Hormonsynthese und -exkretion

Die Inselhormone wirken parakrin, indem sie direkt in die interzellularen Spalträume abge-geben werden und an Rezeptoren des Plasmalemms der anderen Inselzellen binden (SAMOLS et al. 1986). Ein möglicher Weg der Hormonausschüttung in die Blutbahn scheinen die fenestrierten Kapillaren darzustellen (WAYLAND 1997). Auch Interzellularkontakte zwi-schen den endokrinen Zellen über Desmosomen, Tight junctions und Gap junctions, welche im allgemeinen bei metabolisch gekoppelten Zellen zu finden sind, spielen eine große Rolle bei der Ausschüttung der Hormone der endokrinen Pankreaszellen (ORCI et al. 1975; FI-SCHER 1994). Sogenannte Zymogenhöfe, auch Halo-Phänomen genannt, zeigen eine ver-stärkte Anfärbbarkeit des exokrinen Pankreas in näherer Umgebung der Inseln, da dort eine 4 bis 5 mal höhere Konzentration der Inselhormone vorliegt als in weiter entfernt gelegenen

35

Bereichen. Die greifen demzufolge wahrscheinlich steuernd in die Prozesse der Biosynthese und Sekretion der Pankreashormone ein (FISCHER 1994). Alle Pankreashormone lassen sich auch im exokrinen Pankreassekret nachweisen (BENDAYAN 1987; BERTELLI u. BENDAYAN 2005).

Die Insulinausschüttung verläuft in 3 Phasen (Abbildung 3):

1. Erkennen des Stimulus durch Bindung von Hormonen bzw. Neurotransmittern an spezifi-sche Membranrezeptoren der B-Zellen, Bindung der Kohlenhydrate (KH) und Nährstoffe an spezifische Brennstoffrezeptoren oder Erkennung der Nährstoffe als auslösende Signale während ihrer Metabolisierung als Treibstoff für die B-Zelle.

2. Einströmen von Calcium in die Zelle.

3. Translokation der Granula zur Plasmamembran entlang des Microtubuli-Mikrofilament-Systems und Exocytose. Die Granulamembran wird zurück zum Golgi-Apparat recycelt (ORCI 1974; KLÖPPEL u. LENZEN 1984; NADAL et al. 1999). Ähnlich funktioniert auch die Glucago-nausschleusung (FISCHER 1994).

Abb. 3: Schematische Darstellung der Hormonschleusung aus der B-Zelle Ca⁺⁺

Ca⁺⁺

Stimulus: Hormone, Neurotransmitter Stimulus: Kohlenhydrate

Stimulus: Metaboliten des Zellstoffwechsels

1. 2.

3.

