C. jejuni ST-122 (n=6) zusammengefasst
5.8 In-vitro-Invasionsverhalten der Infektionsstämme
Durch Anwendung des Gentamicin-Protection-Assays und des Swarm-Plate-Assays konnten Daten über das In-vitro-Verhalten der eingesetzten Stämme erhalten werden. Da die Invasion von Campylobacter spp. als Hauptursache für die Auslösung einer Erkrankung beim Menschen (EVEREST et al. 1993; HICKEY et al. 1999) und in Tieren als wichtiger Kolonisationsfaktor angesehen wird (HERMANS et al. 2011) und die Motilität als Voraussetzung für eine Invasion in Epithelzellen gilt (NEWELL et al. 1985; WASSENAAR et al. 1991), sind insbesondere die Ergebnisse dieser beiden Methoden aussagekräftig für die Beschreibung von Campylobacter-Stämmen.
Alle Infektionsstämme zeigten eine weitaus geringere Invasivität als der Referenzstamm (C. jejuni 81-176), jedoch eine höhere als dessen flaA-Mutante. Von den Infektionsstämmen
DISKUSSION
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zeigte C. coli ST-854 mit einem Wert von 0,032 % die geringste Invasivität in T84-Zellen.
Die Invasionsrate des C-coli 5777 war mit 0,069 % zwar höher als die des C. coli ST-854, aber ebenfalls weitaus geringer als die des C.-jejuni-81-176 (1,38 %). Der C. jejuni ST-122 wies mit einem Wert von 0,084 % das höchste Invasionspotenzial der Infektionsstämme in T84-Zellen auf. Es konnte gezeigt werden, dass C. jejuni und C. coli in in-vitro-Versuchen an humanen und porzinen Darmepithelzellen Ähnlichkeiten in der bakteriellen Invasion aufweisen (MURPHY et al. 2011). Diese Entdeckung lässt sich möglicherweise auf den C. jejuni ST-122 übertragen, da dieser im vorliegenden Versuch aus Organen (Mesenteriallymphknoten) reisoliert wurde, demnach in vivo im Schwein eine vermutlich hohe Invasivität zeigt und auch an humanen T84-Zellen die höchste Invasivität der Infektionsstämme aufwies. Es ist jedoch anzumerken, dass in vivo mehr Faktoren, v.a. durch das Vorhandensein der Mukusschicht, auf die Bakterien-Zell-Interaktion Einfluss nehmen. In Hühnern kommt es in vivo zu keiner Invasion in die Epithelzellen (BEERY et al. 1988), in vitro hingegen findet eine Invasion statt (BYRNE et al. 2007). Dies könnte erklären, warum der C. coli ST-5777 bei einer etwas höheren Invasivität in T84-Zellen als der C. coli St-854 im Gegensatz zu diesem jedoch nicht aus den Organen der Schweine reisoliert werden konnte.
Trotz der sterilen Entnahme der Organe aus den Tieren ist nicht ganz auszuschließen, dass es zu einer Kontamination der Proben gekommen ist, wodurch eine Invasionsfähigkeit vorgetäuscht sein kann. Da der C. coli ST-854 jedoch sowohl aus Leber und Mesenteriallymphknoten reisoliert werden konnte, ist diese Wahrscheinlichkeit gering.
Laut MLST-Datenbank wurden alle STs der Infektionsstämme bereits in Zusammenhang mit Gastroenteritiden des Menschen isoliert, was auf ein in vivo invasives Potenzial hinweist.
