. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, H-8), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, H-6), 7.78 (t, 1H, H-7), 7.25-7.12 (m, 5H, H^Ph), 4.42 (dt, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H, H-12), 4.33-4.26 (m, 1H, H-13), 3.49 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 1H, H-11), 3.38-3.29 (m, 3H, H-3, 11) 3.24-3.17 (m, 2H, H-3’), 2.69 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 2H, H-14), 1.62-1.56 (m, 4H, H-2, 2’), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H-3), 0.67 (t, J = 7.5 Hz, 3H, H-1), 0.69-0.59 (m, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 167.9 (C-4), 162.0 (C-10), 154.9, 145.3 (C-5, 9), 137.6 (C-7), 137.0 (C-15), 129.4, 128.6, 126.7, 125.3, 124.5 (C^Ph), 85.3 (C-12), 69.0 (C-13), 63.4 (C-11), 51.0, 48.0 (C-3, 3’), 41.4 (C-14), 22.1, 20.8 (C-2, 2’), 11.6, 11.1 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z:

395 [M]⁺.

tert-Butyl-(2S,3S )-3-hydroxy-4-(3-methoxybenzylamino)-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH

4 5

10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH NH

12 13

(S,S)-125

1'' 1'

14 15

16 17

18 O

19

Nach AAV XI wird E^-Iodhydrin (S,R)-97 (de > 90%, 150 mg, 0.45 mmol) mit (3-Methoxyphenyl)methanamin (527 mg, 3.9 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl₃/MeOH 20:1). Ausbeute: 65 mg (46%) von (S,S)-125als farbloses Öl, Rf (CHCl3/MeOH 10:1) = 0.32. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):G= 7.29-7.06 (m, 6H, H^Ph), 6.78-6.67 (m, 3H, H^Ph), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH-3), 3.70 (s, 3H, H-19),

3.67-3.47 (m, 4H, H-4, 10, 12), 2.95-2.71, 2.63-2.43 (2x m, 4H, H-5, 11), 1.31 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G= 159.7 (C-17), 155.9 (C-3), 141.4 (C-6), 138.4 (C-13), 129.4 (C-8, 8’, 15), 128.3 (C-7, 7’), 126.2 (C-9), 120.2 (C-14), 113.6 (C-16), 112.5 (C-18), 79.2 (C-2), 68.4 (C-10), 55.1 (C-19), 53.7 (C-4), 53.5 (C-12), 51.9 (C-11), 39.0 (C-5), 28.3 (C-1, 1’, 1’’) ppm. MS (ESI) m/z: 423 [M+Na]⁺, 401 [M+H]⁺.

tert-Butyl-(2S,3R )-3-hydroxy-4-(3-methoxybenzylamino)-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH

4 5

10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH NH

12 13

(S,R)-125

1'' 1'

14 15

16 17

18 O

19

Nach AAV XI wird E-Iodhydrin (S,S)-97 (de > 99%, 86 mg, 0.20 mmol) mit (3-Methoxyphenyl)methanamin (274 mg, 2.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl3/MeOH 20:1). Ausbeute: 32 mg (39%) von (S,R)-125als farbloses Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.30. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G= 7.26-7.08 (m, 6H, H^Ph), 6.86-6.68 (m, 3H, H^Ph), 4.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH-3), 3.73 (s, 3H, H-19), 3.69-3.62 (m, 3H, H-10, 12), 3.49-3.36 (m, 1H, H-4), 2.88-2.21 (m, 4H, H-5, 11), 1.27 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm.

13C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G= 159.7 (C-17), 156.0 (C-3), 141.5 (C-6), 137.9 (C-13), 129.5 8, 8’, 15), 128.4 7, 7’), 126.3 9), 120.4 14), 113.7 16), 112.5 18), 79.4 (C-2), 71.0 (C-10), 55.2 (C-19), 54.2 (C-4), 53.9 (C-1(C-2), 50.8 (C-11), 36.6 (C-5), 28.3 (C-1, 1’, 1’’) ppm.

tert-Butyl-(2S,3S)-3-hydroxy-1-phenyl-4-((R)-1-phenylethylamino)butan- 2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH

4 5

10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH NH

12 13

126

1'' 1'

14 15

16 15' 14' 17

Nach AAV XI wird E-Iodhydrin (S,R)-97 (de > 99%, 200 mg, 0.51 mmol) mit (R)-1-Phenylethanamin (309 mg, 2.5 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl₃/MeOH 20:1). Ausbeute: 105 mg (54%) von 126 als farbloses Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.33. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.37-7.06 (m, 10H, H^Ph), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H, N3), 3.58 (q, J = 6.6 Hz, 2H, 10, 12), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 1H, H-4), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H, H-11), 2.47-2.32 (m, 2H, H-5), 1.32 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 3H, H-17) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 155.9 (C-3), 145.1 (C-13), 138.3 (C-6), 129.3, 128.4, 128.3, 127.0, 126.3 , 126.1 (C^Ph), 79.1 2), 68.9 10), 58.6 (C-12), 53.7 (C-4), 50.8 (C-11), 38.9 (C-5), 28.3 (C-1, 1’, 1’’), 22.9 (C-17) ppm.

tert-Butyl-(2S,3S)-4-(benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH ⁴

5 10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH NH

12 13

127

1'' 1'

14 15

16 15' 14'

Nach AAV XI wird E-Iodhydrin (S,R)-97 (de > 99%, 200 mg, 0.51 mmol) mit Benzylamin (268 mg, 2.5 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl3/MeOH 20:1). Ausbeute: 80 mg (54%) von 127 als farbloses Öl, Rf (CHCl3/MeOH 10:1) = 0.31. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G= 7.39-6.98 (m, 10H, H^Ph), 4.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH-3), 3.72-3.57 (m, 3H, H-10, 12), 3.52-3.43 (m, 1H, H-4), 2.94-2.71 (m, 2H, H-11), 2.62-2.46 (m, 2H, H-5), 1.31 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 155.9 (C-3), 139.8 (C-13), 138.4 (C-6), 129.4, 128.4, 128.0, 127.1, 126.2 (C^Ph), 79.2 (C-2), 68.4 (C-10), 53.7 (C-4), 53.6 (C-12), 51.9 (C-11), 39.1 (C-5), 28.3 (C-1, 1’, 1’’) ppm.

tert-Butyl-(2S,3S )-3-hydroxy-4-(4-methoxybenzylamino)-1-phenylbutan-2-ylcarbamat

1 2

O ³ O

NH

4 5

10 11 6

7' 8' 9 8 7

OH NH

1213

128

1'' 1'

14 15

16 15' 14'

O

17

Nach AAV XI wird E-Iodhydrin (S,R)-97 (de > 99%, 200 mg, 0.51 mmol) mit (4-Methoxyphenyl)methanamin (342 mg, 2.5 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgte durch LC (CHCl3/MeOH 20:1). Ausbeute: 80 mg (54%) von 128 als farbloses Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.30. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G= 7.27-6.99 (m, 5H, H^Ph), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-14, 14’) 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-15, 15’), 4.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H, NH-3), 3.70 (s, 3H, H-17), 3.67-3.42 (m, 3H, H-10, 12), 3.52-3.43 (m, 1H, H-4), 2.93-2.68 (m, 2H, H-11), 2.60-2.43 (m, 2H, H-5), 1.31 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 158. (C-16), 155.8 (C-3), 138.4 (C-6), 131.9 (C-13), 129.3, 129.2, 128.3, 126.2 (C^Ph), 113.8 (C-15, 15’), 79.1 (C-2), 68.4 (C-10), 55.2 (C-17), 53.7 (C-4), 53.0 (C-12), 51.8 (C-11), 39.1 (C-5), 28.3 (C-1, 1’, 1’’) ppm. MS (ESI) m/z: 423 [M+Na]⁺, 401 [M+H]⁺.