Golgi-Apparat

36 2.3.6.2 Insulin

Das Pankreas produziert 40 - 80 µg Insulin pro g Pankreas in Abhängigkeit vom Blutglukoses-piegel. Präproinsulin wird von membrangebundenen Polysomen des rauhen endoplasmati-schen Retikulums gebildet. Dabei sind die kürzere A- und die länger B-Kette durch das C-Peptid verbunden und tragen an der B-Kette das Signalpeptid (FISCHER 1994). Zunächst wird dieser „Prä“-Anteil abgespalten (SLACK 1995). Im Golgi-Apparat entsteht dann durch enzy-matische Abspaltung des C-Peptids das Insulin, dessen zwei Ketten nunmehr durch drei Disulfidbrücken miteinander verbunden sind und zusammen 51 Aminosäuren besitzen, wo-bei deren Zusammensetzung deutliche Speziesunterschiede aufweist (FISCHER 1994) (Abbil-dung 4). Initiatoren der Insulin-Ausschüttung sind bestimmte Kohlenhydrate und deren Deri-vate, Aminosäuren, Ketonsäuren, einige hypoglykämische Sulfonylharnstoffe, Hormone, Neurotransmitter und Medikamente. Vor allem D-Glukose induziert eine biphasische Insu-linausschüttung, die weniger stark auch von der D-Mannose und dem D-Glycerinaldehyd ausgelöst werden kann (BALLIAN u. BRUNICARDI 2007). Eine orale Glucose-Aufnahme indu-ziert die Insulin-Ausschüttung über die sogenannte „Enteroinsularaxe“, welche über sympa-thische Nervenbahnen und parakrine Prozesse reguliert wird. Insulin bindet an Rezeptoren vom Tyrosinkinasetyp in Muskel-, Leber- und Fettgewebe (SLACK 1995). Es stimuliert den Transport von Metaboliten und Ionen durch die Zellmembranen, die Biosynthese und Spei-cherung verschiedener Moleküle und Makromoleküle sowie das Zellwachstum. Außerdem hemmt es die Glykogenolyse und fördert, abhängig vom Blutglukosespiegel, die Glykogen-synthese in der Leber. Auch die Lipolyse in den Adipozyten, die Ketogenese und die Oxidati-on freier Fettsäuren in der Leber werden gehemmt. Außerdem wirkt Insulin auch hemmend auf die Glucagonausschüttung der A-Zellen. Die Empfindlichkeit der Insulinrezeptoren nimmt zu, wenn wenig Insulin vorhanden ist. Zirkuliert über einen längeren Zeitraum viel Insulin, nimmt die Empfindlichkeit der Zellen ab (KLÖPPEL u. LENZEN 1984; SAMOLS et al. 1986;

KAWAMORI u. KULKARNI 2009). Die Inseln im Pankreasschwanz geben bei einer Stimulation durch Glucose insgesamt mehr Insulin frei als die des Kopfes (BONNER-WEIR 1989). Die Halbwertzeit des Insulins im Blut beträgt ca. 5 Minuten (WALDHAUSL et al. 1985).

37

Abb. 4: Schematische Darstellung von Präproinsulin und Insulin mit A- und B-Kette nach Ab-spaltung der Präsequenz und des C-Peptids (Verbindungsstück) (MÖSTL 2000)

2.3.6.3 Glucagon

Glucagon ist ein einkettiges Polypeptid, das aus 29 Aminosäuren besteht, deren Zusammen-setzung mit wenigen Ausnahmen bei den verschiedenen Tierarten gleich ist. Auch dieses Hormon wird als höher molekulare Vorstufe gebildet (FISCHER 1994).

Die Glucagon-Sekretion wird durch einen hohen Blutglukosespiegel gehemmt, indem der Einbau bestimmter Aminosäuren in die Glucagonkette gehemmt und durch einen niedrigen Blutglukosespiegel stimuliert wird (FISCHER 1994; NADAL et al. 1999). Insulin hemmt die Glucosefreisetzung aus der A-Zelle und erreicht diese über die Inselkapillaren (MARUYAMA et al. 1984). Bestimmte Aminosäuren, insbesondere Arginin (SCHMID et al. 1989), Fettsäu-ren, Calcium, eine Sympathikuserregung und hormonelle FaktoFettsäu-ren, sowie Stickstoffmonoxid, Adenosintriphosphat und eine vermehrte Inseldurchblutung wirken ebenfalls positiv auf die Glucagon-Ausschüttung (BALLIAN u. BRUNICARDI 2007). Glucagon hemmt die Insulinaus-schüttung und stimuliert die Somatostatinfreisetzung (SAMOLS et al. 1986). Es wirkt

antago-38

nistisch zu Insulin, insbesondere in der Leber und bevor allem bei katabolen Stoffwechselsi-tuationen oder wenn mehr Glucagon als Insulin in der Portalregion zirkuliert, indem es die Gluconeogenese, die Produktion freier Fettsäuren, Glycerol und Ketonkörper und die Glyko-genolyse anregt (KLÖPPEL u. LENZEN 1984; EDLUND 2002).

