Ichthyose des Menschen

Die verschiedenen Ichthyoseformen des Menschen gehören zu den erblich beding-ten Dermatosen. In vielen medizinischen Fallberichbeding-ten wurde das Auftrebeding-ten diverser Ichthyose-Formen des Menschen unter Berücksichtigung der klinischen Symptome, des Vererbungsmodus und der Ätiologie beschrieben. Dabei wurden teils ehrhebli-che Unterschiede in der Terminologie und Klassifizierung festgestellt und teilweise identische Krankheitsbilder mit unterschiedlicher Nomenklatur beschrieben (OJI et al., 2010).

Insbesondere in den letzten Jahren sind erhebliche Fortschritte in der dermatologi-schen Forschung, auch im Hinblick auf die molekulargenetische Ätiologie und Patho-physiologie, von Ichthyosen zu verzeichnen. Daraufhin wurde die Terminologie und die Klassifizierung der Ichthyose-Formen von einer internationalen Forscher- und Expertengruppe seit 2007 überarbeitet, international vereinheitlicht und während der Ersten Ichthyose-Konsensus-Konferenz im Jahre 2009 in Soreze, Frankreich, veröf-fentlicht (O^JI et al., 2010).

Die bis zu dem genannten Jahr bekannten 36 verschiedenen Formen der hereditären Ichthyose bilden aufgrund ihrer Ätiologie und dem klinischen Erscheinungsbild eine sehr heterogene Gruppe und werden den mendelian disorders of cornification (ME-DOC) zugeordnet (OJI et al., 2010). Die verschiedenen Formen der Ichthyose wer-den in der humanmedizinischen Literatur anhand der klinischen Symptomatik, der pathologischen Befunde, der genetischen Hintergründe und molekularen Ursachen sowie der Zellkinetik in mehrere Untergruppen unterteilt.

Des Weiteren werden gemäß internationaler Nomenklatur die syndromischen Icht-hyosen, bei denen Hautbefunde, zusammen mit Veränderungen weiterer Organe auftreten, von den nicht-syndromischen Ichthyosen, bei denen ausschließlich Hautsymptome vorliegen, unterschieden (OJI et al., 2010). Zudem werden kongeni-tale Ichthyosen von Ichthyosen mit späterem Auftreten abgegrenzt (OJI et al., 2010). Bei den kongenitalen Ichthyosen sind die klinischen Symptome bereits zum Zeitpunkt der Geburt oder kurze Zeit danach, und zwar seit weniger als eine Woche post natum, manifest (OJI et al., 2010).

3.4.1.1 Syndromische Ichthyosen

Zu den erblich bedingten syndromischen Ichthyosen, die als Teil eines Syndroms vorkommen, gehören z.B. das Chanarin-Dorfman-Syndrom, das Sjögren-Larsson Syndrom und das Ichthyosis prematurity syndrome, die als die bekanntesten Formen gelten.

Bei dem Chanarin-Dorfman-Syndrom (neutral lipid storage disease) handelt es sich um ein Syndrom, bei dem eine Ichthyose, eine Myopathie und eine Hepatomegalie gemeinsam auftreten (DEMERJIAN et al., 2006; OJI et al., 2010). Diese Ichthyoseform ist durch eine ichthyoseartige Erythrodermie mit Pruritus gekennzeichnet. Die

Ursa-che dieser Erkrankung liegt in einer Genmutation einer Lipid-Hydrolase (DEMERJIAN

et al., 2006).

Das Sjögren-Larsson Syndrom wurde erstmals 1956 bei Patienten im nördlichen Schweden identifiziert, wo die Erkrankung endemisch vorkommt (RIZZO, 2007). Der Erkrankung liegt eine Genmutation zugrunde, die einen Defekt einer Aldehydehydro-genase verursacht. Dadurch kommt es zur Akkumulierung von Aldehyden und Lipi-den in verschieLipi-denen Organen wie Haut, Gehirn und Augen und zur klinischen Mani-festation (R^IZZO, 2007; C^HO et al., 2018). Vom Sjögren-Larsson Syndrom betroffene Patienten zeigen eine milde lamellare Ichthyose verbunden mit einer fortschreitenden spastischen Parese, mentalen Retardierung und Netzhautveränderungen mit Photo-phobie (CHO et al., 2018).