N¹-((2S,3S)-3-Hydroxy-4-(3-methoxybenzylamino)-1-phenylbutan-2-yl)-N³,N³ -dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1

11

O NH ¹²

13 18

NH OH

19 14 15'

16' 17 16 15

(S,S)-7

20 21

22 23

24 25

26 O

27

Nach AAV VI wird Amin (S,S)-125 (65 mg, 0.16 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Das entschützte Amin wird nach AAV IX umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 66 mg (78%) von (S,S)-7 als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.20. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G = 7.67-7.60 (m, 2H, H-6, 8), 7.43-7.29 (m, 2H, H-7, 10), 7.25-7.07 (m, 7H, H^Ph), 6.78-6.61 (m, 3H, H-22, 24, NH), 4.30-4.12 (m, 1H, H-12), 3.70 (s, 3H, H-27), 3.64-3.63 (m, 3H, H-18, 20), 3.46-3.30 (m, 2H, H-3), 3.16-2.71 (m, 4H, H-3’, H-13), 2.64 (dd, J = 12.3,

3.8 Hz, 1H, H-19), 2.50 (dd, J = 12.2, 10.0 Hz, 1H, H-19), 1.76-1.34 (m, 4H, H-2, 2’), 1.03-0.54 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G= 169.8 (C-4), 165.7 (C-11), 158.7 (C-27), 139.9 (C-14), 137.0 (C-21), 136.7 (C-5), 133.9 (C-9), 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 127.6, 127.5, 126.6, 125.5, 124.1 (C^Ph), 119.4 22), 112.6 24), 111.8 26), 67.3 (C-18), 54.2 (C-27), 52.4 (C-20), 51.8 (C-12), 50.8 (C-19), 49.8, 46.5 (C-3, 3’), 38.7 (C-13), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.4, 10.0 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 554 [M+Na]⁺, 532 [M+H]⁺. N¹-((2S,3R)-3-Hydroxy-4-(3-methoxybenzylamino)-1-phenylbutan-2-yl)-N³,N³ -dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1

11

O NH ¹²

13 18

NH OH

19 14 15'

16' 17 16 15

(S,R)-7

20 21

22 23

24 25

26 O

27

Nach AAV VI wird Amin (S,R)-125 (32 mg, 0.19 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Das entschützte Amin wird nach AAV IX umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 29 mg (69%) von (S,R)-7 als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.19. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.55-7.48 (m, 2H, H-6, 8), 7.36-7.08 (m, 9H, H^Ph), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H, NH^Amid), 6.86-6.78 (m, 2H, H-22, 24), 6.75-6.69 (m, 1H, H-12), 4.38-4.22 (m, 4H, H-18, 27), 3.72-3.68 (m, 2H, H-20), 3.66-3.29 (m, 2H, H-3), 3.23-2.96 (m, 2H, H-3’), 2.95-2.88 (m, 2H, H-13), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 19), 1.73-1.35 (m, 4H, H-2, 2’), 1.01-0.85 (m, 3H, H-1), 0.71-0.54 (m, 1H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 169.8 (C-4), 166.0 (C-11), 158.8 (C-27), 139.9 (C-14), 136.8 (C-21), 136.6 (C-5), 133.8 (C-9), 128.5, 128.3, 127.7, 127.5, 126.5, 125.5, 124.1 (C^Ph), 119.6 (C-22), 112.9 (C-24), 111.7 (C-26), 69.6 (C-18), 54.2 (C-27), 53.3 (C-12), 52.8 (C-20), 49.7 (C-3, 13), 45.4 (C-3’), 35.5 (C-13), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.4, 10.0 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 532 [M+H]⁺.

N¹-((2S,3R)-3-Hydroxy-1-phenyl-4-((R)-1-phenylethylamino)butan-2-yl)-N³,N³ -dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1

11

O NH ¹²

13 18

NH OH

19 14 15'

16' 17 16 15

133

20 21 22

23 24 23' 22' 25

Nach AAV VI wird Amin 126 (105 mg, 0.27 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Das entschützte Amin wird nach AAV IX umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 111 mg (80%) von 133 als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.21. ¹H-NMR (CDCl₃ /Methanol-d4, 300 MHz): G = 7.67-7.56 (m, 2H, H-6, 8), 7.41-7.29 (m, 2H, H-7, 10), 7.23-7.06 (m, 10H, H^Ph), 4.20 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H, 12), 3.64-3.51 (m, 1H, 18, 20), 3.47-3.32 (m, 2H, 3), 3.09-3.02 (m, 2H, 3’), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H, 13), 2.40 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H, H-19), 2.35 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H, H-H-19), 1.69-1.56 (m, 2H, H-2), 1.50-1.36 (m, 2H, H-2’), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H, H-25), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H, H-1), 0.66 (t, J = 7.1 Hz, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G= 169.9 (C-4), 165.8 (C-11), 144.1 (C-21), 137.1 (C-14), 136.6 (C-5), 134.0 (C-9), 128.4, 128.3, 127.7, 127.5, 127.4, 126.6, 126.1, 125.4, 124.3, 124.0 (C^Ph), 67.9 (C-18), 57.6 (C-20), 51.9 (C-12), 49.9 (C-19), 49.8, 45.5 (C-3, 3’), 37.6 (C-13), 22.9 (C-25), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.5, 10.0 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 538 [M+Na]⁺, 516 [M+H]⁺.

N¹-((2S,3R)-4-(Benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl)-N³,N³ -dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1

11

O NH ¹²

13 18

NH OH

19 14 15'

16' 17 16 15

134

20 21

22 23

24 23' 22'

Nach AAV VI wird Amin 127 (80 mg, 0.22 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Das entschützte Amin wird nach AAV IX umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 111 mg (82%) von134 als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.20. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):

G = 7.65-7.59 (m, 2H, H-6, 8), 7.43-7.31 (m, 2H, H-7, 10), 7.25-7.09 (m, 10H, H ), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H, NH^Amid), 4.21 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.4 Hz, 1H, H-12), 3.63-3.58 (m, 3H, H-18, 20), 3.46-3.28 (m, 2H, H-3), 3.18-3.00 (m, 2H, H-3’), 2.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-13), 2.63 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 1H, H-19), 2.48 (dd, J = 12.2, 10.0 Hz, 1H, H-19), 1.77-1.31 (m, 4H, H-2, 2’), 1.05-0.52 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 169.8 (C-4), 165.7 (C-11), 138.6 (C-21), 137.1 (C-14), 136.7 (C-5), 134.0 (C-9), 128.4, 128.3, 127.7, 127.4, 127.0, 126.5, 126.2, 125.4, 124.0 (C^Ph), 67.3 18), 52.5 20), 51.7 12), 50.9 (C-19), 49.8, 45.4 (C-3, 3’), 37.7 (C-13), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.4, 10.0 (C-1, 1’) ppm.

MS (ESI) m/z: 524 [M+Na]⁺, 502 [M+H]⁺.

N¹-((2S,3R)-3-Hydroxy-4-(4-methoxybenzylamino)-1-phenylbutan-2-yl)- N³,N³-dipropylisophthalamid

5 6

7 8 10 9 4

O N

3' 3 2

2' 1

1

11

O NH ¹²

13 18

NH OH

19 14

15' 16' 17 16 15

135

20 21

22 23

24 23' 22'

O

25

Nach AAV VI wird Amin 128 (76 mg, 0.19 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Das entschützte Amin wird nach AAV IX umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 39 mg (38%) von135 als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.19. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):

G = 7.68-7.59 (m, 2H, H-6, 8), 7.44-7.29 (m, 2H, H-7, 10), 7.25-7.03 (m, 7H, H^Ph), 6.98-6.76 (m, 1H, NH^Amid), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 23, 23’), 4.21 (q, J = 7.4 Hz, 1H, H-12), 3.72-3.71 (m, 1H, H-18), 3.69 (s, 3H, H-25), 3.59-3.56 (m, 2H, H-20), 3.44-3.28 (m, 2H, H-3), 3.15-2.97 (m, 2H, H-3’), 2.94 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 2H, H-13), 2.91-2.71 (m, 1H, OH), 2.60 (dd, J = 12.3, 4.1 Hz, 1H, H-19), 2.51 (dd, J = 12.3, 9.7 Hz, 1H, H-19), 1.74-1.32 (m, 4H, H-2, 2’), 1.03-0.50 (m, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz):G= 169.9 (C-4), 165.8 (C-11), 157.9 (C-25), 137.1 (C-14), 136.6 (C-5), 133.9 (C-9), 129.8 (C-21), 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 127.6, 127.5, 127.3, 126.6, 125.4, 124.2 (C^Ph), 112.9 23, 23’), 67.2 18), 54.2 (C-25), 52.0 (C-12), 51.7 (C-20), 50.7 (C-19), 49.8, 45.5 (C-3, 3’), 37.6 (C-13), 20.9, 19.7 (C-2, 2’), 10.5, 10.0 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 532 [M+H]⁺.