Dennoch zeigten alle Infektionsstämme im vorliegenden Versuch relativ niedrige Invasionsraten in humane T84-Zellen, was hingegen für eine eher geringe Pathogenität spricht. Obwohl angenommen wird, dass klinische Isolate ein in vitro invasiveres Verhalten zeigen als nicht klinische Isolate (KONKEL u. JOENS 1989), wurde kritisiert, dass insbesondere durch die fehlende Mukusschicht einige Einfluss nehmende Faktoren unberücksichtigt bleiben (BEHRENS et al. 2001; ALEMKA et al. 2012). Zudem muss bedacht werden, dass es sich bei den typisierten Stämmen um STs handelt, die dieselben Housekeeping-Gene aufweisen. Die Eingruppierung erfolgt demnach auf der Grundlage
DISKUSSION
141
hochkonservierter Gene, die für lebensnotwendige Proteine codieren. Genabschnitte, die für die Wirtsadaptation zuständig sind, sind somit nicht inbegriffen (MAIDEN et al. 1998;
DINGLE et al. 2001a). Da die Anpassungsfähigkeit an den Wirt wahrscheinlich auf hochvariablen Genen liegt (GRIPP et al. 2011), ist anzunehmen, dass dieselben STs sich auch in ihrer Invasivität unterscheiden können.
Angenommen wird, dass die Motilität von Campylobacter spp. mit ihrer Invasivität korrelieren (WASSENAAR et al. 1991); Bestätigung findet diese Annahme in den Ergebnissen des Swarm-Plate-Assays für den C. coli ST-5777 und C. jejuni ST-122. Mit einem Schwarmhof von 1,9 cm des C. coli ST-5777 und 3,56 cm des C. jejuni ST-122 korrelieren diese Werte mit der höheren Invasionsrate des C. jejuni ST-122 und der niedrigeren des C. coli ST-5777. Dies zeigte sich ebenfalls bei dem Referenzstamm (C.
jejuni81-176), der einen durchschnittlichen Schwarmhofdurchmesser von 5,78 cm aufwies, während seine FlaA-Mutante einen Durchmesser von lediglich 0,83 cm zeigte. Demnach ist die hohe Motilität des C. coli ST-854 mit einem Schwarmhof von 3,65 cm widersprüchlich zu seiner geringen Invasionsrate unter den Infektionsstämmen. Da jedoch neben der Motilität auch die Adhäsion an die Wirtszelle eine Voraussetzung zur intrazellulären Aufnahme darstellt (KONKEL u. CIEPLAK 1992), könnte die geringe Invasivität des C. coli ST-854 genauso auf eine mangelnde Adhäsionsfähigkeit zurückzuführen sein. Obwohl einige Faktoren, wie Adhäsine (KONKEL u. CIEPLAK 1992) oder das Cia (KONKEL et al. 1999), in Zusammenhang mit dem Flagellum (EUCKER u. KONKEL 2012; NEAL-MCKINNEY u.
KONKEL 2012), als Voraussetzung zur Invasion angesehen werden, sind die genauen Mechanismen der Invasion von Campylobacter spp. trotz intensiver Forschung noch
weitgehend unklar (O CROININ u. BACKERT).
ZUSAMMENFASSUNG
142
6 ZUSAMMENFASSUNG
Untersuchungen zum Invasions- und Kolonisationsverhalten von Campylobacter-jejuni- und Campylobacter-coli-Stämmen unterschiedlicher Herkunft beim Göttinger Minipig
Gesche Nommensen
Das Ziel der Arbeit war es, anhand von In-vivo- und In-vitro-Versuchen das Invasions- und Kolonisationsverhalten von mit der MLST-Methode typisierten C.-coli- und C.-jejuni-Stämmen verschiedener Herkunft zu untersuchen. Die Auswahl von C.-jejuni-Stämmen porcinen und aviären Ursprungs wurde vor allem in Hinblick auf eine mögliche Beeinflussung der Kolonisationsfähigkeit im Schwein durch Adaptation an den Ursprungswirt getroffen. Da die Versuchstiere vor Beginn der Studie positiv auf C. lanienae getestet wurden, konnte dieser Erreger ebenfalls in die Untersuchung mit einbezogen werden. Nach erfolgter Infektion von Göttinger Minipigs wurde durch Keimzahlbestimmung in Kot und Ingesta sowie durch einen qualitativen Nachweis in den verschiedenen Darmsegmenten, Leber und Lymphknoten der Ausscheidungsverlauf und die Lokalisation der Stämme bestimmt. Außerdem sollte eine Koinfektion mit C. coli und C. jejuni Aufschluss über eine Wechselwirkung auf die Kolonisation geben. Die Untersuchung der in der Koinfektion verwendeten coli- und C.-jejuni-Stämme mithilfe der AFLP sollte zudem zeigen, inwieweit eine genetische Veränderung der Stämme nach Passage durch das Schwein stattfindet. Der Einsatz des Gentamicin-Protection-Assays und des Swarm-Plate-Assays ermöglichte die Bestimmung der In-vitro-Invasionspotenziale der Stämme. Durch den quantitativen sowie semiquantitativen Nachweis der Bakterien im Kot und in der Ingesta konnten die Vor- und Nachteile dieser beiden Methoden evaluiert werden.