Bei dem Ichthyosis prematurity syndrome (IPS) handelt es sich um eine selbstlimi-tierende Hauterkrankung. Sie muss von dem selbstheilenden Kollodion-Baby (Harle-kin-Ichthyose, HI) differenziert werden. IPS ist eine relativ selten auftretende Form der kongenitalen Ichthyose, die gehäuft bei Menschen in Skandinavien diagnostiziert wird (BYGUM et al., 2008; KLAR et al., 2009). Hauptbefunde des IPS sind Komplikatio-nen im zweiten Trimester der Schwangerschaft aufgrund eines Polyhydramnion (KLAR et al., 2009). Diese führen zu Frühgeburten, wobei die Neugeborenen eine neonatale Asphyxie, eine verdickte, trockene Haut mit Schuppenbildung sowie eine transiente Eosinophilie aufweisen (KLAR et al., 2009). Betroffene Neugeborene zei-gen die Symptome bereits unmittelbar post natum. Bei einer entsprechenden pädiat-rischen, intensivmedizinischen Betreuung entwickeln sich die Patienten meistens normal. Die klinischen Hautbefunde mildern im Laufe einiger Monate fortlaufend ab und/oder es kommt zu einer atopischen Manifestierung (BYGUM et al., 2008; KLAR et al., 2009). Unmittelbar nach der Geburt ist die Haut der Neugeborenen zunächst ge-neralisiert gerötet, ödematös, leicht schuppig und schwammartig. An der Kopfhaut sowie im Gesicht und an den Extremitäten ist eine Hyperkeratose feststellbar (B^YGUM et al., 2008).

Elektronenmikroskopisch sind eine verdickte Epidermis, membranartige Aggregatio-nen sowie multi- bzw. trilamelläre Strukturen in geschwolleAggregatio-nen Korneozyten des Stra-tum corneum und StraStra-tum granulosum nachweisbar (BYGUM et al., 2008; KLAR et al., 2009). Mittels Spezialfärbungen konnten KLAR et al. (2009) Veränderungen im Vertei-lungsmuster von Lipiden in der Epidermis feststellen. KLAR et al. (2009) gehen daher

davon aus, dass das IPS auf einer genetisch bedingten Störung der Lipid-Homöostase beruht.

Dem IPS liegt ein Defekt im FATP4/SLC27A4-Gen zugrunde (KLAR et al., 2009). Bei dem SLC27A (solute carrier family 27) handelt es sich um das Gen, welches ein Transmembranprotein für die Aufnahme exogener Fettsäuren kodiert. Dieses Gen wird auch als FATP (fatty acid transport protein) 4 bezeichnet. Bei SLC27A bzw.

FATP4 handelt sich um ein Transmembranprotein der Keratinozyten, welches als Transporter für die Aufnahme exogener Fettsäuren in das Zytoplasma der Kera-tinozyten bzw. in die Lamellarkörperchen fungiert (S^CHMUTH et al., 2005; A^KIYAMA, 2010; N^ISHIFUJI und Y^OON,2013; L^IN und K^HNYKIN,2014). Zudem wirkt es als Enzym und ist für die Aktivierung von sehr langen Fettsäuren essenziell (JIA et al., 2007).

Studien an Mäusen verdeutlichen, dass dem Transporter eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hautbarrierefunktion zukommt (SCHMUTH et al., 2005). Ein de-fektes FATP4-Protein führt zu einer ungleichen Verteilung von Lipiden und zu einer gestörten Barrierfunktion der Haut (KLAR et al., 2009). In Analogie zum Menschen konnten bei Mäusen mit einem nachgewiesenen Defekt im FATP4/SLC27A4-Gen ähnliche Befunde erhoben werden (MOULSON et al., 2003). Die gravierenden Störun-gen der kutanen Permeabilitätsbarriere resultieren bei von IPS betroffenen Mäusen in einer erhöhten neonatalen Sterblichkeit (NISHIFUJI und YOON,2013).

3.4.1.2 Nicht-syndromische Ichthyosen

Die nicht-syndromischen Ichthyosen werden nach der international vereinheitlichten Nomenklatur in weitere Unterkategorien eingeteilt und jeweils mit einer einheitlichen, englischen Bezeichnung angegeben (OJI et al., 2010). Es werden die gewöhnlichen Ichthyosen (common ichthyoses), die autosomal rezessiven kongenitalen Icht-hyosen (autosomal recessive congenital ichthyoses, ARCI), die keratinopathi-schen Ichthyosen (keratinopathic ichthyoses) und weitere Formen (other forms of ichthyoses) subklassifiziert (O^JI et al., 2010). Zu den häufigsten nicht-syndromischen, gewöhnlichen Formen der Ichthyose zählen die Ichthyosis vulgaris, die x-chromosomale Ichthyose (x-linked ichthyosis) sowie die epidermolytische Ichthyose (O^JI et al., 2010)(Tabelle 1).

Tabelle 1: Klassifizierung der erblich bedingten Ichthyosen (modifiziert nach OJI et al.