(S)-Benzyl-1-(isobutylamino)-1-oxopropan-2-ylcarbamat

NH

4

O

5

6

HN

7

O O

8 9 12 11

10

3 2

1

137a

1' 10'

11'

Nach AAV VII wird Z-L-Alanin (1.00 g, 4.48 mmol) mit Isobutylamin (1.64 g, 22.4 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 927 mg (74%) von 137 als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz,): G = 7.28-7.25 (m, 5H, H^Ph), 6.54-6.15 (m, 1H, NH-3), 5.69-5.39 (m, 1H, NH-5), 5.02 (s, 2H, H-8), 4.27-4.07 (m, 1H, H-5), 3.07-2.87 (m, 2H, H-3), 1.86-1.51 (m, 1H, H-2), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-6), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 172.2 (C-4), 156.0 (C-7), 136.1 (C-9), 128.5 (C-11, 11’), 128.1 (C-12), 127.9 (C-10, 10’), 66.9 (C-8), 50.55 (C-5), 46.73 (C-3), 28.39 (C-2), 19.95 (C-1, 1’), 18.70 (C-6) ppm.

(S)-2-Amino-N-isobutylpropanamid

NH

4

O

5

6

H₂N ^{3 2}

1

138a

1'

Nach AAV V wird Amid 137a (927 mg, 3.33 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Ausbeute:

522 mg (quant.) von 138a als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz,): G = 7.52-7.43 (m, 1H, NH-4), 3.71 -3.50 (m, 1H, H-4), 3.02 (t, J = 13.0 Hz, 2H, H-3), 2.68 (breites s, NH2), 1.85-1.63 (m, 1H, H-2), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-6), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H, H-1, 1’) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 175.1 (C-4), 50.6 (C-5), 46.4 (C-3), 28.4 (C-2), 21.3 (C-6), 18.70 (C- 1, 1’) ppm.

Benzyl-(S)-1-((S)-1-(isobutylamino)-1-oxopropan-2-ylamino)-3- phenylpropan-2-ylcarbamat

NH

4

O

5

6

HN ^{3 2}

1

139a

1' 7

N 8

H

9

10 11'

12' 13 12 11

O 14

O

15 16 17 18 19

18' 17'

Nach AAV XIII wird Amin 138a (220 mg, 1.53 mmol) in CH₂Cl₂ (60 mL) mit N-Z-L-Phenylalaninal (432 mg, 1.53 mmol), Na(AcO)₃BH (454 mg, 1.4 mmol), Et₃N (154 mg, 1.53 mmol) und MgSO₄ (184 mg, 1.53 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl₃). Ausbeute: 219 mg (35%) von 139a als farbloser Feststoff, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.32. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.41-6.96 (m, 11H, H^Ph, NH-3), 5.01 (s, 2H, H-15), 4.69 (d, J =8.5 Hz, NH-8), 4.03-3.84 (m, 1H, H-8), 3.11-2.83 (m, 3H, H-3, 5), 2.82-2.66 (m, 2H, H-7), 2.62-2.47 (m, 2H, H-9), 1.71-1.54 (m, 1H, H-2), 1.52-1.28 (m, 1H, NH-5), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-6), 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 6H, H-1, 1’) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 174.5 (C-4), 156.2 (C-14), 137.1 (C-10), 136.3 (C-16), 129.2, 128.7, 128.6, 128.2, 128.0, 126.8 (C^Ph), 66.8 (C-15), 58.8 (C-5), 52.7 (C-8), 52.0 (C-7), 46.2 (C-3), 39.6 (C-9), 28.5 (C-2), 20.0 (C-1, 1’), 19.9 (C-6) ppm. MS (ESI) m/z: 434 [M+Na]⁺, 412 [M+H]⁺.

(S)-2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-N-isobutylpropanamid

NH

4

O

5

6

HN ^{3 2}

1

140a

1' 7

H₂N 8 9

10 11'

12' 13 12 11

Nach AAV V wird Amid 139a (325 mg, 0.79 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Ausbeute:

112 mg (quant.) von 140a als gelbliches, klares Öl. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz,): G = 7.38-7.10 (m, 6H, H^Ph, NH-3), 3.26-2.87 (m, 4H, H-3, 5, 8), 2.84-2.72 (m, 1H, H-9), 2.65-2.42 (m, 3H, H-7, 9), 1.91 (s, 3H, NH-5, 8), 1.79-1.63 (m, 1H, H-2), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-6), 0.86 (dd, J = 6.7 Hz, 6H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 175.0 4), 138.4

(C-10), 129.1 (C-12, 12’), 128.6 (C-11, 11’), 126.5 (C-13), 58.8 (C-5), 54.5 (C-8), 53.1 (C-7), 46.2 (C-3), 43.1 (C-9), 28.6 (C-2), 20.1 (C-6), 19.9 (C-1, 1’) ppm.

(S)-Benzyl-1-(cyclopropylamino)-1-oxopropan-2-ylcarbamat

NH

3

O

4

5

HN

6

O O

8 7 9' 10' 11 10

9

2 1 1'

137b

Nach AAV VII wird Z-L-Alanin (1.00 g, 4.48 mmol) mit Cyclopropylamin (512 mg, 9.0 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 740 mg (63%) von 137b als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.31-7.21 (m, 5H, H^Ph), 6.41-6.15 (m, 1H, NH-2), 5.51-5.23 (m, 1H, NH-4), 5.00 (s, 1H, H-7), 4.18-3.97 (m, 1H, H-4), 2.68-2.50 (m, 1H, H-2), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-5), 0.70-0.62 (m, 2H, H^a-1, 1’), 0.39 (m, 2H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 173.5 (C-3), 156.0 (C-6), 136.1 (C-8), 128.5 (C-10, 10’), 128.2 (C-11), 128.0 (C-9, 9’), 67.01 (C-7), 50.4 (C-4), 22.6 (C-2), 18.6 (C-5), 6.5 (C-1, 1’) ppm.

(S)-2-Amino-N-cyclopropylpropanamid

NH

3

O

4

5

H₂N ² ₁

1'

138b

Nach AAV V wird Amid 137b (740 mg, 2.82 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Ausbeute:

484 mg (quant.) von 138b als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.49-7.29 (m, 1H, NH-2), 3.41-3.33 (m, 1H, H-4), 2.72-2.59 (m, 1H, H-2), 2.19 (breites s, 2H, NH2), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H, H-5), 0.73-0.68 (m, 2H, H-1, 1’), 0.47-0.39 (m, 2H, H-1, 1’) ppm.

13C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 177.2 3), 50.5 4), 22.6 2), 18.6 5), 6.5 (C-1, 1’) ppm.

