2 Allgemeiner Teil
2.2 Synthesen
2.2.7 Studien zur Synthese von Epoxomicin-Analoga
D-Ketoepoxide finden Anwendung als hochselektive irreversible Proteasom-Inhibitoren. Ein Beispiel dafür ist Epoxomicin (47, Abb. 26). Inhibitoren mit einem analogen Bindungsmodus aber weiteren Resten P’ könnten (a) eine Verkürzung der P-Reste bei verbesserten Eigenschaften bzw. (b) eine weiteren Untersuchung der S’-Pockets erlauben. Ein Zugang zu peptidischen D-Ketoepoxiden, mit einer hohen Varianz der Reste P’, ist daher wünschenswert
und könnte durch die Baylis-Hillman-Reaktion gegeben sein. Der hierbei generierte Allylalkohol müsste danach zum Keton bzw. zum Epoxid oxidiert werden. Hauptbedingung für eine entsprechende Baylis-Hillman-Reaktion ist die Erhaltung des konfigurativ labilen D-Zentrums am Aldehyd. Die Diastereoselektivität der Addition an den Aldehyd ist ebenfalls von Interesse, da die Konfiguration des resultierenden Alkohols die des in einem folgenden Schritt generierten vicinalen Epoxids bedingen kann. Bei einer geringen Stereoselektivität stehen jedoch Methoden zur Verfügung, eine effiziente Stereodifferenzierung in nachfolgenden Epoxidierungen und daher eine Abtrennbarkeit des gewünschten Produkts zu erreichen.[125]
Eine Synthese von Tripeptidanaloga von Epoxomicin, die eine einfache Variation der Reste P’ erlaubt, wäre durch die Synthese von Baylis-Hillman-Produkten aus Tripeptidaldehyden gegeben.
Überblick – Baylis-Hillman-Reaktion mit D-chiralen N-geschützten Aminoaldehyden.
Baylis-Hillman-Reaktionen an D-chiralen N-geschützten Aminoaldehyden mit D,E-ungesättigten Estern wurden mehrfach berichtet.[126-128] Während eine Untersuchung der Diastereoselektivität der Reaktion vorgenommen wurde, wurde eine Untersuchung der Enantiomerenreinheit der Produkte weitgehend unterlassen. Zwei Gruppen berichten von entsprechenden Additionen unter Erhalt der Konfiguration des D-Zentrums. Coelho et al.
führten Baylis-Hillman-Reaktionen mit Boc-geschützten Aminoaldehyden durch (z.B. N-Boc-L-Phenylalaninal, N-Boc-L-Leucinal).[129] Die Reaktionen verlaufen ultraschallunterstützt ohne Lösungsmittel in Acrylsäuremethylester und DABCO (157, Abb. 58) als Katalysator.
Die höchsten Diastereoselektivitäten dieser Reaktionen werden in Verhältnissen von ds= 7:1 (anti:syn) angegeben, die Enantiomerenreinheit (ee > 99%) wird durch chirale HPLC bestimmt. Hatakeyama beschreibt eine Variante der Baylis-Hillman-Reaktion, bei der E-ICD (E-Isocupreidin) als Katalysator, HFIPA (1,1,1,3,3,3-Hexafluoropropan-2-yl-acrylat) als Reagenz und DMF als Lösungsmittel dient.[130] Die bei tiefen Temperaturen (-55°C) verlaufende Reaktion liefert mit einer gewissen Selektivität das syn-Diastereomer. Weitere Umsetzungen lieferten die dipeptidische Substanz Epopromycin B, ein D-Ketoepoxid.
Weitere Studien von Hatakeyama mit verschiedenen Aminoaldehyden wurden 2006 veröffentlicht.[131]
Baylis-Hillman-Reaktion mit Tripeptidaldehyden. Zur Synthese oben beschriebener Allylalkohole wurde auf die von Coelho beschriebenen Reaktionsbedingungen aufgebaut.[129]
Zunächst wurden N-Boc-L-Phenylalaninal bzw. N-Z-L-Leucinal mit Acrylsäuremethylester
umgesetzt (Abb. 57). Die Allylalkohole 153 bzw. 154 konnten in moderater Ausbeute gewonnen werden, die Diastereoselektivität liegt unter der von Coelho angegebenen.