(2010))

Klassifizierung Bezeichnung Erbgang Defektes Gen Gewöhnliche ARCI: autosomal recessive congenital ichthyoses, AD: autosomal dominant, AR: autosomal rezessiv, ARx: autosomal rezessiv x-chromosomal, FLG: Filaggrin-Gen, STS:

Steroid-Sulfatase-Gen, ABCA 12: ATP-binding cassette 12, ALOX 12B: Arachidon-12-Lipoxigenase, ALOXE3: Arachidon-Lipoxigenase-3, CYP4F22: cytochrome P450, family 4, subfamily F, polypeptide 22, NIPAL4 (auch als ICHTHIN bekannt): NIPA-like domain containing 4, TGM1:

Transglutaminase-1. KRT1: Keratin-1-Gen, KRT10: Keratin-10-Gen

Im Folgenden werden die häufigsten Formen der hereditären Ichthyose beim Men-schen einschließlich der histologiMen-schen und elektronenmikroskopiMen-schen Befunde so-wie dem Erbgang des zugrunde liegenden Gendefektes im Einzelnen beschrieben.

3.4.1.2.1 Gewöhnliche Ichthyosen

Ichthyosis vulgaris ist die beim Menschen am häufigsten diagnostizierte, angebo-rene Verhornungsstörung, die mit einer Inzidenz von 1:250 bis zu 1:1000 auftritt (OJI

et al., 2010). Die klinische Manifestation der Ichthyosis vulgaris erfolgt häufig erst einige Zeit, und zwar bis zu einem Jahr nach der Geburt, weshalb sie nicht zu den klassischen kongenitalen Ichthyosen zählt (O^JI et al., 2010). Sie ist durch eine relativ milde Hautsymptomatik gekennzeichnet. Die Patienten haben eine schuppige Haut mit feinen, kleinen, weiß-grauen Schuppen, insbesondere an den Beinen und den Beugefalten. Elektronenmikroskopisch sind kleine, abnormal geformte, fragmentierte Keratohyalingranula zu sehen. Die Ursache liegt in einem Gendefekt im Filaggrin-Gen (FLG), welcher in einem Funktionsverlust der Keratohyalingranula und einer verminderten Bildung von Profilaggrin und Filaggrin resultiert (SMITH et al., 2006).

Filaggrin ist für die Vernetzung der Intermediärfilamente und Abflachung der Kera-tinozyten von großer Bedeutung und spielt daher eine zentrale Rolle in der Zusam-mensetzung und Barrierefunktion des Stratum corneum. Eine gestörte Vernetzung der Keratinfilamente führt zu einer Retentionshyperkeratose. Der zugrundeliegende Gendefekt im FLG wird autosomal dominant vererbt, obwohl beide Elternteile klinisch unauffällig sein können (O^JI et al., 2010).

Die rezessive, x-chromosomale Ichthyose (recessive x-linked ichthyosis) tritt aus-schließlich bei männlichen Individuen auf, da sie x-chromosomal vererbt wird (C

RAI-GLOW,2013). Sie kann syndromisch mit Veränderungen der Hoden, wie Kryptorchis-mus, oder nicht-syndromisch vorkommen (O^JI et al., 2010). Zudem treten die klini-schen Befunde häufig erst später und nicht zum Zeitpunkt der Geburt auf (OJI et al., 2010; DIOCIAIUTI et al., 2018). Teilweise sind kurze Zeit post natum kleine, feine Schuppen auf der Haut sichtbar, die leicht übersehen werden können. Teilweise ver-schwinden die Schuppen und werden erst später wieder ausgeprägt (OJI et al., 2010;

CRAIGLOW, 2013; DIOCIAIUTI et al., 2018). Die rezessive, x-chromosomale Ichthyose gehört in die Gruppe der Retentionshyperkeratosen und stellt sich histologisch als orthokeratotische Hyperkeratose dar. Das Stratum granulosum ist normal oder teil-weise hyperplastisch. Ultrastrukturell ist eine Hypergranulose festzustellen. Die Keratohyalingranula sind in Form oder Größe ultrastrukturell nicht verändert. Der Er-krankung liegt ein autosomal rezessiver Erbgang zugrunde (ELIAS et al., 2004; C RAI-GLOW,2013). Klinisch sind braune Schuppen auf der Haut festzustellen. Als Ursache wird ein Defekt im Steroid-Sulfatase-Gen (STS) angenommen, die eine fehlende En-zymaktivität mit Störungen der Interaktion verschiedener enzymgesteuerter Prozesse bedingt (ELIAS et al., 2004; DIOCIAIUTI et al., 2018). Dadurch kommt es zur Ablage-rung von Cholesterolen (z.B. Cholesterol Sulfat (CSO4)) in der Epidermis (ELIAS et al., 2004).