Benzyl-(S)-1-((S)-1-(cyclopropylamino)-1-oxopropan-2-ylamino)- 3-phenylpropan-2-ylcarbamat

NH

3

O

4

5

HN

10'

2 1 1'

7 6 8

NH

13

O O

14 15 16 17 18

17'

16' 139b

9

11' 12 11 10

Nach AAV XIII wird Amin 138b (148 mg, 3.50 mmol) mit N-Z-L-Phenylalaninal (989 mg, 3.5 mmol) und Na(AcO)₃BH (1.03 g, 4.84 mmol) in Gegenwart von Et₃N (356 mg, 3.50 mmol), MgSO₄ (162 mg, 3.50 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl₃). Ausbeute: 874 mg (63%) von 139b gelbliches Öl, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.65. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.37-6.88 (m, 11H, H^Ph, NH-2), 5.00 (s, 2H, H-14), 4.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H, NH-7), 4.00-3.77 (m, 1H, H-7), 2.96 (q, J = 6.9 Hz, 1H, H-4), 2.81-2.39 (m, 5H, H-2, 6, 8), 1.68-1.36 (m, 1H, NH-4), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-5), 0.68-0.56 (m, 2H, H-1, 1’), 0.34-0.25 (m, 2H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 176.1 (C-3), 156.2 (C-13), 137.2 (C-9), 136.3 (C-10), 129.0, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 126.7 (C^Ph), 66.7 (C-14), 52.7 (C-4), 51.7 (C-7), 39.3 (C-8), 22.0 (C-2), 19.5 (C-5), 6.4 (C-1), 6.2 (C-1’) ppm.

(S)-2-((S)-2-Amino-3-phenylpropylamino)-N-cyclopropylpropanamid

NH

3

O

4

5

HN ² ₁

1'

7 6 8

H₂N

140b

9 10'

11' 12 11 10

Nach AAV V wird Amid 139b (874 mg, 2.21 mmol) entschützt und aufgearbeitet. Ausbeute:

550 mg (95%) von 140b als gelblicher Feststoff. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.96 (breites s, NH-2) 7.49-7.29 (m, 5H, H^Ph), 3.89-3.67 (m, 1H, H-4), 3.60-3.47 (m, 1H, H-7), 3.44-3.32, 3.23-3.05, 3.05-2.75 (3x m, 4H, H-6, 8), 2.69-2.51 (m, 1H, H-2), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H, H-5), 0.67-0.56 (m, 2H, H-1, 1’), 0.54-0.43 (m, 2H, H-1, 1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 174.6 (C-3), 135.5 (C-9), 129.2 (C-11, 11’), 129.0 (C-10, 10’), 127.4 (C-12), 57.8 (C-4), 52.8 (C-7), 47.5 (C-6), 37.1 (C-8), 22.6 (C-2), 18.1 (C-5), 6.2 (C-1), 6.1 (C-1’) ppm.

N¹-((S)-1-((S )-1-(isobutylamino)-1-oxopropan-2-ylamino)-3-phenylpropan-2-yl)-N³,N³-dipropylisophthalamid

5 6

7 8 9 10 4

O N

3' 3 2

2' 1

1'

11

O NH ¹²

13

18

HN

14 15'

16' 17 16 15

141

19 21 20

O NH

22 23 24'

24

Amin 140 wird nach AAV IX umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 156 mg (77%) von 141 als farbloser Feststoff, R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.33. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.71-7.58 (m, 2H, H-6, 8), 7.38-7.28 (m, 2H, H-7, 10), 7.26-7.05 (m, 5H, H^Ph), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NH), 4.40 (qd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H, H-12), 3.46-3.29 (m, 2H, H-3), 3.12-2.97 (m, 3H, H-3’, 19), 2.94 (dd, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H, H-22), 2.92 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H, H-22), 2.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H-18), 2.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-18), 2.65 (d, J = 1.1 Hz, 1H, H-13), 2.63 (s, 1H, H-13), 1.69-1.33 (m, 5H, H-2, 2’, 23), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-20), 0.98-0.81 (m, 2H, H-2’), 0.78-0.73 (m, 6H, H-24, 24’), 0.71-0.57 (m, 3H, H-1’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 174.7 (C-21), 170.9 (C-4), 167.0 (C-11), 137.5 (C-14), 137.5 (C-5), 134.9 (C-9), 129.2, 128.7, 127.8, 126.7, 125.0 (C^Ph), 59.0 (C-19), 52.0 (C-18), 51.6 (C-12), 50.8, 46.5 (C-3, 3’), 46.2 (C-22), 39.2 (C-13), 28.5 (C-23), 21.9, 20.8 (C-2, 2’), 20.1, 20.0, 19.9 (C-20, 24, 24’), 11.5, 11.05 (C-1, 1’) ppm. MS (ESI) m/z: 531 [M+Na]⁺, 509 [M+H]⁺. Methyl-4-methyl-3,5-dinitrobenzoat

4 3 4' 5'

6 5

O₂N

NO₂

2 7

143 O O

1

Nach AAV VIII wird 4-Methyl-3,5-dinitrobenzoesäure (15.0 g, 66.3 mmol) mit SOCl2

(10.5 g, 88.5 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Das Produkt wird in CH₂Cl₂ (100 mL) gelöst und bei 0°C wird MeOH (30 mL) und Et₃N (810 mg, 80 mmol) zugegeben. Nach 10 min bei 0°C wird auf RT erwärmt und weitere 45 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, dann CH₂Cl₂ (70 mL) zugegeben und mit Na₂CO₃ -Lösung (ges., 3x 50 mL), Salzsäure (0.1 N, 3x 50 mL) und NaCl--Lösung (ges. 30 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im

Vakuum entfernt. Ausbeute: 14.3 g (89%) von 143 als farbloser Feststoff. H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 8.52 (s, 2H, H-4, 4’), 3.94 (s, 3H, H-1), 2.56 (s, 3H, H-7) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 163.0 (C-2), 151.6 (C-5, 5’), 131.5 (C-6), 130.3 (C-3), 127.9 (4, 4’), 53.3 (C-1), 15.2 (C-7) ppm. MS (EI) m/z: 240 [M]⁺.

Methyl-4-((E)-2-(dimethylamino)vinyl)-3,5-dinitrobenzoat

4 3 4' 5'

6 5

O₂N

NO₂

2 7

144 O O

1 8

N

9'

9

Zu Ester 143 (2.44 g, 20.3 mmol) wird DMADMF (14.5 g, 121 mmol), DMF (0.3 mL) und CuI (39 mg, 0.20 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung in der Mikrowelle 10 min auf 180°C erhitzt. Am Rotationsverdampfer wird die Reaktionsmischung eingeengt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl₃). Ausbeute: 2.57 g (86%) von 144 als rotes Öl, R_f (CHCl₃) = 0.34. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz):G = 8.28 (s, 2H, H-4, 4’), 6.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H, H-8), 5.47 (d, J = 13.4 Hz, H-7), 3.92 (s, 3H, H-1), 2.94 (s, 6H, H-9, 9’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):G = 163.0 (C-2), 151.6 (C-5, 5’), 131.5 (C-6), 130.3 (C-3), 127.9 (4, 4’), 53.3 (C-1), 15.2 (C-7) ppm. MS (EI) m/z: 295 [M]⁺.

Methyl-4-amino-1H-indol-6-carboxylat

4 3 10 9

6 5

NH₂

2

145 O O

1 7

8

NH

Nach AAV V wird Enamin 144 (1.00 g, 3.39 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Es folgt eine Reinigung durch LC (EE/Hexan 1:1). Ausbeute: 810 mg (84%) von 145 als farbloser Feststoff, R_f (EE/Hexan 1:1) = 0.53. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 11.07 (breites s, 1H, NH^Indol), 7.36-7.34 (m, 1H, H-10), 7.27 (t, J = 2.5 Hz, 1H, H-8), 6.82-6.79 (m, 1H, H-4), 6.60-6.55 (m, 1H, H-7), 5.34 (breites s, 2, NH₂), 3.79 (s, 3H, H-1) ppm. MS (EI) m/z: 190 [M]⁺.

Methyl-4-(methylsulfonamido)-1H-indol-6-carboxylat

4 3 10 9

6 5

NH

2

146 O O

1 7

8

NH S

11

O O

Aminoindol 145 (368 mg, 1.94 mmol) wird in THF (abs., 8 mL) gelöst und Methansulfonsäurechlorid (267 mg, 2.33 mmol) sowie Et3N (392 mg, 3.87 mmol) zugegeben.