Tripeptidaldehyd 37 wurde in sehr guten Ausbeuten zu Allylalkohol 155 umgesetzt. Im Produkt wurde eine Verteilung der Diastereomere von d.r. = 2:2:1:1 festgestellt. Die vier Isomere sind im 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektrum (HSQC) unterscheidbar. Die Beobachtung bezieht sich vor allem auf die deutlich unterscheidbaren Signale der Protonen in Vinylposition und der Methoxygruppe, sowie die Signale der Kohlenstoffe aus der C-C-Doppelbindung, der Methoxygruppe und des sekundären Alkohols. Es kann nicht festgestellt werden, ob der Aldehyd während der Reaktion vollkommen oder zu zwei Dritteln racemisiert.
Aus dem Vergleich mit den Reaktionen von 153 oder 154 liegt es jedoch nahe, dass die Addition unter einer gewissen Stereoselektivität (ds = 2:1) verläuft, was bedeutet, dass der Tripeptidaldehyd als Racemat vorliegt, bevor er in nennenswertem Umfang einer Addition an seine C-O-Doppelbindung unterliegt. Das überraschende Ergebnis von Coelho kann nicht auf Tripeptidaldehyde angewendet werden und eine Synthese entsprechender Produkte müsste aufwendiger unter Verwendung der Boc-geschützten Aminoaldehyde nach der Methode von Hatakeyama oder Coelho verlaufen.
153 (67%, ds = 3:1) NH
OH O O
NH
OH O O
154 (62%, ds = 4:1)
NH OH
O O Z 155 (90%, d.r. = 2:2:1:1)
Leu Leu Boc Z
O O OH R O R
153-156 Methylacrylat,
DABCO, 2-3 d
Ph
Ph
OH O O 156 (9%)
Abb. 57. Baylis-Hillman-Reaktionen von Methylacrylat mit verschiedenen Aminoaldehyden und deren Produkte. Die Umsetzungen der Aminoaldehyde verlaufen ultraschallunterstützt.
Potentieller asymmetrischer Katalysator. Neben DABCO (157) sind weitere Amine als Katalysatoren bekannt. Ein Großteil sind bizyklische Amine ähnlichen Typs.
3-Hydroxychinuclidin (3-HQD, 159, Abb. 58A) ist ein effizienter Katalysator in Baylis-Hillman-Reaktionen als DABCO (157), jedoch schwächer als Chinuclidin (158).[132] Diese Beobachtungen korrelieren mit der Basizität der Verbindungen, wobei die stärkste Base die höchste Reaktionsgeschwindigkeit bewirkt. Weiterhin ist die sterische Hinderung um das
basische Zentrum von Bedeutung. Bei der Reaktion mit 3-HQD werden außerdem zyklische Zwischenstufen vermutet (Abb. 58B),[132] wobei das Proton des Alkohols eine Wasserstoff-brückenbindung zur aktivierten Carbonylfunktion bildet. Im Fall von E-ICD wird von ähnlichen Zwischenstufen ausgegangen.[125]
Hydrazin 160 wurde als potentieller Katalysator für Baylis-Hillman-Reaktionen synthetisiert.
Die Hydroxygruppe und das basische Zentrum liegen vicinal zueinander angeordnet wie in 3-HQD. Das Amin ist durch ein Hydrazin ersetzt und führt zu einer Verstärkung seiner Basizität. Weiterhin ist es in einen 5-Ring eingebunden und verfügt daher über eine gewisse Verminderung des sterischen Anspruchs im Vergleich zu offenkettigen Analoga.