3.4.1.2.2 Autosomal rezessive kongenitale Ichthyosen

Unter dem Überbegriff der autosomal rezessiven kongenitalen Ichthyosen (autoso-mal recessive congenital ichthyoses, ARCI) werden drei Formen der Ichthyose zu-sammengefasst: die lamelläre Ichthyose (LI), die Harlekin-Ichthyose (HI) und die kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie als nicht-bullöse Form (nonbullous congenital ichthyosiform erythroderma, CIE) (OJI et al., 2010).

Bei den ARCI handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Verhornungsstörun-gen, die hauptsächlich durch eine generalisierte Schuppenbildung bei fehlenden his-tologischen Anzeichen für eine Epidermolyse charakterisiert ist (FISCHER,2009; OJI et al., 2010)

Bisher sind insgesamt 56 Genmutationen in unterschiedlichen Genen bekannt, die teilweise auch gemeinsam verantwortlich für die ARCI sind. Es handelt sich um das Filaggrin-Gen (FLG), das Steroid-Sulfatase-Gen (STS), das ABCA 12-Gen (ATP-binding cassette 12), das ALOX 12B-Gen (Arachidon-12-Lipoxigenase), das ALO-XE3-Gen (Arachidon-Lipoxigenase-3), das CYP4F22-Gen (cytochrome P450, family 4, subfamily F, polypeptide 22), das NIPAL4-Gen (NIPA-like domain containing 4), das Transglutaminase-1-Gen (TGM1), sowie die Keratin-Gene (KRT1 und KRT10) (OJI et al., 2010)(Tabelle 1). Als Ursache kommen unterschiedliche Mutationsformen, wie nonsense, missense, small oder large deletions oder splice site Mutationen in Betracht (AKIYAMA, 2010). TGM1 kodiert für die Transglutaminase 1, welche in der Epidermis exprimiert wird. Die TGM1 ist ein katalysierendes Enzym, welches die Quervernetzung von Proteinen zur Bildung des cornified envelope im Stratum corne-um beschleunigt (AKIYAMA,2010). NIPAL4 ist auch unter dem Namen ICHTHYIN be-kannt und kodiert ein Protein mit bislang unbebe-kannter Funktion (AKIYAMA, 2010).

ALOX12B kodiert die Arachidon-12-Lipoxigenase und ALOXE3 die Arachidon-Lipoxigenase-3 (AKIYAMA, 2010). Das Proteinprodukt des CYP4F22 ist Cytochrom P450 ist zusammen mit den Lipoxigenasen im Lipidmetabolismus involviert. ABCA12 gehört zu der großen Familie der ATP-binding cassette transporters (AKIYAMA,2010).

Es bindet und hydrolysiert ATP, um diverse Moleküle transmembranös zu transpor-tieren. Es handelt sich um ein Transportprotein, welches eine Schlüsselrolle für den Lipidtransport der Keratinozyten spielt (AKIYAMA,2010).

Die autosomal, rezessiv vererbte lamellare Ichthyose (LI) geht typischerweise mit feinen, weißen Hautschuppen und Erythemen mit unterschiedlichem Ausprägungs-grad einher (O^JI et al., 2010). Teilweise wird bei Neugeborenen eine zusätzliche Hautschicht, die sogenannte Kollodion-Membran, auf der Haut festgestellt. Klinisch lässt sich noch eine weitere Form der LI unterscheiden, wobei dicke, dunkelbraune Hautschuppen in Verbindung mit geringgradigen, fokalen Erythemen vorhanden sind (OJI et al., 2010). Histologisch liegt eine orthokeratotische Hyperkeratose mit gering-gradiger Akanthose vor. Es handelt sich um eine Proliferationshyperkeratose. Bei der

transmissionselektronenmikroskopischen Untersuchung sind ähnlich wie bei der epi-dermolytischen Ichthyose undifferenzierte Keratohyalingranula und eine erhöhte An-zahl an Zellorganellen sichtbar. Das klinische Erscheinungsbild der Erkrankung kann sich im Laufe der Zeit und unter Behandlung ändern (OJI et al., 2010). Die lamellare Ichthyose wird durch Defekte in den Genen ABCA12, ALOXE3, ALOX12B, FLI39501, NIPAL4 oder TGM1 verursacht (A^KIYAMA,2011).