2.3.6.4 Somatostatin

Somatostatin ist ein Tetradecapeptid, welches aus biosynthetischen Vorläufern synthetisiert wird und in zwei aktiven Formen existiert, SST-14 aus 14 Aminosären und SST-18 aus 18 Aminosäuren (BALLIAN et al. 2007). Außer von den D-Zellen des endokrinen Pankreas wird Somatostatin auch im zentralen Nervensystem und in der Hypophyse gebildet (ORCI et al.

1976). Die physiologische Aufgabe von Somatostatin ist noch nicht endgültig geklärt (KLÖP-PEL u. LENZEN 1984; FISCHER 1994). Es hat inhibitorische Wirkung auf die A- und B-Zellen, wobei es die Insulinfreisetzung auf parakrinem Weg stärker als die Glucagonfreisetzung hemmt (SAMOLS et al. 1986; HAUGE-EVANS et al. 2009). Ebenso hemmt es auch die Enzym-sekretion des exokrine Pankreas (EDLUND 2002). Seine Freisetzung wird durch Glucose, Ar-ginin, Calcium, Sulfonylharnstoffe, Glucagon und einige gastrointestinale Hormone, die auch die Insulinfreisetzung stimulieren, gefördert. (KLÖPPEL u. LENZEN 1984; FISCHER 1994).

2.3.6.5 Pankreatisches Polypeptid

Das Pankreatische Polypeptid ist ebenfalls einkettig, wird ebenfalls als Promolekül syntheti-siert und besteht aus 36 Aminosäure-Resten, die tierartlich variieren (RAHIER et al. 1979;

FISCHER 1994). Aminosäuren, Fettsäuren, Glucose, Tolbutamin, Insulin und Glucagon haben keinen Effekt auf die PP-Sekretion. Somatostatin senkt den PP-Spiegel im Blut. Wohingegen hypoglykämische Zustände und besonders oral aufgenommene Proteine die PP-Freisetzung stimulieren. Ebenso wirken auch neurale und hormonale Reize wie Cholecystokinin und Gastrin Inhibitor Peptid, Nahrungsaufnahme und -geruch sowie Dehnungsreize verschiede-ner Darmregionen (SCHMID et al. 1989). Auch bei Erkrankungen des endokrinen und

exokri-39

nen Pankreas, wie z. B. Diabetes mellitus nimmt die PP-Sekretion zu. Wobei dessen Wirkung noch nicht endgültig geklärt ist. Es sind hemmende Effekte auf den Kohlenhydrat- und Li-pidstoffwechsel sowie auf Sekretionsvorgänge im Magen-, Darm- und exokrinen Pankreas, wie auch auf die Hormonproduktion der endokrinen Pankreaszellen beschrieben (KLÖPPEL u. LENZEN 1984; DEMAR et al. 1991; EDLUND 2002). Darüber hinaus stimuliert PP die HCl-Sekretion im Magen und die Glykogenolyse in der Leber (LARSSON et al. 1974).

2.3.7 Anatomische Besonderheiten des endokrinen Pankreas beim nicht-menschlichen Primaten

Beim Indischen Hutaffen (Macaca radiata) beträgt die Inselgröße durchschnittlich 230 ± 15,8 µm (SUJATHA et al. 2004). Der Bärenpavian (Papio ursinus) zeigt eine Inselgröße von 20 bis 500 µm (WOLFE-COOTE u. DU TOIT 1987b). Die Inseln bei Formosamakaken (Ma-caca cyclopis) befinden sich wie bei den meisten Sägern vorwiegend im Zentrum der Pankre-asläppchen (MURAKAMI u. FUJITA 1992; MURAKAMI et al. 1993). Der Weißbüschelaffe (Cal-lithrix jacchus) zeigt laut SÁNCHEZ und Kollegen (1990) große, meist runde Inseln, die von einer dünnen Kapsel umgeben sind und deren retikulären Fasern zusammen mit den Blutge-fäßen gemeinsam ins Inselzentrum ziehen. Eine lediglich unregelmäßig ausgeprägte Kapsel wird für die zahlreichen Inseln der Bolivianischen Totenkopfaffen (Saimiri boliviensis) be-schrieben, während diese bei den großen unregelmäßig geformten Inseln des Haubenkapu-ziners (Cebus apella) hingegen sehr stark ausgeprägt ist.