Es wurde 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in CH2Cl2(50 mL) gelöst und mit Salzsäure (0.1 N, 3x 30 mL) gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Umkristallisation (EE/Hexan) gewonnen. Ausbeute: 443 mg (85%) von 146 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.96-7.94 (m, 1H, H-10), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H, H-8), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 4), 6.65 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H, 7), 3.84 (s, 3H, 1), 2.91 (s, 3H, H-11) ppm. MS (EI) m/z: 268 [M]⁺.

Methyl-4-(N-methylmethylsulfonamido)-1H-indol-6-carboxylat

4 3 10 9

6 5

N

2

147 O O

1 7

8

NH S

11

O

O 12

Sulfonamid 146 (420 mg, 1.57 mmol) wird in THF (10 mL) gelöst. Es wird NaH (60%ige Suspension in Paraffinöl, 70 mg, 1.73 mmol) zugegeben und 0.5 h bei RT gerührt (Argonatmosphäre). Es wird MeI (446 mg, 3.14 mmol) zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Es wurde Salzsäure (0.1 N, 20 mL) zugegeben und mit Ethylacetat (2x 30 mL) extrahiert. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl₃/EE 3:1). Ausbeute:

157g (35%) von 147 als weißer Feststoff, R_f (CHCl₃/EE 3:1) = 0.40. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G = 11.73 (s, 1H, NH), 8.07-8.05 (m, 1H, H-10), 7.69-7.63 (m, 1H, H-8) 7.61 (d, J = 1.3 Hz 1H, H-4), 6.66-6.63 (m, 1H, H-7), 3.85 (s, 3H, H-1), 3.33 (s, 3H, H-12), 3.03 (s, 3H, H-11) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 166.6 (C-2), 136.5 (C-9), 132.9 (C-5),

129.9 (C-8), 129.3 (C-3), 122.3 (C-6), 119.2 (C-4), 113.3 (C-7), 100.4 (C-10), 51.4 (C-1), 38.1 (C-11), 36.1 (C-12) ppm. MS (EI) m/z: 282 [M]⁺.

(3S)-2-Hydroxy-3-(benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-N ,4-diphenylbutanamid

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN

NH ⁷

13

O

O

O ⁸

OH

14 N H

15

O

9 10

10' 11' 12 11

16' 17' 18 17 16

148

Aldehyd 84 (400 mg, 0.80 mmol), Phenylisonitril 152 (1.6 mmol, 165 mg) und Pyridin (3.2 mmol, 253 mg) werden in CH₂Cl₂ (10 mL) gelöst und auf -10°C gekühlt. Unter Argon-Atmosphäre erfolgt über einen Zeitraum von 15 min die Zugabe von TFA (1.6 mmol, 182 mg), wobei die Temperatur zwischen -10 und 0°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 2 h unter Eiskühlung, dann 72 h bei RT gerührt. Es wird CH2Cl2 (50 mL) zugegeben und mit Salzsäure (0.1 N, 3x 50 mL), NaHCO3-Lösung (ges., 3x 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch LC gereinigt (CHCl3). Ausbeute: 348 mg (69%) von 148 als farbloser Feststoff, Rf (EE/H 1:1) = 0.56. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz) von Diasteromerenmischung: G= 8.94-8.73 (m, 1H, NH-15), 7.63-6.85 (m, 17H, H^Ph, NH-Leu2, 7), 5.84-5.38 (m, 1H, NH-Leu1), 5.19-4.81 (m, 2H, H-5), 4.68-3.94 (m, 4H, H^D-Leu1, Leu2, H-7, 13), 3.15-2.70 (m, 2H, H-8), 1.75-0.99 (m, 6H, H^E/H^J-Leu1, Leu2), 0.92-0.43 (m, 12H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von Diastereomerenmischung: G = 173.2, 172.6, 172.2, 170.6, 169.6 (CO-Leu1, Leu2, C-14), 156.6 (C-6), 137.6, 137.2 (C-9, 15), 136.0 (C-4), 129.3, 129.2, 128.9, 128.6, 128.5, 128.3, 128.2, 128.0 (C^Ph), 126.6 (C-1), 124.5 (C-12), 120.0, 119.9 (C-16, 16’), 74.6, 72.5 (C-12), 67.2 (C-5), 63.0 (C^D-Phe), 54.3, 53.6, 52.0 (C^D-Leu1, Leu2), 41.7, 41.4, 40.9 (C^E-Leu1, Leu2), 32.5, 27.9 (C-7) 22.90, 22.54, 22.47, 22.36, 22.19, 21.93 (C^J/C^G/C^G’-Leu1, Leu2) ppm. MS (ESI) m/z: 653 [M+Na]⁺.

(S)-3-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-2-oxo-N ,4-diphenylbutanamid

2' 1

2 3 4

3' 5

O 6 N H

HN

NH ⁷

13

O

O

O ⁸

O

14 N H

15

O

9 10

10' 11' 12 11

16' 17' 18 17 16

149

Nach AAV IV wird Alkohol 148 (181 mg, 0.29 mmol) mit IBX (252 mg, 0.90 mmol) in DMSO (2 mL) umgesetzt und aufgearbeitet. Das Produkt wird durch LC gereinigt (CHCl3).

Ausbeute: 151 mg (83%) von 149 als farbloser Feststoff, ds > 8:2 erkennbar in ¹H-NMR (NH-15 G = 9.16, 9.11 ppm), Rf(EE/Hexan 1:1) = 0.61. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz):G= 9.11 (s, 1H, NH-15), 7.60-7.52 (m, 2H, H-16, 16’), 7.41-7.03 (m, 15H, H^Ph, NH-Leu2, NH-7), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H, NH-Leu1), 5.48-5.34 (m, 1H, H-7), 5.00 (s, 2H, H-5), 4.37-4.25 (m, 1H, H^D-Phe3), 4.07 (m, 1H, H^D-Leu1, Leu2), 3.33-3.21 (m, 1H, H-8), 3.01 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H, H-8), 1.65-1.27 (m, 6H, H^E/H^J-Leu1, Leu2), 0.95-0.64 (m, 12H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2) ppm.

13C-NMR (CDCl3, 75 MHz):G= 195.3 (C-13), 173.0, 172.2 (CO-Leu1, Leu2), 157.5 (C-15), 156.5 (C-6), 136.2, 136.0, 135.8 (C-4, 9, 15), 129.1, 128.9, 128.4, 128.3, 128.0, 127.7, 126.9, 125.2 (C1, 2, 2’, 3, 3’, 10, 10’, 11, 11’, 12, 17, 17’, 18), 120.0 (C-16, 16’), 66.9 (C-5), 55.5 (C-7), 53.3 (C^D-Leu1), 51.3 (C^D-Leu2), 41.0, 40.4 (C^E-Leu1, Leu2), 36.5 (C-8), 24.4, 22.7, 22.4, 21.5, 21.3 (C^J/C^G/C^G’-Leu1, Leu2) ppm. MS (ESI) m/z: 683 [M+Na+MeOH]⁺, 651 [M+Na]⁺.

1-Isocyanobenzol

2 3' 4' 5 4

3 N

C 152 1

Ameisensäure (30.7 g, 0.67 mol) und Acetanhydrid (27.1 g, 0.26 mmol) werden gemischt und 1 h bei RT gerührt, dann langsam zu einer Lösung aus Anilin (20.0 g, 0.22 mol) in CH₂Cl₂ (150 mL) gegeben, wobei die Temperatur bei 5-10°C gehalten wird. Nach weiteren 16 h unter Rühren bei RT wird die Reaktionsmischung 4 h am Rückfluss erhitzt, dann wird das Reaktionsgemisch direkt einer Destillation unterworfen, wobei zuerst die Nebenprodukte und Edukte entfernt werden, dann das Produkt (103-105°C / 2.0 mbar) gewonnen wird. Ausbeute:

22.6 g (87%) von Substanz 151 als farblose Kristalle, Schmelzpunkt: 42-44°C (Lit.: 46-48°C).