Durch die artifizielle Infektion von Göttinger Minipigs mit C.-coli- und C.-jejuni-Stämmen unterschiedlicher Herkunft konnte gezeigt werden, dass eine Kolonisation im Schwein hervorgerufen werden kann und das Infektionsmodell sich auch in Zukunft für Untersuchungen von Campylobacter-Infektionen am Schwein nutzen lässt.
ZUSAMMENFASSUNG
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Die Ergebnisse zeigen, dass sich die eingesetzten Campylobacter-Stämme in ihrem Potenzial, das Schwein zu kolonisieren, unterscheiden, wobei Unterschiede sowohl in der Invasivität als auch in der Lokalisation der Besiedelung der Darmabschnitte auftraten. Die Reisolation der Stämme aus der Ingesta und aus Organproben der Darmsegmente ergab, dass sowohl die eingesetzten C.-coli-Stämme, unabhängig von ihrer Herkunft, wie auch die C.-lanienae-Stämme eine deutliche Präferenz zur Kolonisation des Dickdarms aufwiesen, wohingegen der C.-jejuni-Stamm eher die proximalen Anteile des Intestinaltraktes kolonisierte. Die Ergebnisse zeigen außerdem, dass die alleinige Untersuchung des Kots nicht ausreichend ist, um den Kolonisationsort von Campylobacter spp. im Darm des Schweins zu bestimmen.
Aufgrund der Dominanz von C. jejuni in der Ingesta und den Gewebeproben verschiedener Darmabschnitte im Gegensatz zu geringen Nachweisen von C. coli in den Gewebeproben und einer späteren Ausscheidung im Versuchsverlauf ist anzunehmen, dass es bei einer Koinfektion beider Stämme zu einer Verdrängung von C. coli kam. Möglicherweise erschwerte die Ansiedlung von C. jejuni eine weitere Kolonisation durch C. coli.
Die Ergebnisse der Kotproben lassen annehmen, dass der C.-jejuni-Stamm ein eher geringes Kolonisationspotenzial im Schwein besitzt. Die Untersuchungsergebnisse der Ingesta und Darmsegmente hingegen deuten auf eine stabile Kolonisation hin. Zudem erfolgte eine Dissemination zu inneren Organen, welches auf ein invasives Verhalten hindeutet. Dies zeigt, dass die alleinige Untersuchung von Kotproben nicht ausreichend ist um das Kolonisationspotenzial eines Stammes zu beurteilen.
Auch in vitro zeigte der C.-jejuni-Stamm von den Infektionsstämmen die höchste Invasivität und Motilität. C. lanienae hingegen zeigte sich in vitro insgesamt wenig invasiv und motil, was die als gering eingestufte Invasivität in vivo bestätigt und zudem auf eine geringe pathogene Bedeutung für den Menschen hindeutet.
Die Ergebnisse der AFLP-Analyse zeigen, dass es sowohl bei dem C.-jejuni- als auch bei dem C.-coli-Stamm der koinfizierten Tiere nach Passage durch das Schwein zu einer deutlichen genetischen Differenzierung kam.
ZUSAMMENFASSUNG
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Aus den Ergebnissen der quantitativen und semiquantitativen Methode, zum Nachweis der Campylobacter-Stämme in Ingesta und Kot kann geschlussfolgert werden, dass Verfahren die mit einer Anreicherung der Bakterien in Nährmedium einhergehen, stammabhängig einen Einfluss auf das Keimzahlergebnis haben können. Es sollte demnach in Vorversuchen evaluiert werden, welche Methode bzw. Medien für den Nachweis der eingesetzten Stämme geeignet sind.