Die Verteilung der Zellen innerhalb des Pankreas zeigt zum Teil deutliche Unterschiede zu den bisher beschriebenen Säugetieren. Bei vielen nichtmenschlichen Primaten, wie zum Bei-spiel dem Bärenpavian, liegen alle Zelltypen innerhalb der Inseln unregelmäßig verteilt (ORCI u. UNGER 1975; WOLFE-COOTE u. DU TOIT 1987a; FISCHER 1994). Bei einigen Primaten, wie z. B. dem Indischen Hutaffen und den Javaneraffen, scheinen sogar die B-Zellen ausschließ-lich peripher, die A-Zellen sowohl im Zentrum als auch in der Inselperipherie, als Einzelzellen auch im exokrinen Gewebe, und die relativ zahlreichen D-Zellen ausschließlich im Insel-zentrum vorhanden zu sein. Für die PP-Zellen gilt dieselbe Verteilung wie bei den anderen

40

Säugetierspezies (WIECZOREK et al. 1998; SUJATHA et al. 2004). In diesen Inseln findet ein umgekehrter Blutfluss vom Inselzentrum zum Mantel statt (BALLIAN u. BRUNICARDI 2007).

Die zylinder- oder spindelförmigen B-Zellen von Callithrix jacchus, die etwa 70 % der gesam-ten Inselzellpopulation ausmachen, bilden sowohl einen peripheren Ring um die Inseln als auch säulenartige Kolonien im Zentrum. Darüber hinaus kommen auch einzelne zwischen den exokrinen Acini gelegene B-Zellen vor. Beim Totenkopfaffen (Saimiri boliviensis), wo der Inselapparat zu 60 bis 90 % aus B-Zellen besteht, und beim Azara-Nachtaffen (Aotus azarae) sind die B-Zellen in ähnlicher Weise angeordnet, während sie bei den Kapuzinern überwie-gend in der Inselperipherie zu finden sind. Die A-Zellen der meisten Neuweltaffen liegen als kompakte Gruppen in der Inselperipherie, mit Ausnahme der Nachtaffen, bei denen sie auch im Inselzentrum vorkommen. Insgesamt machen die A-Zellen von Primaten ca. 20 % der In-selpopulation aus, während die Somatostatinzellen nur mit ca. 4 bis 6 % in der Inselzellmasse vorhanden sind und sich einzeln zwischen den anderen Inselzellen verteilen (SÁNCHEZ et al.

1990).

Für den Bärenpavian wird von WOLFE-COOTE u. DU TOIT (1987a) eine ungleichmäßige Ver-teilung aller Inselzellen im gesamten Pankreas beschrieben. So sind im Pankreaskopf deutlich mehr B-Zellen (75 %) als im Schwanzbereich mit 40,3 % vorhanden. In der PP-Region des Pankreaskopfes befindet der, mit 36,9 % der Gesamtinselzellzahl, größte Teil der PP-Zellen und so gut wie keine A-Zellen und D-Zellen. Beim fetalen Pankreas des Pavian hingegen sind die A- und D-Zellen recht homogen verteilt, während die PP-Zellen nur leicht und die B-Zellen deutlich häufiger im PP-Bereich aufzufinden sind (WOLFE-COOTE et al. 1990). Die Inselzellen des Bärenpavians sind deutlich anhand ihrer sekretorischen Granula zu erkennen.

Bei den B-Zellen sind diese zwischen 300 und 600 nm und bei den A-Zellen 200 – 450 nm groß. Die Granula der D-Zellen sind 225 bis 400 nm groß und die der PP-Zellen liegen zwi-schen 125 und 325 nm (WOLFE-COOTE u. DU TOIT 1987b).

Erste endokrine Pankreaszellen können bei der Grünen Meerkatze schon im Primitivdarm und den ersten Pankreasknospen gefunden werden. Es handelt sich dabei um Pankreati-sches Polypeptid und Somatostatin, wobei diese oft auch in derselben Zelle vorhanden sind.

