Psoriasis Fortbildungll
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Abbildung 2: Typi
sches histopatho- logisches Bild ei
nes voll entwickel
ten Psoriasisher
des: Verbreite
rung der Epider
mis (Akanthose) mit Verlängerung der Reteleisten und Papilloma- tose. Das Stratum granulosum ist nicht erkennbar.
In der Hornschicht sind die Zellkerne erhalten (Parake- ratose). Am unte
ren Rand der Hornschicht An
sammlungen neu- l rophiler Granulo
zyten. Im Papillar
körper erweiterte und geschlängelt
\erlaufende Ka
pillaren sowie leichtes lympho- zvtäres Infiltrat.
nach Wachstumsfaktoren und Entzündungs
mediatoren geforscht, die für die Entwicklung von Psoriasisherden verantwortlich sein könn
ten. Tatsächlich wurden dabei zahlreiche auf
fällige Befunde erhoben, deren Interpretation jedoch schwierig ist: 1. blieb in den meisten Untersuchungen die Herkunft von Enzymen und Zytokinen unklar (Produktion durch Kera- tinozyten oder durch in die Epidermis einge
wanderte Entzündungszellen), 2. unterschie
pW ,V . •»; ■
den sich die Ergebnisse in Abhängigkeit von den Untersuchungsmethoden erheblich und 3.
mißlangen Versuche, durch externe Applika
tion der experimentell isolierten Substanzen Psoriasisherde zu provozieren. Dies alles und die Vielfalt der beschriebenen molekularen Ab
weichungen sprechen dafür, daß Psoriasis
herde nicht durch die Störung eines einzelnen Enzymsystems ausgelöst werden, sondern durch komplex ineinandergreifende Verände
rungen (Abb. 3).
Störungen des Adenylcyclase-cAMP-Sy- stems: Veränderungen dieses Systems wurden schon 1971 von Voorhees und Duell mit der Psoriasis in Zusammenhang gebracht. Für cAMP war eine Förderung des Glykogen-Ab
baus und eine Hemmung der epidermalen Pro
liferation bekannt; in Psoriasisherden weist die Epidermis vermehrt Glykogen und eine hohe Proliferationsrate auf. Als gemeinsame Ursa
che kam für Voorhees und Duell nur eine Ver
minderung des intrazellulären cAMP-Spiegels in Frage (40). cAMP wird durch die Adenylcy- clase aus ATP gebildet und durch die Phospho
diesterase zu 5’AMP abgebaut. Das Enzym ent
faltet seine Wirkung durch die Aktivierung von Proteinkinasen, die den Transfer des termina
len Phosphats von ATP auf Proteine
katalysie-Störungen in der transmem- branösen Signalübertra
gung
Die Epidermis weist in Psoria
sisherden ver
(u.a. Membranveränderungen, Reduktion von flawpl^n) Retinoide
Umwelteihflöss^
(Verletzungen, SlreE ,ln!ektlonen)8lft«i(
^^nyhCyclase t
1
\.ithium
^^»Blocke
Kfyclase •!! PboWllottlesterase f Psycho siroe
ITP ----‘ cGMPt Eamp'II (Arachidonsäure
Neuropeplid (Substanz PI
Igü
NS-AnllphloglslIca Vi^tßiflenase f Cyclooxygenase^
AnUiralln | Ketokonazoi | Sulfssalazln 1 Benoxaprofen 1 Phospholipase A2
lelnro^eQ“f
prötelnklnase A
InträzeiTCs**^ UV-Llcht \ffaiimala Calmodulin T
Leukotriene (Lt 12-HETE t Ornithln-Decarboxtfase T]
jProteinkinase C Ti jürumproteasen T|
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Abbildung 3: Schema zur Pathogenese und Therapie der Psoriasis: Die genetische Disposition führt in Zusammenhang mit Umwelteinflüssen zu Veränderungen der Homöostase, durch die die Idinisch-histopathologischen Zeichen der Psoriasis herbeigeführt werden. Verschiedene Arzneimittel sind an den Stellen ihrer möglichen Ansatzpunkte aufgeführt. Medika
mente, unter denen Exazerbationen der Psoriasis beobachtet wurden, sind rot, Medikamente, die zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden, grün markiert
Fortbildung
Die Aktivität der Phospho
diesterase ist in Psoriasisherden doppelt so hoch wie in norma
ler Haut
ren und so in verschiedene Stoffwechselpro
zesse eingreifen. Über die Konzentration von cAMP in psoriatischer Haut gehen die Angaben weit auseinander, zumindest im unteren, ger- minativen Anteil der Epidermis scheint die Konzentration erniedrigt zu sein (3). Die Akti
vität der Phosphodiesterase ist in Psoriasisher
den doppelt so hoch wie in normaler Haut. Die Adenylcyclase-Aktivität wurde zumeist als nor
mal angegeben, die Stimulierbarkeit der Adenylcyclase ist jedoch reduziert. Die cAMP- Kaskade fungiert als transmembranöses Si
gnaltransduktionssystem. Hormone und Zyto
kine binden an Rezeptoren, die über entspre
chende stimulierende oder inhibierende G-Pro- teine die Aktivität der membranständigen Adenylcyclase regulieren. Die Aktivierung die
ses Systems erfolgt u.a. über Beta-adrenerge und Prostaglandin-Rezeptoren. Bei Psoriasis ist der cAMP-Anstieg nach Epinephrin-Stimulation auf 25%, nach Prostaglandin-Stimulation auf 50% herabgesetzt (3,41). Dies hat eine geringere Aktivität cAMP-abhängiger Enzyme zur Folge.