Das Phenylformamid (22.6 g, 187 mmol) wird zu einer frisch vorbereiteten, noch warmen Lösung aus tBuOK (62.8 g, 0.56 mol) in tBuOH (200 mL) gegeben. Dann wird POCl3

(18.8 g, 0.12 mmol) unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 5 min zugegeben und 5 min bei 40-50°C gerührt. Nach Zugabe von Trockeneis (20 g) wird die Reaktionsmischung über Eiswasser ausgegossen, und die wässrige Phase mit Hexan (3x 120 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. Zunächst wird das Lösungsmittel durch Destillation über eine Vigreux-Kolonne rasch entfernt, dann das Produkt nach Abnehmen der Vigreux-Kolonne durch Destillation (37-39°C / 4.0 mbar) gewonnen.

Ausbeute: 4.44 g (46%) von 152 als bläuliches Öl, das seine Farbe bei längerem Stehen (-25°C, Argonatmosphäre) zu grün ändert. ¹H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 7.55-7.19 (m, 5H, H^Ph) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 164.5 (C-1), 129.6 (C-4, 4’), 129.5 (C-5), 126.9 (C-3, 3’), 126.6 (C-2) ppm.

tert-Butyl-4-(methoxycarbonyl)-3-hydroxy-1-phenylpent-4-en-2-ylcarbamat

153 NH ⁴

10 5

O 3 2 O

1 1'' 1'

OH

11 12

13

O O

14 6

7' 8' 9 8

7 H^a H^b

Nach AAV XIIb wird N-Boc-L-Phenylalaninal 77 (300 mg, 1.2 mmol) mit DABCO (134 mg, 1.2 mmol) in Acrylsäuremethylester (1032 mg, 12 mmol) mit einer Reaktionsdauer von 3 d umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl3/MeOH 80:1).

Ausbeute: 269 mg (67%) von 153 als farbloses Öl, Rf (CHCl3/MeOH 80:1) = 0.56, Diastereomere in DC nicht unterscheidbar, ds = 3:1 berechnet aus den Integralverhältnissen von ¹H-NMR (von Rohprodukt und gereinigten Produkt): H^a-12 (į = 5.85 ppm von 153 vs.

5.82 ppm von ds-153), H-14 (į = 3.65 ppm von 153 und 3.72 ppm von ds-153),ds-153 an weiteren Signalen in ¹H-NMR und ¹³C-NMR erkennbar. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) von 153: į = 7.37-7.09 (m, 5H, H^Ph), 6.24 (s, 1H, H^b-12), 5.85 (s, 1H, H^a-12), 4.82-4.64 (m, 1H, NH), 4.39-4.32 (m, 1H, H-10), 4.03-3.88 (m, 1H, H-4), 3.65 (s, 3H, H-14), 3.56-3.42 (breites s, 1H, OH), 3.06-2.70 (m, 2H, H-5), 1.30 (s, 9H, H-1, 1’, 1’’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz) von 153:į = 166.6 (C-13), 156.4 (C-3), 140.5 (C-11), 138.4 (C-6), 129.3 (C-8, 8’), 128.4 (C-7, 7’), 126.4 (C-9), 125.9 (C-12), 79.5 (C-2), 70.8 (C-10), 54.9 (C-4), 51.8 (C-14),

38.1 (C-5), 28.2 (C-1, 1’, 1’’) ppm. MS (ESI) m/z: 358 [M+Na+2H]⁺, 302 [M-OCH3]⁺. Benzyl-2-(methoxycarbonyl)-3-hydroxy-6-methylhept-1-en-4-ylcarbamat

154 NH ⁷

11 8

O 6 5 O

4

OH

12 13

14

O O

15 9

10'

10 H^a H^b

3 2 1

2' 3'

Nach AAV XIIb wird N-Z-L-Leucinal 72 (310 mg, 1.2 mmol) mit DABCO (139 mg, 1.2 mmol) in Acrylsäuremethylester (1.12 mL, 12.4 mmol) mit einer Reaktionsdauer von 36 h umgesetzt und aufgearbeitet. Die Reinigung erfolgt durch LC (CHCl₃/MeOH 20:1).

Ausbeute: 259 mg (62%) von 154 als gelbes Öl, R_f (CHCl₃/MeOH 20:1) = 0.39, Diastereomere in DC nicht unterscheidbar, ds = 4:1 berechnet aus den Integralverhältnissen von ¹H-NMR (von Rohprodukt und gereinigten Produkt): H^b-13 (į = 6.20 ppm von 154 vs.

6.17 ppm von ds-154), H-15 (į = 3.68 ppm von 154 und 3.43 ppm von ds-154),ds-154 ist an weiteren Signalen in ¹H-NMR und ¹³C-NMR sowie durch HSQC erkennbar. ¹H-NMR (CDCl_3, 500 MHz) von 154:į = 7.28-7.19 (m, 5H, H^Ph), 6.17 (s, 1H, H^b-13), 5.77 (s, 1H, H^a -13), 5.02-4.91 (m, 3H, 5, NH), 4.46 (s, 1H, 11), 3.90-3.86 (m, 1H, 7), 3.68 (s, 3H, H-15), 2.96 (breites s, 1H, OH), 1.67-1.51 (m, 1H, H-9), 1.49-1.41 (m, 1H, H-8), 1.38-1.13 (m, 1H, H-8), 0.91-0.67 (m, 6H, H-10, 10’) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 125 MHz) von ds-154: į = 166.5 14), 156.7 6), 140.4 12), 136.6 4), 128.4 2, 2’), 128.0 1), 127.9 (C-3, 3’), 125.8 (C-13), 72.1 (C-11), 66.6 (C-5), 52.1, 51.9 (C-7, 15), 41.5 (C-8), 24.9 (C-9), 22.8 (C-10), 22.2 (C-10’) ppm. MS (ESI) m/z: 358 [M+Na+2H]⁺.

4-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-(S)-leucyl-amino)-3-hydroxy-6-methyl-2-methylen-heptansäure-methylester

2 1

2' 3' 4

3 5

O ⁶ N H

HN

NH O

O

O

7 11 8

12

OH

14 O

13

O

15 9

10'

10 H^a H^b

155

Nach AAV XIIb wird Aldehyd 37 (299 mg, 0.63 mmol) mit DABCO (70 mg, 0.63 mmol) in Acrylsäuremethylester (1.13 mL, 12.5 mmol) mit einer Reaktionsdauer von 3 d umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch LC (CHCl3/MeOH 40:1) gereinigt. Ausbeute:

316 mg (90%) von 155als gelbes Öl, Rf (CHCl3/MeOH 20:1) = 0.38, Diastereomerengemisch der Zusammensetzung 1:1:2:2, berechnet aus den Integralverhältnissen von ¹H-NMR (von Rohprodukt und gereinigten Produkt): H^a-13 (į = 6.30, 6.29, 6.24, 6.21 ppm), und H^b-13 (į = 5.92, 5.89, 5.84, 5.82 ppm), das vorliegen einer Mischung ist an weiteren Signalen in ¹ H-NMR und ¹³C-NMR sowie durch HSQC erkennbar. ¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) von Diastereomerenmischung: į = 7.36-7.27 (m, 5H, H^Ph), 6.91-6.60 (m, 2H, NH-Leu2, Leu3), 6.30, 6.29, 6.24, 6.21 (4x s, 1H, H^b-13), 5.92, 5.89, 5.84, 5.82 (4x s, 1H, H^a-13), 5.69-5.51 (m, 1H, NH-Leu1), 5.17-4.97 (m, 2H, H-5), 4.64-4.47 (m, 1H, H^D-Leu1), 4.47-4.36 (m, 1H, H^D -Leu2), 4.29-4.12 (m, 3H, H^D-Leu3, H-11, OH), 3.74, 3.73 (2x s, 3H, H-15), 1.79-1.26 (m, 9H, H^E/H^J-Leu1, Leu2, Leu3), 1.03-0.64 (m, 1H, H^G/H^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 125 MHz) von Diastereomerenmischung: į = 171.6, 171.5, 171.3, 171.1, 171.0, 170.6 (CO-Leu1, Leu2, Leu3), 165.9, 165.8, 165.5, 165.4 (C-14), 155.4, 155.3 (C-6), 139.7, 138.7, 138.6, (C-12), 135.1, 135.0 (C-4), 127.5, 127.3, 127.2, 127.0 (C^Ph), 126.3, 126.1, 124.5, 124.4 (C-15), 73.0, 72.2, 71.2, 70.9 (C-11), 66.2, 66.1 (C-5), 52.9, 52.8, 52.7 (C^D -Leu1), 51.1, 50.9, 50.7, 50.5 (C^D-Leu2, Leu3), 49.8, 49.4 (C-15), 40.5, 40.3, 40.2, 39.8, 39.7, 36.9, 36.2 (C^E-Leu1, Leu2, Leu3), 24.0, 23.8, 23.7, 21.9, 21.7, 21.4, 21.4, 21.3, 21.1, 21.0, 20.9 (C^JC^GC^G’-Leu1, Leu2, Leu3) ppm. MS (ESI) m/z: 584 [M+Na+2H]⁺.