41

Alle vier Zelltypen sind schon vor der Vereinigung der Pankreasanlagen nachzuweisen (WOL-FE-COOTE et al. 1998).

2.3.8 Pathologie des Endokrinen Pankreas

Es soll hier nur eine kurze Übersicht über die wichtigsten Erkrankungen des Pankreas erfol-gen. Die wichtigste Erkrankung ist dabei der Diabetes mellitus. Es kommen aber auch regel-mäßig Amyloidosen, Hyperplasie und Nesidioblastose, sowie Neoplasien des endokrinen Inselapparates vor.

2.3.8.1 Diabetes mellitus

Unter Diabetes mellitus versteht man eine Gruppe von Stoffwechselerkrankungen, die alle mit einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels einhergehen und dadurch zu einer Vielzahl von Schädigungen des Organismus führen können (RODEN 2004). Der Name „Diabetes mellitus“

selbst bedeutet „honigsüßer Durchfluss“, da er mit einer erhöhten Glucosekonzentration im Urin einhergeht. Dieses Bild wurde schon im alten Ägypten als Zuckerharnruhr bezeichnet.

Die Nierenschwelle für Glucose liegt bei ca. 180 mg/dl. Wird diese überschritten, kann die Glucose nicht mehr vollständig rückresorbiert werden und tritt in den Urin über (RASSOW 2008). Das Krankheitsbild des Diabetes mellitus wird unter Berücksichtigung der Ätiologie in vier Hauptkategorien unterteilt: 1. Typ-1-Diabetes, 2. Typ-2-Diabetes, 3. der Gestationsdia-betes und 4. anderen spezifischen DiaGestationsdia-betestypen (MÜLLER et al. 1999).

2.3.8.1.1 Typ-1-Diabetes

Diese Diabetesform macht ca. 10 % aller Diabeteserkrankungen aus und wurde früher als insulinabhängiger Diabetes mellitus (Insulin Dependent Diabetes mellitus) bezeichnet. Sie

42

resultiert meist aus einer autoimmunvermittelten Zerstörung der B-Zellen (CEFALU 2006).

Können jedoch keine Antikörper gegen Inselzellen oder Insulin nachgewiesen werden, so spricht man auch vom idiopathischen Typ-1-Diabetes (MÜLLER et al. 1999). Eine Manifesta-tion findet vor allem in jüngeren Lebensjahren statt. Aber auch ein späteres Auftreten der Symptome ist möglich. Zur Hyperglykämie kommt es erst wenn 80 bis 90 % der Insulin-produzierenden Zellen zerstört sind (LERNMARK 2005).

2.3.8.1.2 Typ-2-Diabetes

Der Typ-2-Diabetes wurde früher auch als nicht Insulinabhängiger- oder Altersdiabetes be-zeichnet (KAPLAN u. WAGNER 2006). Er ist mit über 90 % die weitaus häufigste Diabetes-form und ist gekennzeichnet durch eine Insulinresistenz der Körpergewebe bei normaler, erhöhter oder erniedrigter Insulinsekretion (CEFALU 2006). Dies führt zu einer verminderten Glukoseaufnahme in Muskel- und Fettgewebe und zur vermehrten Gluconeogenese in der Leber. Dabei besteht eine starke Korrelation der Erkrankung mit Fettleibigkeit, Alter, Bewe-gungsmangel und ungesunder Ernährung (GOLDSTEIN 2002). Die Insulinresistenz ist Teil des metabolischen Syndroms, zu dem auch Fettleibigkeit, Dyslipidämie und Bluthochdruck gehö-ren (GOLDSTEIN 2002). Häufig kommt es zunächst zu einer gesteigerten Insulinausschüttung, der Hyperinsulinämie, infolge einer Vermehrung der B-Zellen, als Kompensationsreaktion auf die Resistenz, welche in vielen Fällen das Auftreten der Hyperglykämie für eine gewisse Zeit verhindern kann. Wird ein kritischer Punkt der Insulinresistenz oder des Hyperinsulinismus überschritten, kommt es zum Untergang von B-Zellen (WEIR u. BONNER-WEIR 2004). Auch bei einigen Altweltaffenspezies, wie z.B. den Rhesusaffen (Macaca mulatta), Japanmakaken (Macaca fuscata), Javaneraffen (Macaca fascicularis) oder Pavianen (Papio anubis, Papio hamadryas) konnte spontaner Typ-2-Diabetes in Zusammenhang mit erhöhtem Körperge-wicht beobachtet werden (WAGNER et al. 2006).

