In den in dieser Arbeit durchgeführten Versuchen, wie der Induktion von kollateralen Sensitivitäten, der Nutzung von Antibiotikakombinationen bzw. Kombinationen aus Antibiotikum und Pflanzenextrakt, konnte die Resistenz kommensaler E. coli gegen Enrofloxacin nicht beeinflusst werden.
Es ist zu prüfen, ob durch Modifikation der In-vivo-Versuche mit einer längeren und höher dosierten Therapie eine Verminderung der Resistenzentstehung bzw.
Abtötung der resistenten Keime erreicht werden kann. Die in diesen Versuchen eingesetzten Tiere stammten aus gewöhnlichen Geflügelaufzuchtbetrieben, da bewusst Tiere eingesetzt wurden, die die derzeit übliche Situation im Geflügelbereich widerspiegelten. In weiterführenden Untersuchungen mit Spezifisch pathogenfreien (SPF)-Tieren oder assoziierten Gnotobioten, d.h. Tieren, die mit bekannten Darmkeimen kolonisiert sind, könnten weiterführende Grundlagenuntersuchungen durchgeführt werden, um zu ermitteln, ob das Prinzip einer kombinierten Antibiotikatherapie mit Enrofloxacin zur Eliminierung enrofloxacinresistenter Bakterien grundsätzlich möglich ist.
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Carvacrol und Thymol sind gegen enrofloxacinresistente und -sensible E. coli zumindest in vitro wirksam. Daher könnten nun In-vivo-Versuche mit Tieren folgen, die in ihrem Darm bereits enrofloxacinresistente E. coli aufweisen, um auch eine synergistische In-vivo-Wirkung zu beweisen und eine wirksame Dosis zu ermitteln.
Die beiden Stoffe stellen möglicherweise eine Ergänzung zu Antibiotika dar. Eine kombinierte Therapie mit derartigen Pflanzenextrakten und Enrofloxacin ist nach den durchgeführten Versuchen jedoch nicht dazu geeignet, die nötige Enrofloxacin-Konzentration zu senken.
Ob NSAID geeignet sein könnten, im Broiler die hier festgestellten MHK im Darm zu erreichen und E. coli abzutöten, gilt es zu überprüfen. Allerdings ist Ibuprofen nicht in der Verordnung (EU) Nr. 37/2010 genannt und darf deshalb derzeit nicht bei lebensmittelliefernden Tieren eingesetzt werden.
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6 Zusammenfassung
Jacqueline Notzon
Beeinflussung der Resistenzentwicklung kommensaler Escherichia coli von Geflügel durch Wirkstoffkombinationen
Im Rahmen dieser Dissertation wurden verschiedene Versuche durchgeführt, um eine Resistenzentwicklung kommensaler, aviärer Escherichia coli (E. coli) unter Enrofloxacin-Exposition zu beeinflussen.
Zunächst wurde die Möglichkeit der Nutzung einer kollateralen Sensitivitätsentwicklung nach einer Enrofloxacinexposition evaluiert. Hierbei wurde in vitro eine Minimale Hemmkonzentration-(MHK)-Steigerung mit Hilfe von Gradientenplatten bei E. coli-Isolaten aus dem Huhn durchgeführt und jeweils vor und nach dieser Prozedur die MHK der Isolate ermittelt. In nachfolgenden In-vivo-Experimenten mit Bruderhähnen bzw. Junghennen wurde die Verwendung einer Kombination aus Enrofloxacin und Neomycin bzw. Colistin im Vergleich zu einer Enrofloxacin-Monotherapie zur Behandlung enrofloxacinresistenter kommensaler E. coli mit Hilfe von MHK-Teststreifen geprüft. Anschließend wurde die hemmende Wirkung antibakterieller Wirkstoffe, wie den antimikrobiellen Peptiden (AMP) Cecropin P1 und Magainin II, Pflanzenextrakten aus Oregano und Thymian mit den Inhaltsstoffen Carvacrol und Thymol sowie nichtsteroidalen antiinflammatorischen Stoffen (NSAID) (Ibuprofen und Paracetamol) auf enrofloxacinresistente und -sensible E. coli-Isolate aus dem Huhn mittels Mikrodilution überprüft. Zusätzlich wurde mit den beiden Pflanzenextrakten eine Kombination mit Enrofloxacin durchgeführt.