Störungen im cAMP-System könnten für die entzündlichen Veränderungen eine Rolle spie
len
Veränderungen bei anderen transmembra- nösen Signalübertragungssystemen: Die Konzentration von cGMP ist in Psoriasisherden erhöht (3, 26). Die Guanylcyclase-Aktivität ist im Vergleich zu normaler Haut in unbefallener Haut von Psoriatikern um den Faktor 3 und in Psoriasiseffloreszenzen um den Faktor 10 er
höht (41). Erhöht ist auch die Phospholipase- C-Aktivität in Psoriasisherden. Die Phospholi
pase C kann durch viele verschiedene Substan
zen aktiviert werden, u. a. durch den Plättchen
aktivierenden Faktor (PAF), Neurotransmitter sowie verschiedene Hormone und Wachstums
faktoren. Das Enzym stimuliert zum einen die Guanylcyclase, zum anderen spaltet es Mem
branphospholipide (Phosphatidylinositol) in Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG). DAG stimuliert die Proteinkinase C und wird abgebaut zu Arachidonsäure. IP3 setzt Calcium aus intrazellulären Speichern frei und aktiviert u.a. das Calcium-bindende Enzym Calmodulin (4, 7, 20, 22). Die Enzyme, die durch diese Second-messenger-Systeme akti
viert werden, haben alle Einfluß auf die Regu
lation der epidermalen Proliferation.
Mechanismen der Entzündung
Auch für die entzündlichen Veränderungen der Psoriasis könnten Störungen im cAMP-System eine gewisse Rolle spielen. cAMP hemmt die Phospholipase A2; bei herabgesetzter cAMP- Inhibition ist die Aktivität der Phospholipase A2
Mechanismen der Proliferation
cAMP hat bei hoher Konzentration in der Zell
kultur eine hemmende Wirkung auf die Kerati- nozyten-Proliferation in der Gl- und der G2- Phase, V. a. über die cAMP-abhängige Protein
kinase (41). Bei geringer cAMP-Aktivität ist auch die hemmende Wirkung der Proteinkinase A herabgesetzt. Ferner reduziert cAMP eine er
höhte Aktivität der Ornithin-Decarboxylase, des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms in der Synthese von Polyaminen. Polyamine (Pu- trescin, Spermidin, Spermin) sind niedermole
kulare Amine mit großer Bedeutung für das Zellwachstum; ihre Konzentration ist bei epider
malen Hyperplasien unterschiedlicher Genese deutlich erhöht, auch bei Psoriasis vulgaris. Die Aktivität der Ornithin-Decarboxylase ist selbst in unbefallener Haut von Psoriatikern um 50%
gesteigert. Die reduzierte Hemmung der Orni
thin-Decarboxylase aufgrund einer erniedrigten cAMP-Aktivität könnte zur epidermalen Prolife
ration bei Psoriasis beitragen (3, 7, 26).
cAMP hemmt außerdem die Wirkung von Se
rumproteasen, die ihrerseits die Proliferation verschiedener Zelltypen stimulieren. So wurde in Psoriasisherden eine im Vergleich zu norma
ler Haut 19fach erhöhte Plasminogen-Aktiva- tor-Aktivität festgestellt (3).
Durch Aktivierung der Phospholipase C kommt es zur Spaltung von Membranphospholipiden in Inositoltriphosphat und Diacylglycerol. Diacyl
glycerol aktiviert die Proteinkinase C (PKC), die ihrerseits die Zellproliferation stimuliert. Die lokale Gabe von PKC-aktivierenden Substanzen (z.B. Phorbolestern) führt zu einer Epidermis- hyperplasie, in der Zellkultur hemmen PKC-In- hibitoren die Proliferation. Die Konzentration von Proteinkinase C ist in Psoriasisherden zwar vermindert, ihre Aktivität jedoch erhöht (20, 22). Durch Inositoltriphosphat wird Calmodu
lin aktiviert, ein Protein, das verschiedene für die Proliferation wichtige Enzyme beeinflußt.
Calmodulin stimuliert u. a. die Ornithin-Decarb
oxylase und die Phosphodiesterase. Die Aktivi
tät von Calmodulin ist in Psoriasisherden erhöht und normalisiert sich bei Abheilen der Efflores- zenzen (7, 26, 38, 41).
erhöht. Durch die Phospholipase A2 wird aus Membranphospholipiden Arachidonsäure freigesetzt, die wiederum über zwei konkurrie
rende Enzymsysteme verstoffwechselt wird:
über die Cyclooxygenasen zu Prostaglandinen (PG) und Thromboxan und über die Lipoxyge- nasen zu Leukotrienen (LT) und Hydroxyeico- satetranoensäuren (HETE).Im Vergleich zu normaler Haut ist die Arachidonsäure-Konzen
tration in Psoriasisherden 25fach, in unbefal
lener Haut von Psoriatikern 2,6fach erhöht. Die vermehrt anfallende Arachidonsäure wird bei der Psoriasis hauptsächlich durch Lipoxygena- sen und nur zu einem geringen Anteil durch