43 2.3.8.1.3 Gestationsdiabetes

Tritt während der Schwangerschaft eine herabgesetzte Glukosetoleranz auf, so bezeichnet man dies als Gestations- oder Schwangerschaftsdiabetes. Dabei kann es sich auch um einen schon bestehenden, aber unentdeckten Typ-2-Diabetes handeln, der erst in der Schwanger-schaft in Erscheinung tritt (MÜLLER et al. 1999). Der Fetus einer Schwangeren mit erhöhtem Blutglukosespiegel kann zu schnell wachsen, so dass es zur Makrosomie kommt. Dieser Ef-fekt kann durch Sport während der Schwangerschaft aufgehoben werden (CLAPP 2006). Au-ßerdem kompensiert das fetale Pankreas die erhöhte Glukosezufuhr mit einer vermehrter Bildung von B-Zellen und einer Vergrößerung der Langerhans’schen Inseln (Inselhyperplasie) (REUSENS u. REMACLE 2006). Als Spätfolge haben diese Kinder dann ein deutlich erhöhtes Risiko an Diabetes zu erkranken (VAN ASSCHE et al. 1983).

2.3.8.1.4 Andere spezifische Diabetestypen

Zu diesen zählen die genetischen Defekte der B-Zell-Funktion oder der Insulin-Wirkung, Krankheiten des exokrinen Pankreas, diverse Endokrinopathien, Medikamenten- oder Che-mikalien-induzierte Formen, Infektionen, seltene Formen eines immunvermittelten Diabetes dem nicht der Typ 1 Diabetes angehört, und andere genetische Syndrome, die mit Diabetes einhergehen können (MÜLLER et al. 1999).

2.3.8.2 Pankreasamyloidose

Die B-Zellen des Pankreas produzieren neben Insulin auch Amylin oder Inselamyloid-Polypeptid. Kommt es in Folge einer Insulinresistenz zu einer vermehrten Insulinproduktion, so wird auch vermehrt Amylin ausgeschleust. Durch eine zu starke Amyloid-Ablagerung kön-nen wiederum die endokrikön-nen Zellen des Pankreas geschädigt werden (BRANDES et al. 1997;

LEWIS u. COLGIN 2005). Amyloidablagerungen sind beim Menschen, wie auch bei nicht-humanen Primaten und Katzen sehr oft in Zusammenhang mit Diabetes Typ 2 zu beobachten

44

(HOPPENER et al. 2000; TOMITA 2005). So wurden auch Amyloidablagerungen im Pankreas von Mandrills (Mandrillus sphinx) und Schweinsaffen (Macaca nemestrina) mit Diabetes mellitus, neben einigen anderen Altweltaffenspezies, in Kombination mit einer deutlichen Reduktion der B-Zellmasse festgestellt (OHAGI et al. 1991; PIRARAT et al. 2008). Bei Krallen-affen mit Diabetes konnten bisher keine Amyloid-Ablagerungen gefunden werden (BRACK et al. 1989).