Die Harlekin-Ichthyose ist die schwerwiegendste und zudem meist tödlich verlau-fende Form der Ichthyose (C^RAIGLOW,2013). Betroffene Neugeborene sterben meist während oder kurz nach der Geburt. Makroskopisch ist die Haut der Neugeborenen derb, gerötet und teilweise mit tiefen Rissen versehen (O^JI et al., 2010; C^RAIGLOW, 2013; FARHADI und KAZEMI, 2013). Die gravierenden Hautveränderungen sind mit weiteren Symptomen wie einem Ektropium und einem Eklabium gepaart. Mikrosko-pisch zeigt die Haut der Betroffenen ein dickes, kompaktes Stratum corneum mit fol-likulärer Hyperkeratose und ein unterschiedliches Aussehen des Stratum granulosum (CRAIGLOW, 2013; FARHADI und KAZEMI,2013). Der Harlekin-Ichthyose liegt eine Mu-tation im ABCA12-Gen (ABCA12) mit einem autosomal rezessiven Erbgang zugrun-de (OJI et al., 2010; CRAIGLOW,2013). ABCA12 kodiert einen Lipid-Transporter. Ab-hängig von der Mutation im ABCA12 sind Unterschiede im klinischen Erscheinungs-bild und der Prognose festzustellen. Bei einer Nullmutation ist die Harlekin-Ichthyose tödlich, während bei einer missense Mutation im selben Gen sogenannte Kollodion-Babys geboren werden. Die Haut der Kollodion-Babys ist zunächst von einer Membran bedeckt, aus der sich dann im späteren Verlauf eine lamellare Ichthyose oder eine kongenitale, ichthyosiforme Erythrodermie entwickelt (OJI et al., 2010).

3.4.1.2.3 Keratinopathische Ichthyosen

Unter dem Begriff der keratinopathischen Ichthyosen sind mehrere Formen mit ähnli-chem Phänotyp, nämlich einer epidermolytischen Ichthyose, zusammengefasst (O^JI et al., 2010). Grundlage der Namensgebung sind die typischen histologischen und elektronenmikroskopischen Befunde zu denen eine intrazelluläre Vakuolisierung, verklumpte Tonofilamente sowie kleine, intraepidermale Bläschen gehören (OJI et al., 2010). Diese Ichthyosen mit dem gemeinsamen Merkmal einer Epidermolyse sind auf ätiologisch-ähnliche Ursachen, meist Keratinmutationen, zurückzuführen. Daher werden sie als keratinopathic ichthyoses bezeichnet (OJI et al., 2010). Nach OJI et al.

(2010) sollte jedoch der Begriff epidermolytische Ichthyose nur noch zur Beschrei-bung der histologischen und ultrastrukturellen Befunde herangezogen werden.

Die bullöse kongenitale, ichthyosiforme Erythrodermie ist durch feine, weiße Schuppen in Verbindung mit Erythemen unterschiedlichen Ausprägungsgrades cha-rakterisiert und wird auch unter dem Oberbegriff der epidermolytischen bzw. kera-tinopathischen Ichthyose geführt (O^JI et al., 2010). Im Kindesalter haben betroffene Patienten häufig gerötete, erhabene Hautpartien, die sich mit zunehmendem Alter reduzieren, während die Schuppen zunehmen (O^JI et al., 2010). Es handelt sich um eine Proliferationshyperkeratose, die autosomal dominant vererbt wird. Die klinischen Symptome geben der Erkrankung ihren Namen, da die Haut der Betroffenen diffus gerötet (Erytheme) ist. Betroffene Neugeborene haben zunächst bei der Geburt al-lenfalls nur sehr feine Schuppen auf einer feuchten, weichen und glatten Haut. Mit zunehmendem Alter entwickeln sich jedoch hochgradige Schuppen und eine verru-köse, also warzenartige Haut mit Hyperkeratose (OJI et al., 2010). Histologisch sind eine orthokeratotische und parakeratotische Hyperkeratose sowie Vakuolen in den Keratinozyten des oberen Stratum spinosum und Stratum granulosum verbunden mit einem deutlich verbreiterten Stratum granulosum mit einer erhöhten Anzahl irregulär geformter Keratohyalingranula charakteristisch. Transmissionselektronenmikrosko-pisch sind undifferenzierte Keratohyalingranula sichtbar. Zudem wurde eine abnor-male Anordnung der Desmosomen und Tonofilamente mit Akantholyse und eine er-höhte Anzahl und Verklumpung von Tonofilamenten beschrieben (OJI et al., 2010).

Als Ursache der epidermolytischen Ichtyose wurden Defekte im Keratin 1- und Kera-tin 10-Gen (K1 und K10) nachgewiesen (OJI et al., 2010; CRAIGLOW,2013).