1 EINLEITUNG
2.5. Pharmakokinetische Parameter
0 = Eingangskompartiment 1 = zentrales Kompartiment 2 = peripheres Kompartiment
K 01 = Resorptionsgeschwindigkeitskonstante K 10 = Eliminationsgeschwindigkeitskonstante
K 12 = Transferkonstante für den Transport von 1 nach 2
2.5. Pharmakokinetische Parameter
):
ls Bioverfügbarkeit (F) wird das Ausmaß und die Geschwindigkeit bezeichnet, mit der ein m freigesetzt, resorbiert und am Wirkort verfügbar ist. Somit erabreichten Arzneimittels nahezu 100%. Nach xtravasaler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit weniger als 100% (FICHTL et al., Bioverfügbarkeit (F
A
Wirkstoff aus einer Arzneifor
beträgt die Bioverfügbarkeit eines intravenös v e
1996).
Stellvertretend für die nicht messbare Konzentration am Wirkort, wird die Bioverfügbarkeit durch Konzentrationsmessung im Plasma oder Urin ermittelt. Diese Methode ist nicht für
LITERATURÜBERSICHT
topisch angewendete Stoffe zulässig, da diese nicht über den Blutweg zu ihrem Zielorgan elangen.
it ermittelt, indem zunächst der Wirkstoff intravasal erabreicht wird, um so die volle Bioverfügbarkeit zu erhalten. Anschließend wird die gleiche
achdem die Flächen unter den beiden Plasma-Konzentratrions-rve / AUC), die das Maß für die Konzentration im Organismus l den, kann die Bioverfügbarkeit wie folgt berechnet werden (KOCH nd RITSCHEL, 1986):
g
Praktisch wird die Bioverfügbarke v
Dosis extravasal verabreicht. N Kurven (Area under the cu darstel en, berechnet wur u
zentration- Zeit- Kurve bei extravasaler Applikation
AUC . = Fläche unter der Konzentration- Zeit- Kurve bei intravenöser Applikation
aß für die Ausscheidungsgeschwindigkeit eines Stoffes. Sie asmavolumen, welches pro Zeiteinheit von dem Stoff gereinigt
wird wie folgt berechnet:
F = Bioverfügbarkeit AUCx = Fläche unter der Kon
i.v.
Clearance (CL):
Die Clearence ist ein M bezeichnet das virtuelle Pl
wird. Die Gesamtkörper-Clearance
Wird ein Stoff ausschließlich durch ein Organ eliminiert, entspricht die Gesamtkörper-learance der Organ-CGesamtkörper-learance. Ist jedoch, wie in den meisten Fällen, mehr als ein Organ an
Clearances zusammen (SAMS, 1992):
C
der Eliminierung des Arzneimittels beteiligt, setzt sich die Gesamtkörper-Clearance aus den verschiedenen
Organ-LITERATURÜBERSICHT
Die Organ-Clearance lässt sich wie folgt berechnen:
CLorgan = Q · E [ml/min]
Für die hepatische Clearance ergibt sich demnach:
CLh = Qh · Eh [ml/min]
CLh = hepatische Clearance Qh = Leberdurchblutung
otient der Leber
unktion berechnen:
Eh = Extraktionsqu
Bei der hepatischen Clearance lassen sich zwei Gruppen von Arzneimitteln unterscheiden:
Stoffe, die perfusionslimitiert eliminiert werden, sogenannte „high clearance drugs“, deren Extraktionsquotient über 0,8 liegt und die bei einer Leberpassage nahezu vollständig aus dem Blut eliminiert werden. Dagegen stehen die kapazitätslimitiert eliminierten Stoffe, die „low clearance drugs“ mit einem Extraktionsquotienten unter 0,2 bei deren Ausscheidung die Enzymkapazität der Leber der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist (MUTSCHLER, 1996).
Die renale Clearence lässt sich neben der oben aufgeführten Funktion auch durch folgende F urine flow rate = Umfang der Harnbildung
CL = renale Clearance
LITERATURÜBERSICHT
Mit dieser Funktion lässt sich ein Zusammenhang zwischen Urinkonzentration und Plasmakonzentration eines Stoffes herstellen. Demnach müsste man theoretisch von der
nzentra die Plasmakonzentration schließen können. Dies ist aber durch Sammlung des Urins in der Blase und Absetzen verschieden großer Urinmengen sehr ngenau. Die renale Clearance unterliegt außerdem Beeinflussungen durch Veränderungen
Ur r wiederum durch Faktoren wie Ernährung oder intensive körperliche tren rden kann (UNGEMACH und NÜRNBERGER, 1999; WOOD et l., 1990). Im Anschluss an intensives Training oder einen Wettkampf kann der Urin-pH urch vermehrte Ausscheidung von sauren Stoffwechselprodukten absinken, was sich
ngsgrad von Arzneimitteln auswirken könnte, so dass saure Stoffe
ortional zur Clearence. Die Halbwertzeit wird meist
½ =
Urinko tion auf u
des in-pH, welche Ans gung verändert we a
d
wiederum auf den Ionisieru
langsamer ausgeschieden und alkalische Stoffe durch den erhöhten Ionisationsgrad nicht rückresorbiert und somit schneller ausgeschieden werden (UNGEMACH und NÜRNBERGER, 1999; SCHOENE, 1996; SAMS, 1996).