2.3.8.3 Inselzellhyperplasie und Nesidioblastose

Die Inselzelzellhyperplasie stellt eine Vermehrung der bestehenden endokrinen Zellmasse dar, während man unter Nesidioblastose eine Aussprossung neuer Inseln aus dem Pankreas-gangsystem versteht. Dieser Vorgang ist während der fetalen Entwicklung und in früher Kindheit bis zu einem gewissen Grad normal. Diese Inselneubildung kann aber auch zu einer solchen Vermehrung des Inselgewebes führen, dass es zum Hyperinsulinismus mit nachfol-gender Hypoglykämie kommt. Beim Neugeboren bezeichnet man dieses Syndrom als „per-sistent neonatal hypoglycaemia with hyperinsulinism and nesidioblastosis“ (JAFFE et al.

1982; HAHN VON DORSCHE et al. 1989)

Eine Hyperplasie der Langerhans‘schen Inseln ist meist korreliert mit Fettleibigkeit und Hyperglykämie (JUAN-SALLES et al. 2002). Sie geht mit einer vermehrten Vaskularisation, B-Zell-Proliferation und verminderter B-Zell-Apoptose einher (DUVILLIE et al. 2002). Dies konn-te auch bei Callitrichiden beobachkonn-tet werden (JUAN-SALLES et al. 2002), wobei drei Krallen-affenspezies entsprechend Inselzellhyperplasien in Verbindung mit erhöhten Blutglukose-Werten aufwiesen (BEACH 1984; BRACK et al. 1987; BRACK et al. 1989). Auch für den Rotge-sichtsklammeraffen (Ateles paniscus) wurde eine Inselzellhyperplasie mit Inseln zwischen 300 und 400 µm und nahezu normaler Anordnung aller vier Zelltypen beschrieben (BRUNNERT et al. 1990). Beim Totenkopfaffen wurde für ein ähnliches Bild mit Vergrößerung der Langerhans’schen Inseln, die mit einer Hyperglykämie einherging, der Begriff Nesidiob-lastose gewählt (KING et al. 1996).

45 2.3.8.4 Neoplasien des endokrinen Pankreas

Inselzelltumoren des Pankreas sind bei den meisten Säugetieren relativ selten. 70 % der hu-manen Inselzelltumoren sezernieren eine oder mehrere Hormone in Abhängigkeit von dem dominierenden Zelltyp. Am häufigsten sind die Insulinome mit 40 % aller endokrinen Pank-reastumoren. Sie können aufgrund einer erhöhten Insulinausschüttung zu einer Hypoglykä-mie führen, sind aber nur selten maligne (HOBSON u. TURNER 2008; ATHANASOPOULOS et al. 2011). Gastrinome machen 20 % der endokrin aktiven Pankreastumoren aus. Sie werden auch als Zollinger-Ellison-Syndrom bezeichnet und sind in 50 % der Fälle maligne (VARAS et al. 2011). Die mit 5 % vertretenen Glucagonome können zu einem Diabetes mellitus führen.

Auch Tumoren die Vasoaktives Intestinales Polypeptid oder Somatostatin sezernieren, sowie Mischformen kommen vor. Alle diese Neoplasien wurden auch bei nichthumanen Primaten beschrieben (CIANCIOLO et al. 2007; HOBSON u. TURNER 2008). In seltenen Fällen gibt es auch kombinierte endokrine und exokrine Tumoren, die meist als Karzinome klassifiziert werden (CHANG et al. 2010).

46

3. Eigene Untersuchungen

3.1 Material und Methoden 3.1.1 Tiere und Tierhaltung

Für die vorliegende Studie wurden insgesamt 57 Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) unter-schiedlichen Alters verwendet. 39 Tiere stammten der Kolonie des Deutschen Primatenzent-rums (DPZ). Weitere 18 Tiere wurden von einer externen Einrichtung zur Verfügung gestellt.

Es wurden zwei Untersuchungsserien durchgeführt. In Untersuchungsgruppe 1 wurden 32 Tiere, davon 18 Tiere des DPZ und 14 Tiere der externen Kolonie, immunhistochemisch un-tersucht. Die übrigen 25 Tiere (DPZ: n = 21; externe Kolonie: n = 4) wurden für die FACS-Untersuchung verwendet.