N N
N N
OH N
N OH
A B
N
O H O
O
N
O O
O R O H
157 DABCO 158 Chinuclidin 159 3-HQD 160
I II
Abb. 58. A) Drei in Baylis-Hillman-Reaktionen verwendete Katalysatoren 157-159 und potentieller Katalysator 160. B) Mögliche Wasserstoffbrückenbindungen in Zwischenstufen I und II in Baylis-Hillman-Reaktionen unter Verwendung von 3-HQD als Katalysator sowie Acrylsäuremethylester und einem Aldehyd als Edukte.
Zur Synthese von 160 wurde L-Prolin zu L-Prolinol 161 reduziert, dann das Amin mit tert-Butylnitrit zu Nitrosoverbindung 162 umgesetzt und mit LiAlH4 zu Hydrazin 163 reduziert (Abb. 59). Diese Synthese wird von Enders berichtet.[133] Als abschließender Schritt wurde Hydrazin 163 durch reduktive Aminierung (NaBH3CN) dimethyliert, wobei das Hydrazin wie ein primäres Amin behandelt wurde.[134]
NH OH 161(50%) L-Prolin a
N N O 162 (83%)
OH N
163 (40%) OH NH2
N OH
N
160 (96%)
b c d
Abb. 59. Synthese eines potentiellen Baylis-Hillman-Katalysators ausgehend von L-Prolin. (a) LiAlH4, THF, Rückfluss, (b) tBuONO, MeOH, Rückfluss, (c) LiAlH4, THF, 0°C, (d) Formaldehyd, NaCNBH3, AcOH, MeOH.
Der Katalysator wurde in Versuchen der Reaktion von Acrylsäuremethylester mit 3-Phenylpropionaldehyd, Benzaldehyd bzw. 4-Nitrobenzaldehyd eingesetzt. Nach drei Tagen wurden die Reaktionen abgebrochen und nach extraktiver Aufarbeitung durch 1 H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen, dass im gewählten Zeitraum keine Umsetzung stattfand. Als
Vergleich diente die Reaktion von 3-Phenylpropionaldehyd mit DABCO in Acrylsäuremethylester. Nach 3 d wurde nach extraktiver Aufarbeitung ein Umsatz zu 156 von 88% festgestellt (1H-NMR), ein kleiner Anteil wurde zur weiteren Analytik isoliert (Abb. 57).
Mikrowellenunterstützte Baylis-Hillman-Reaktionen. Mikrowellenunterstützte Baylis-Hillman-Reaktionen werden in der Literatur an zwei Stellen berichtet: Als aza-Baylis-Hillman-Reaktion[135] und als einfache Baylis-Hillman-Reaktion[136] zwischen verschiedenen Aldehyden und Acrylsäurederivaten. Die Reaktionszeiten können bei teilweise guten Ausbeuten auf 0.5 bis 2 h verkürzt werden. Eine Verkürzung der Reaktionszeit von Baylis-Hillman-Reaktionen wäre u.a. von Bedeutung für die vorangegangen Kapitel. Denkbar wäre die Untersuchung einer Beschleunigung der Reaktion und Unterdrückung einer Racemisierung oder Epimerisierung. Die Effektivität des potentiellen Katalysators 160 könnte in kurzer Zeit überprüft und seine Effizienz durch Mikrowellenunterstützung gegebenenfalls gesteigert werden.
3-Phenylpropionaldehyd wurde verschiedenen mikrowellenunterstützten Versuchen unterworfen. Hierbei wurden Methanol, DMF, Dichlormethan oder kein Lösungsmittel verwendet. Als Reagenz wurde Acrylsäureethylester und als Katalysator DABCO eingesetzt.
Die Reaktionszeiten wurden zwischen 10 min und 45 min und Temperaturen zwischen 100°C und 170°C variiert. Nach extraktiver Aufarbeitung konnte im 1H-NMR des Rohproduktes der gewünschte Allylalkohol nicht nachgewiesen werden, tatsächlich aber nicht näher definierte Nebenprodukte.