Methyl-3-hydroxy-2-methylen-5-phenylpentanoat

2 1

2' 3' 4 3

5 6 7

8

OH

10 9

O O

11

156 H^a H^b

Nach AAV XIIa wird 3-Phenylpropionaldehyd (136 mg, 1.00 mmol) mit Acrylsäure-methylester (172 mg, 2.0 mmol) und DABCO (84 mg, 0.75 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet wobei die Reaktionszeit 60 h beträgt. Die Reinigung erfolgt durch LC (CH2Cl2/EE 80:1). Ausbeute: 20 mg (9%) von 156 als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl3, 75 MHz): G= 7.33-7.17 (m, 5H, H^Ph), 6.27-6.25 (m, 1H, H^b-9), 5.85-5.82 (m, 1H, H^a-9), 4.46-4.15 (m, 1H, H-7), 3.78 (s, 3H, H-11), 2.86-2.66 (m, 3H, H-5, OH), 2.02-1.95 (m, 2H, H-6) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 167.0 (C-10), 142.3 (C-8), 141.7 (C-4), 129.1 (C-2, 2’), 128.5 (C-3, 3’), 125.9 (C-1), 125.3 (C-9), 71.0 (C-7), 51.9 (C-11), 37.7 (C-6), 32.0 (C-5) ppm.

L-Prolinol

4

5 N

H

2 3

1

OH 161

L-Prolin (20.0 g, 174 mmol) wird gemäß AAV I umgesetzt und aufgearbeitet. Die Destillation erfolgt bei 68°C / 1.7 mbar. Ausbeute: 8.87 g (50%) von Substanz 157 als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G = 3.54-3.37 (m, 2H, H-1), 3.33-3.16 (m, 1H, H-2), 2.85 (t, J = 6.71 Hz, 2H, H-5), 1.82-1.58 (m, 2H, H-4), 1.41-1.30 (m, 2H, H-3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G= 64.4 (C-1), 59.6 (C-2), 46.4 (C-5), 27.3 (C-3), 25.5 (C-4) ppm.

(S)-(1-Nitrosopyrrolidin-2-yl)methanol

4

5 N ²

3 1

162

OH

N O

L-Prolinol 157 (3.06 g, 30.2 mmol) wird in Methanol (50 mL) vorgelegt. Unter Eiskühlung wird tBuONO (6.23 g, 60.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 h am Rückfluss erhitzt, dann wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Durch Rühren des Rohprodukts gegen Amberlyst^® 15 (stark sauer, 4.7 meq/g, 1.53 g) kann überschüssiges L-Prolinol entfernt werden. Ausbeute: 3.25 g (83%) von 158 als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): G= 4.52-4.41 (m, 1H, OH), 4.07-3.98 (m, 1H, H-1), 3.92-3.87 (m, 1H, H-1), 3.74-3.62 (m, 1H, H-5), 3.56-3.41 (m, 2H, H-2, H-5), 2.21-1.81 (m, 4H, H-3, 4) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 64.1 (C-1), 62.9 (C-2), 46.4 (C-5), 26.7 (C-3), 21.1 (C-4) ppm.

(S)-(1-Aminopyrrolidin-2-yl)methanol

4

5 N ²

3 1

163

OH

NH₂

LiAlH4 (3.60 g, 95.3 mmol) wird in THF (trocken, 150 ml) vorgelegt. 158 (3.10 g, 23.8 mmol) in THF (150 mL) wird unter Eiskühlung langsam zugetropft. Anschließend wird Wasser (18 mL), NaOH-Lösung. (15%, 10 mL) und Wasser (22 mL) unter Eiskühlung langsam zugegeben. Der ausfallende Feststoff wird durch Filtration abgetrennt und das

Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird durch Destillation gereinigt (0.17 mbar / 55-57°C). Ausbeute: 1.1 g (40%) von 159 als farbloses Öl.

1H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 3.73-3.67 (m, 1H, H-1), 3.59-3.50 (m, 1H, H-1), 3.33-2.92 (m, 3H, H-5, NH), 2.49-2.39 (m, 1H, H-5), 2.30-2.19 (m, 1H, H-2), 1.84-1.60 (m, 3H, H-3, 4), 1.45-1.28 (m, 1H, H-3). ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 67.2 1), 65.9 5), 61.3 (C-2), 25.0 (C-4), 21.0 (C-3) ppm.

(S)-(1-(Dimethylamino)pyrrolidin-2-yl)methanol

4

5 N ²

3 1

160 OH

N

6 6'

Hydrazin 159 (1.0 g, 8.6 mmol), Formaldehyd (37% in Wasser, 2.13 mL, 28.8 mmol), Essigsäure (1.3 mL, 22.7 mmol) und NaCNBH3 (963 mg, 15.3 mmol) werden in MeOH (20 mL) gegeben (0°C). Es wird über Nacht bei RT gerührt. MeOH wird am Rotationsverdampfer entfernt. Es wird Ethylacetat (50 mL) zugegeben und mit Na2CO3 -Lösung (ges., 3x 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird in CH2Cl2

(30 mL) gelöst und 1 h gegen NaOH-Lösung (2 N, 30 mL) gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit NaOH-Lösung (2 N, 3x 30 mL) gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 1.20 g (96%) von 160 als farbloses Öl. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G= 5.41-5.11 (breites s, 1H, OH), 3.66 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H, H-1), 3.53 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H, H-1), 2.90-2.76 (m, 2H, H-5), 2.59-2.47 (m, 1H, H-2), 2.36 (s, 6H, H-6, 6’). 1.75-1.50 (m, 3H, H-3, H-4), 1.29-1.08 (m, 1H, H-3) ppm. ¹³C-NMR (CDCl3, 75 MHz): G = 68.2 (C-1), 58.3 (C-2), 40.1 (C-5), 39.9 (C-6), 24.0 (C-4), 20.8 (C-3) ppm. MS (EI) m/z: 144 [M]⁺.

Versuche zu Baylis-Hillman-Reaktionen mit verschiedenen Substraten, Reagenzien und Katalysatoren

A) Nach AAV XIIa werden 3-Phenylpropionaldehyd (102 mg, 0.76 mmol) und DABCO (85 mg, 0.76 mmol) mit Acrylsäuremethylester (136 μL, 1.51 mmol) in verschiedenen Lösungsmitteln (1.0 mL, MeOH, MeCN, DMF) umgesetzt. Wird auf das Lösungsmittel verzichtet, wird die Menge an Acrylsäuremethylester erhöht (1.0 mL, 7.58 mmol).

Umsatzbestimmung aus ¹H-NMR des Rohproduktes: H^Aldehyd (Edukt) vs. H^vinyl (Produkt 156).

Höchster Umsatz: 88% nach 3 d lösungsmittelfrei.

B) Nach AAV XIIc werden 3-Phenylpropionaldehyd (102 mg, 0.76 mmol) und DABCO (85 mg, 0.76 mmol) mit Acrylsäuremethylester (136 μL, 1.51 mmol) in verschiedenen Lösungsmitteln (1.0 mL, MeOH, DMF oder 0.3 mL CH₂Cl₂) umgesetzt. Wird auf das Lösungsmittel verzichtet, wird die Menge an Acrylsäuremethylester (1.0 mL, 7.58 mmol) erhöht. Es werden verschiedene Reaktionszeiten und -dauern gewählt (MeOH: 40 min/170°C, DMF: 35 min/170°C, CH₂Cl₂: 10 min/100°C, ohne Lösungsmittel: 30 min/160°C, 30 min/100°C, 10 min/150°C). Es können keine Umsätze zum gewünschten Produkt durch ¹ H-NMR nachgewiesen werden.