Die ca. 600 Weißbüschelaffen des DPZ werden ausschließlich in Innenräumen gehalten. Sie werden sowohl zu Zuchtzwecken als auch für wissenschaftliche Untersuchungen verwendet.

Sie sind in drei räumlich getrennten Haltungseinheiten untergebracht, die jeweils über ein Schleusensystem zur strikten Trennung von reiner und unreiner Seite zu betreten sind. Jede Einheit ist aufgeteilt in vier Haltungsräume, eine Futterküche und einen Raum zur tierärztli-chen Betreuung.

Zwei dieser Einheiten beherbergen die Zuchtkolonie des DPZ. Hier befinden sich bis zu zehn begehbare Käfige von 1 m x 1 m Grundfläche und 2,5 m Höhe pro Raum. Durch Entnahme einer Trennwand kann die Grundfläche der Käfige verdoppelt werden. Die Zuchttiere wer-den in Familiengruppen von bis zu zehn Tieren, bestehend aus einem Elternpaar und dessen Nachwuchs mehrerer Altersstufen, gehalten. Werden heranwachsende Tiere in ihren Fami-liengruppen nicht mehr geduldet, werden sie entnommen und mit einem nicht verwandten Tier verpaart oder in Gruppen gleichgeschlechtlicher Tiere integriert.

Die Tiere der Versuchstierkolonie werden paarweise in Käfigen von 70 cm Tiefe, 50 cm Breite und 100 cm Höhe gehalten. Drei Tiere waren in der Versuchstiereinheit der Arbeitsgruppe der Klinischen Neurobiologie untergebracht, die ebenfalls nur über ein Schleusensystem zu

47

erreichen ist. Hier werden die Tiere in Käfigen von 80 cm Tiefe, 50 cm Breite und 127 cm Höhe gehalten.

Alle Käfige enthalten als Klettereinrichtung Äste unterschiedlicher Stärke, Sitzbretter, Schau-keln und Schlafkästen aus Holz oder Metall. Zuchtkäfige enthalten größere, bei Bedarf auch mehrere Schlafkästen aus Holz. Die Beleuchtung erfolgt über Neon-Röhren mit Tageslicht-spektrum, welche von morgens 6:30 Uhr bis abends 18:30 Uhr in Betrieb sind. Das Raumkli-ma wird mit einer Temperatur von 25 - 26°C und einer Luftfeuchtigkeit von 60 % konstant gehalten.

Die Tiere bekommen zwei Mahlzeiten pro Tag, jeweils um 7:00 Uhr und 12:00 Uhr. Morgens wird ein frisch zubereiteter Brei aus Joghurt, Quark, Früchten, Mineralstoff- und Vitaminzu-sätzen und Ölen gefüttert (genaues Rezept siehe Anhang 7.5). Bei der Mittagsfütterung be-kommen die Tiere täglich Gemüse und Obst nach Saison, Gummi arabicum sowie wechselnd Johannesbrot, Knäckebrot, Kichererbsen, Reis oder Kartoffeln. Als Eiweißquelle werden al-ternierend Hüttenkäse, Mehlwürmer und alle 14 Tage Heuschrecken gegeben. Außerdem stehen den Tieren Pellets für Neuweltaffen (Alleinfutter für Marmosetten, Fa. Ssniff Spezial-diäten GmbH, Soest) sowie Wasser ad libitum zur Verfügung. Bei Bedarf wird zusätzlich ein energiereiches Ergänzungsfutter (z.B. Nutri-Cal®; Fa. Albrecht, Aulendorf), Katzentrockenfut-ter und Tee angeboten.

Die Haltungsbedingungen der externen Kolonie unterscheiden sich nur unwesentlich von denen des DPZ. Auch hier stehen den Tieren Krallenaffenpellets uneingeschränkt zur

Die Haltungsbedingungen der externen Kolonie unterscheiden sich nur unwesentlich von denen des DPZ. Auch hier stehen den Tieren Krallenaffenpellets uneingeschränkt zur

Im Dokument Das endokrine Pankreas des Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus) (Seite 34-0)