Tyrodelösung einer Beta-Carotin-Konzentration von 0,2 µg/ml
5.3 Schlußfolgerung
Die Reflexionsspektroskopie bietet die Möglichkeit der nicht-invasiven Bestimmung von Chromophoren in der Haut des isoliert perfundierten Rindereuters. Die zu diesem Zweck von mir entwickelte Datenanalyse ist in der Lage, dermale Beta-Carotin-Konzentrationen anhand von nicht-invasiv aufgenommenen Reflexionsspektren präzise und richtig vorherzusagen. Der deutliche Zusammenhang des Anstieges der dermalen Beta-Carotin-Konzentration mit der bei der Perfusion verwendeten Beta-Carotin-Konzentration zeigt die Eignung des verwendeten In-vitro-Modells für methodisch spektroskopische Studien. Eine weitere Verbesserung scheint auf meßtechnischer Seite durch Einsatz anderer Sensoren, eine Erhöhung der Präzision der von mir entwickelten Datenanalyse durch Einbeziehung weiterer in der Rindereuterhaut ent-haltener Chromophore möglich, wenn diese vorher genau bestimmt werden. Hinsichtlich nachfolgender methodischer Studien spricht die hohe Lösungsmittelabhängigkeit der Lichtab-sorption von Beta-Carotin und die Unsicherheit über die physiologischen Transportmecha-nismen gegen einen erneuten Einsatz von Beta-Carotin als Testsubstanz. Vor einem systema-tischen Einsatz des isoliert perfundierten Rindereuters für Studien zur Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Beta-Carotin in der Haut sollte zudem die Ursache der am Euter be-obachteten hohen Schwankungen von Beta-Carotin untersucht werden.
6 Zusammenfassung
Die Arbeit legt eine von mir entwickelte Methode zur Extraktion quantitativer Informationen aus nicht-invasiv an der Haut gewonnenen Reflexionsspektren dar. Dieses Verfahren wurde anhand einer Studie zur Pharmakokinetik von Beta-Carotin in der Haut evaluiert. Die Unter-suchungen wurden am Modell des isoliert perfundierten Rindereuters durchgeführt, welches aufgrund der Perfusion mit blutfreier Nährlösung sowie guter Standardisierbarkeit methodi-sche Vorteile besitzt.
Die in der Arbeit entwickelte Datenanalyse beruht auf dem Prinzip, Reflexionsspektren nach dem Prinzip der Minimierung der Abweichungsquadrate auf Reinspektren bekannter Farb-stoffe zurückzuführen. Vor der Anwendung dieses sogenannten classical least squares (CLS)-Verfahrens müssen jedoch an den Spektren zahlreiche durch die Messung in komple-xer biologischer Matrix ausgelöste Verzerrungen korrigiert werden. Dazu wurden überla-gernde Streuspektren als polynomische Basislinien höheren Grades aufgefaßt und durch einen in dieser Arbeit entwickelten iterativen Algorithmus korrigiert. Daneben wird der Effekt ad-ditiver Farbmischung kompensiert, der auf inhomogene Lichtwege und Farbstoffverteilungen im Gewebe zurückzuführen ist. Des weiteren wird das stark vom Lösungsmittel abhängige Spektrum von Beta-Carotin in der Haut iterativ bestimmt.
Die in der Arbeit entwickelte Datenanalyse ist in der Lage, die spektralen Charakteristika von Hautspektren unter Verwendung der Reinspektren von Oxy- und Desoxy-Hämoglobin sowie von Beta-Carotin präzise nachzubilden. Daneben wurden Anzeichen für weitere in der Haut befindliche Chromophore gefunden, deren Einfluß auf die Präzision der Methode jedoch nur gering ist.
Die Kenntnis der mittleren Photonenweglänge ist für quantitative Messungen unerläßlich, jedoch läßt sie sich nach dem Stand der Technik nicht für jede Messung einzeln bestimmen.
Sie wurde daher exemplarisch an sechs unbehandelten Hautproben ermittelt. Dazu dienten mit einer Ulbrichtkugel aufgenommene Reflexions- und Transmissionsspektren, aus denen der Absorptions- und Streukoeffizient des jeweiligen Hautstückes an drei im Bereich der Beta-Carotin-Absorption liegenden Wellenlängen bestimmt wurde. Diese Berechnung und die
anschließende Bestimmung der Photonenweglänge geschah mittels Monte-Carlo-Simulatio-nen.
Vergleichende Messungen mit einer etablierten HPLC-Methode wurden an 15 Euterhautpro-ben durchgeführt. Dabei zeigte sich eine signifikanten Korrelation der Daten (Spearmanscher Korrelationskoeffizient: 0,711).