Laut MLST-Datenbank besitzen die STs aller drei Infektionsstämme humanmedizinische Relevanz, was bedeutet, dass das Schwein als Träger und somit auch als Ansteckungsquelle für den Menschen nicht auszuschließen ist. Durch die MLST-Typisierung der Infektionsstämme des vorliegenden Versuchs wird eine studienübergreifende Charakterisierung dieser Stämme ermöglicht, und die Ergebnisse dieser Untersuchung liefern einen Beitrag zur Erforschung des noch in vielen Bereichen unbekannten Kolonisationsverhaltens von Campylobacter spp.
SUMMARY
145
7 SUMMARY
Investigations on the invasion and colonization behavior of Campylobacter jejuni and Campylobacter coli strains of different origin in Goettingen Minipigs
Gesche Nommensen
The objective of this study was to investigate the colonization and invasion behavior of defined C. coli and C. jejuni strains of different origin. For this purpose in vivo and in vitro experiments were performed on strains typed by the MLST method. Strains of porcine and avian origin were chosen in regard to a possible influence on the colonization of pigs due to an adaptation to their original host. The experimental animals were tested positive for C. lanienae prior to the experiment, allowing this species to be included as well. After inoculation of Goettingen Minipigs, colony count from faeces, ingesta as well as quantitative detection in tissue samples of the different intestinal segments, liver and lymphnodes was performed in order to determine the excretion kinetics and localize the strains. Animals were coinfected with C. coli and C. jejuni in order to investigate a possible interaction within the host. To detect a potential genetic modification, the AFLP method was applied to strains reisolated from coinfections. Invasion potential of the infection strains and C. lanienae were analyzed by using the gentamicin protection and swarm plate assay. Quantitative and semiquantitative analysis of bacteria in faeces and ingesta allowed for the evaluation of the advantages and disadvantages of these two methods.
By infecting Goettingen Minipigs with C. jejuni and C. coli strains of different origin, this study demonstrates that colonization of pigs by these strains is possible and also shows the suitability of pigs as experimental animals for this purpose.
Results show that the inoculated Campylobacter strains differ in their ability to colonize the intestine of pigs, primarily differing in localization in the intestine and in invasiveness.
Reisolation of bacteria from ingesta and organ samples from the different intestinal segments demonstrate that the inoculated C. coli strains as well as C. lanienae preferentially colonize the large bowel, whereas C. jejuni seems to preferentially colonize proximal parts of the
SUMMARY
146
intestine. Results also indicate that sampling only ingesta is insufficient for determining the localization of Camplobacter spp. in the pig’s intestine.
Because of the dominance of C. jejuni in ingesta and samples of different intestinal segments and the underrepresentation of C. coli in intestinal samples as well as a later excretion found in coinfected animals, one might reason that C. jejuni is capable of replacing C. coli or perhaps of inhibiting its colonization.
The results of the faecal samples indicate that the C. jejuni strain colonized the pig’s intestine only insufficiently. Results of ingesta and organ samples of the intestinal segments however suggest a good colonization potential. Furthermore, the strain disseminated to internal organs, indicating an invasive behavior in pigs. This data also shows that sampling only faeces is insufficient for evaluating the colonization potential of Campylobacter spp.
In in vitro experiments the C. jejuni strain also showed the highest motility and invasiveness.
However, C. lanienae showed a rather low motility and invasiveness confirming the results obtained in vivo and furthermore indicating a low pathogenic potential in humans.
The results of the AFLP analysis show that the C. jejuni and C. coli strain underwent distinct genetic modification after passage through the pig’s intestine during coinfection.
The evaluation of the quantitative and semiquantitative method for detection of the Campylobacter strains revealed that enrichment in culture medium influences the results of bacterial count, therefore method and choice of medium should be regarded.
According to the information obtained from the MLST database, all three infection strains possess the potential to cause human disease, indicating that pigs are possible sources of infection. Furthermore MLST data allows for cross-studied characterization, and results of this experiment provide an important contribution to research on the colonization behavior of Campylobacter spp.
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