Halbwertzeit (t ½ )
Die Eliminations- oder Plasmahalbwertzeit ist die Zeit, in der die Plasmakonzentration auf die Hälfte des ursprünglichen Wertes abfällt (MUTSCHLER, 1996; DERENDOERF et al., 2002;
KIETZMANN, 1983). Es gilt allgemein, dass eine Substanz ca. 5 Halbwertszeiten benötigt, um zu etwa 97% ausgeschieden zu sein (KAMERLING und OWENS, 1994). Laut KLAUS und HAPKE (1994) benötigt ein Stoff zur völligen Ausscheidung beim Pferd ca. 70 Halbwertzeiten. Nach FREY (2002) ist die Halbwertzeit proportional zum Verteilungsvolumen und umgekehrt prop
graphisch aus Plasmaspiegelkurven ermittelt, lässt sich aber bei Kenntnis der Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten ( kel ) wie folgt errechnen:
kel
2
t ln [h]
t ½ = Halbwertzeit ln2 = 0,693
kel = Eliminationsgeschwindigkeitskonstanten
a die Halbwertzeit von der Clearance und dem Verteilungsvolumen abhängt, kann die albwertzeit auch anders errechnet werden:
D H
LITERATURÜBERSICHT
indung wenig in das umliegende Gewebe iffundiert, hat ein geringes Verteilungsvolumen, welches nicht wesentlich größer ist als das P men (SAMS, 1996). Ein Stoff, der sich im Fettgewebe anreichert, hat ein sehr ohes, das Gesamtvolumen des Körpers übersteigendes Verteilungsvolumen, da die
rhältnis zur verabreichten Gesamtmenge ist Z 1983). Multipliziert man die Konzentration im Blut mit dem
hält man die Substanzmenge im Organismus als reale Größe.
Praktische Bedeutung hat das Verteilungsvolumen durch seine Beeinflussung der Plasmakonzentration (BAGGOT 1978).
Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält, lässt sich das initiale Verteilungsvolumen (Vc) bei rascher intravenöser Injektion wie folgt errechnen:
Vc =
Vd = Verteilungsvolumen
Cl = Clearance
Verteilungsvolumen (V):
Das Verteilungsvolumen beschreibt als fiktive Größe das Flüssigkeitsvolumen, welches erforderlich wäre, um die gesamte im Körper befindliche Arzneistoffmenge in gleicher Konzentration zu lösen, in der sie im Blut vorliegt (GLADKE und VON HATTENBERG, 1977). Es ist somit ein Maß für die Gewebegängigkeit eines Arzneimittels. Ein Stoff, der zum Beispiel aufgrund von starker Plasmaproteinb
d
lasmavolu h
Konzentration im Blut sehr gering im Ve (KIET MANN,
Nachdem sich das Pharmakon gleichmäßig in die Gewebe verteilt hat, wird ein Verteilungsvolumen im Steady State (Vss ) erreicht, welches man wie folgt berechnen kann:
LITERATURÜBERSICHT
Vss = c
pc
cp V
k ⎟⎞⋅
+ [l/kg]
k ⎟⎠
⎜⎜
⎝
⎛1
k cp = Transferkonstante, Übertritt vom zentralen ins periphere Kompartiment k = Transferkonstante, Übertritt vom peripheren ins zentrale Kompartiment Vss = Verteilungsvolumen im Steady State
pc
Vc = initiales Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments
Durch die Ausscheidung des Wirkstoffes aus dem zentralen Kompartiment sinkt in diesem die Konzentration. Durch den entstandenen Konzentrationsgradienten diffundiert nun umgekehrt der Stoff vom peripheren ins zentrale Kompartiment. Dieser Zustand wird als Pseudo-Steady-State bezeichnet. Die Konzentration fällt linear ab und kann über die Hybridkonstante (β) beschrieben werden. Das Verteilungsvolumen der Eliminationsphase (Vdβ) kann wie folgt berechnet werden (DERENDORF et al., 2002):
β β
Vd = CL [l/kg]
Vdβ = Verteilungsvolumen der Eliminationsphase CL = Clearance
β = Hybridkonstante
MATERIAL UND METHODE