Zu Beginn der anschließenden Studie zur Pharmakokinetik von Beta-Carotin in der Haut wurde zunächst der Einfluß der Perfusion auf die dermale Beta-Carotin-Konzentration in Rindereuterhaut bestimmt. Dabei ergab sich bei keinem Versuch eine signifikante Änderung.
Auffällig war die starke Heterogenität des Probenmaterials hinsichtlich der dermalen Beta-Carotin-Ausgangskonzentration mit Werten zwischen 481 ng/g und 23271 ng/g Gewebe.
In den folgenden Versuchen zur Pharmakokinetik von Beta-Carotin wurde eine dosisabhän-gige Verteilung von Beta-Carotin in die Haut beobachtet. Weiterhin konnte ein Abfall der dermalen Beta-Carotin-Konzentration unter UV-Bestrahlung gezeigt werden. Bei den Anflu-tungsversuchen fiel ein mit steigenden Konzentrationen einhergehendes Sättigungsphänomen sowie individuell stark variierende Anstiege der dermalen Beta-Carotin-Konzentration auf.
Hingegen zeigte sich bei allen Versuchen beim gleichzeitig mitbestimmten Hämoglobin ein gleichmäßiger Abfall. Dies deutet darauf hin, daß es sich bei den beobachteten Schwankun-gen des Beta-Carotins um echte Konzentrationsunterschiede handelt, und diese nicht etwa meßtechnisch bedingt sind.
Somit kann die Schlußfolgerung gezogen werden, daß die Reflexionsspektroskopie geeignet ist, Farbstoffe nicht-invasiv in einem biologischen Gewebe zu bestimmen. Da die für die Quantifizierung benötigte Photonenweglänge nach dem Stand der Technik jedoch nicht für jede Messung einzeln bestimmt werden kann, ist die Präzision eingeschränkt. Eine Anwen-dung der Reflexionsspektroskopie sollte daher nur dann in Betracht gezogen werden, wenn eine Nicht-Invasivität oder ein Zeitgewinn durch fehlende Probenaufbereitung entscheidend ist.
7 Summary
Frank Niedorf
A method to extract quantitative information from non-invasive reflection spectra with the aim of determining beta-carotene concentrations in the skin
This study presents a newly developed method with which to gain quantitative information from non-invasive reflection spectra of the skin. This procedure was evaluated by performing a study on the pharmacokinetics of beta-carotene in the skin using the isolated perfused bovine udder model. This in-vitro system offers numerous advantages, in particular the perfusion with a blood free medium and the possibility of good standardisation.
The basic principle of this newly developed method is the decomposition of reflection spectra reducing them to pure component spectra with a classical least-squares method. This method is dependent on preprocessing of the spectral data in order to compensate for optical effects of measurements in a biological matrix. This includes the removal of scattering effects by iterative fitting of a polynomal baseline of higher degree to spectral features, correction for inhomogenous distributions of light paths and dyes and iterative determination of a valid spectrum of beta-carotene in-vivo.
The newly developed method precisely reproduces spectral features of bovine skin using pure component spectra of oxy-hemoglobin, deoxy-hemoglobin and beta-carotene. Absorption-peaks caused by other chromophores present in the skin were found to have little effect on the method.
The knowledge of the mean free pathlenght of light is necessary for quantitative spectroscopy but may not be determined for every measurement. The mean free pathlength in bovine udder skin was calculated for six samples after it´s optical properties were determined based on measurements of diffuse reflection and total transmission using an integrating sphere. These calculations were performed using a Monte-Carlo approach.
A significant correlation between reflection spectroscopy and standard HPLC measurements was found in 15 samples (Spearman´s Rho statistic: 0.711).
The following study on the pharmacokinetics of beta-carotene in the skin was started by eva-luating the effect of the perfusion on dermal beta-carotene concentrations. A large heteroge-nity of dermal beta-carotene basal levels with tissue concentrations between 481 ng/g and 23271 ng/g was observed without a significant change due to the perfusion.
In the following experiments a dose-dependent response of dermal beta-carotene levels was found under perfusion with different carotene concentrations. A decrease in beta-carotene concentration in the skin under UV irradiation could be demonstrated. In all experiments a rising saturation of the skin with carotene was observed at higher beta-carotene concentrations. The pattern of the dermal beta-beta-carotene-response showed substantial interindividual variation when compared with hemoglobin. This was found to behave quite constantly with a uniform decrease of dermal concentrations under perfusion. This proves genuine differences in dermal beta-carotene levels and rules out variations due to the technique used to carry out the measurements.
In conclusion reflection spectroscopy offers the possibility of non-invasive determination of dyes in a biological matrix. As the quantification is dependent on the knowledge of the mean free pathlength of light in a sample, which may not be determined for every measurement, the precision of reflection spectroscopy is reduced. Reflection spectroscopy should only be applied if the advantages offered (possibility of non-invasive measurements and of an on-line analysis) are considered to be of crucial benefit.
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