C) Nach AAV XIIb werden N-Z-L-Phenylalaninal und DABCO (85 mg, 0.76 mmol) und werden mit Acrylsäuremethylester (136 μL, 1.51 mmol) in verschiedenen Lösungsmitteln (1.0 mL, MeCN, DMF) umgesetzt (4 d). Wird auf das Lösungsmittel verzichtet, wird die Menge an Acrylsäuremethylester (1.0 mL, 7.58 mmol) erhöht (3 d). Umsatzbestimmung aus

1H-NMR des Rohproduktes: H^Aldehyd (Edukt) vs. H^vinyl (Produkt 154). Umsatz: quant.

(lösungsmittelfrei), 69% (MeCN), 30% (DMF).

D) Nach AAV XIIa werden 3-Phenylpropionaldehyd (268 mg, 2.0 mmol), Benzaldehyd (212 mg, 2.0 mmol) bzw. 4-Nitrobenzaldehyd (302 mg, 2.0 mmol) mit Hydrazin 160 (72 mg, 0.5 mmol) und Acrylsäuremethylester (1.0 mL, 7.58 mmol) umgesetzt (3 d). Im Fall von 4-Nitrobenzaldehyd wird DMF (1 mL) zugesetzt. Es können keine Umsätze zum gewünschten Produkt durch ¹H-NMR nachgewiesen werden.

(S)-4-Methyl-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-amino)pentan-1-ol

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN O

O

OH 164

Nach AVV VII wird Z-Leu (265 mg, 1.0 mmol) in Gegenwart von HOBt (169 mg, 1.1 mmol), EDAC (211 mg, 1.1 mmol) und Et3N (276 μL, 2.0 mmol) mit L-Leucinol (166 mg, 1.1 mmol) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 256 mg (70%) von 161 als farbloser Feststoff. Produkt 161 wird direkt zu 64 umgesetzt.

(S)-4-Methyl-2-(Benzyloxycarbonyl-(S)-leucyl-amino)pentyl-2-bromacetat

2' 1

2 3 4

3' 5

O ⁶ N H

HN O

O

O 64

O Br

Alkohol 161 (74 mg, 0.20 mol), Bromacetylbromid (201 mg, 1.0 mmol), K₂CO₃-Lösung (110 mg, 0.4 mmol) und Et₃N (55 μL, 0.4 mmol) werden in THF (abs. 3 mL) 1 h bei 0°C und 15 min bei RT gerührt. Es wird CH2Cl2 (30 mL) zugegeben, mit NaHCO3-Lösung (ges., 3x 30 mL) und Salzsäure (0.1 N, 2x 30 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl3). Ausbeute: 191 mg (98%) von 64 als farbloser Feststoff. ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): G = 7.35-7.21 (m, 5H, H^Ph), 6.31-6.23 (m, 1H, NH-Leu1), 5.43-5.35 (m, 1H, NH-Leu2), 4.95 (s, 2H, H-5), 4.29-3.92 (m, 4H, H^D-Leu1, Leu2, CH₂O-Leu2), 3.75 (s, 2H, CH₂Br), 1.59-1.22 (m, 6H, H^EH^J-Leu1, Leu2), 0.86-0.79 (m, 12H, H^G-Leu1, Leu2) ppm.

13C-NMR (CDCl_3, 75 MHz): G = 169.8 (CO-Leu1), 166.9 (CO₂), 155.9 (C-6), 135.8 (C-4), 128.2 (C-2), 127.9 (C-1), 127.6 (C-3), 67.3 (C-5), 66.7 (CO-Leu2), 53.4 (C^D-Leu1), 46.1 (C^D -Leu2), 40.9 (C^E-Leu1), 39.9 (C^E-Leu2), 25.3 (CH2Br), 24.4 (C^J-Leu1, Leu2), 22.6, 21.8 (C^G -Leu1, Leu2) ppm. MS (EI) m/z: 486 [M]⁺.

4-Chlor-N-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylallyloxy)-1,3,5-triazin-2-amin

1 3 2

4

O ⁵ N

6

N

7

N

NH H^a

H^b

8 9 10

11 10'

F 9'

166

Cl

Zu Cyanursäurechlorid (300 mg, 1.63 mmol) in THF (abs., 5 mL) wird 2-Methylprop- 2-en-1-ol (117 mg, 1.63 mmol) und DIPEA (1.63 mmol, 210 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 h bei RT gerührt (Trockenrohraufsatz). p-Fluoranilin (135 mg, 1.63 mmol) und DIPEA (1.0 mmol) werden zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 18 h bei RT gerührt (Trockenrohraufsatz). Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 (100 mL) aufgenommen und mit

Salzsäure (0.1 M, 3x 100 mL) und NaHCO3-Lösung (ges., 3x 100 mL) gewaschen.

Anschließend wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es folgt eine Reinigung durch LC (CHCl3). Ausbeute: 153 mg (32%) von 163 als braunes Öl. R_f (CHCl₃/MeOH 30:1) = 0.63. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz): G = 8.01-7.75 (m, 1H, NH), 7.48-7.33 (m, 2H, H^Ph), 7.06-6.93 (m, 2H, H^Ph), 4.98-4.96 (m, 1H, H^a-1), 4.93-4.89 (m, 1H, H^b-1), 4.71 (s, 2H, H-4), 1.73 (s, 3H, H-2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz):

G = 169.9 (5), 164.5 (6), 160.6 (7), 157.3 (11), 138.0 (3), 131.6 (d, J = 2.7 Hz, C-8), 122.6 (d, J = 8.1 Hz, C-9, 9’), 114.8 (d, J = 22 Hz, C-10, 10’) 113.0 (C-1), 70.7 (C-4), 18.4 (C-2) ppm. MS (EI) m/z: 293 [M]⁺.

N²-(4-Fluorophenyl)-6-(2-methylallyloxy)-N⁴-phenyl-1,3,5-triazin-2,4-diamin

1 3 2

4

O ⁵ N

6

N

7

N H

N

NH

12 13

14 15 14'

H^a 13'

H^b

8 9 10

1110'

F 9'

167

Triazin 163 (137 mg, 0.47 mmol) wird in THF (abs., 5 mL) gelöst und mit Anilin (93 mg, 1.0 mmol) und DIPEA (1.0 mmol, 129 mg) versetzt. Es wird 48 h am Rückfluss erhitzt und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (100 mL) aufgenommen und mit Salzsäure (0.1 M, 3x 100 mL) und NaHCO3-Lösung (ges., 3x 100 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Ausbeute: 468 mg (quant.) von 164 als braunes Öl. ¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz): G = 7.57-7.34 (m, 6H, NH, H^Ph), 7.27-7.16 (m, 2H, H^Ph), 7.05-6.97 (m, 2H, H^Ph), 6.95-6.86 (m, 1H, ), 4.96 (s, 1H, H^b-1), 4.88 (s, 1H, H^a-1), 4.68 (s, 2H, H-3), 1.71 (s, 1H, H-2) ppm. ¹³C-NMR (CDCl₃, 75 MHz): G = 169.6 (C-5), 164.6, 164.5 (C-6, 7), 158.2 (d, J = 243 Hz, C-11), 139.1 (C-3), 137.1 (C-12), 133.1 (d, J = 2.5 Hz, C-8), 127.8 (C-14, 14’), 122.7 (C-15), 120.9 (d, J = 155 Hz, C-9, 9’), 114.4 (C-13, 13’), 114.3 (d, J = 22 Hz, C-10, 10’), 112.1 (C-1), 69.4 (C-4), 18.5 (C-2) ppm. MS (EI) m/z: 351 [M]⁺.

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