Es konnte festgestellt werden, dass es in Verbindung mit einer Enrofloxacin-MHK-Steigerung im Sinne einer Resistenzentwicklung nicht zu einer kollateralen Sensitivitätsentwicklung gegenüber den Antibiotika Ampicillin und Kanamycin kommt.
Im In-vivo-Versuch, bei dem Enrofloxacin mit Neomycin kombiniert wurde, fand sowohl bei der Monotherapie als auch bei der Kombinationstherapie eine klinische Resistenzentwicklung statt.
Bei der Verwendung einer Kombination aus Enrofloxacin und Colistin konnte lediglich eine Überschreitung der MHK-Werte des epidemiologischen Cut-Offs (ECOFF)
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beobachtet werden. Keine der geprüften Kombinationen war letztendlich dazu geeignet, eine Resistenzentwicklung zu verhindern. Die AMP Cecropin P1 sowie Magainin II zeigten keine hemmende Wirkung auf die geprüften Isolate in den getesteten Konzentrationen. Carvacrol und Thymol übten genauso wie die NSAID Ibuprofen und Paracetamol eine wachstumshemmende Wirkung sowohl auf enrofloxacinresistente als auch auf -sensible E. coli-Isolate aus. Die benötigte Konzentration von Enrofloxacin, die zur Hemmung des Wachstums der Isolate nötig war, konnte nicht durch eine Kombination mit Carvacrol oder Thymol gesenkt werden. Ob die mittels Mikrodilution für NSAID ermittelten MHK allerdings auch im Tierdarm erreicht werden können, ohne toxische Effekte zu vermitteln, gilt es in weiterführenden Untersuchungen zu prüfen.
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7 Summary
Jacqueline Notzon
Summary
Influencing the development of resistance of commensal E. coli from poultry by combination of antibacterial agents
For the purpose of this thesis, different experiments were conducted to influence the development of antibiotic resistance of commensal, avian Escherichia coli (E. coli) under enrofloxacin exposure.
Firstly, the possibility of using collateral sensitivity development after an enrofloxacin therapy was evaluated. For that reason an in-vitro-minimum inhibitory concentration (MIC)-increase of E. coli-isolates from chicken was performed by using gradient plates. Before and after this trial the MIC was determined. The utilization of combined antibiotic therapy of enrofloxacin and neomycin, respectively colistin, in comparison with an enrofloxacin monotherapy to treat enrofloxacin resistant commensal E. coli was examined. Afterwards, the inhibitory effect of different kinds of antimicrobial substances like the antimicrobial peptides (AMP) cecropin P1 und magainin II, the plant extract of oregano and thyme carvacrol and thymol plus non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) (ibuprofen and acetaminophen) on enrofloxacin resistant and sensitive E. coli from chicken was verified by microdilution. Additionally, a combined usage of the respective plant extract and enrofloxacin was conducted.
As a result the MIC of ampicillin and kanamycin did not change towards collateral susceptibility in association with the enrofloxacin-MIC-increase. In the trial that was performed with the combination of enrofloxacin and neomycin the progression of clinical resistance was observed in both therapy types, monotherapy with enrofloxacin and combined therapy. By using enrofloxacin in combination with colistin, the therapy solely resulted in MIC above the epidemiological cut-off (ECOFF). None of the combinations was appropriate to prevent the development of resistance.
The AMP cecropin P1 as well as magainin II did not show any inhibitory effects in the concentrations tested. Whereas carvacrol and thymol plus ibuprofen and acetaminophen all exhibited growth-inhibiting activity on both, enrofloxacin-resistant
98
and -susceptible, E. coli-isolates. But concentration of enrofloxacin required to inhibit the growth of the E. coli-isolates could not be reduced by combining it with carvacrol or thymol. Whether it is possible to reach the MIC determined for the NSAID in the intestine of animals without causing toxic effects has yet to be verified in further studies.
99
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