Psoriasis Fortbildung? ZEA 329
Für psychische Einflüsse auf die Manifesta
tion der Psoriasis vulgaris wurde u. a. die Frei
setzung von Neuropeptiden (Substanz P) aus Nervenendigungen verantwortlich gemacht.
Substanz P, in Psoriasisherden nachgewiesen, führt zur Degranulation von Mastzellen (Hista
min- und Heparinausschüttung), aktiviert Ma
krophagen (Freisetzung von 5-HETE, LTC4, PGE etc.) und Lymphozyten (Freisetzung von IL-1, y-INF etc.). Außerdem ist Substanz P ein poten
ter Vasodilatator und fördert die Angiogenese, was zu den Gefäßveränderungen bei Psoriasis beitragen könnte (6, 7, 15, 16).
Cyclooxygenasen verstoffwechselt. Die Prostag
landinkonzentration ist in Psoriasisherden da
her nur gering erhöht. Dem steht eine massive Erhöhung der Lipoxygenase-Produkte gegen
über: Leukotrien B4 wurde mehr als 5fach, 12-HETE Slfach erhöht gefunden (3, 26). Leu
kotrien B 4 und Hydroxyeicosatetranoensäu- ren (5-HETE) können von Keratinozyten in Kultur gebildet werden (18). Im Unterschied zu Prostaglandinen sind sie starke Chemoattrak- toren, die erheblich zur Einwanderung neutro
philer Granulozyten in Psoriasisherde beitra
gen dürften. Leukotrien B 4 gilt als wirksamster Chemoattraktor und fördert die Adhäsion, Ag
gregation, Degranulation und Sauerstoff-Radi- kal-Bildung von neutrophilen Granulozyten.
Nach topischer Anwendung von LTB4 wurden intraepidermale Mikroabszesse beobachtet (7).
An der Entzündungsreaktion bei Psoriasis vul
garis sind neben neutrophilen Granulozyten auch Mastzellen, Makrophagen und Lympho
zyten beteiligt. Lymphozyten sind in neu ent
stehenden Psoriasisherden am frühesten anzu
treffen. Von den genannten Leukozyten wer
den Zytokine produziert, die sich gegenseitig beeinflussen und so die Entzündungsreaktion unterhalten. Aus Psoriasisherden wurden sol
che Zytokine z. T. in stark erhöhten Konzentra
tionen isoliert.
y-Interferon (y-lNF), in Saugblasen von Psori
asisläsionen nachgewiesen, induziert die Ex
pression von HLA-Ia-Antigenen und intercellu
lar adhesion molecule 1 (ICAM-1) auf der Ober
fläche von Keratinozyten. Die Bindung von Lymphozyten an Keratinozyten wird dadurch ermöglicht. Unter y-INF-Einfluß produzieren Keratinozyten Interleukin-1 (lL-1) und tumor necrosis factor a (TNF-a) (7, 28). Aus Psoria
sisherden gewonnene Keratinozyten produzie
ren in der Zellkultur doppelt soviel TNF-a wie normale Keratinozyten. Allerdings wird TNF-a vornehmlich durch Makrophagen gebildet; in
Proliferation und Entzündungsreaktionen Viele der Faktoren haben nicht nur Bedeutung für die Entzündungsreaktion, sondern beein
flussen zugleich die epidermale Proliferation.
TNF-a induziert die Produktion von Wachstums
faktoren; die Injektion der Substanz in die Haut führt zu epidermaler Hyperplasie und zur Ver
mehrung von Fibroblasten und Blutgefäßen (28). LTB4 stimuliert in Keratinozytenkulturen die DNS-Synthese (3, 7, 22). Der dem Arachi
donsäurestoffwechsel entstammende Plättchen
aktivierende Faktor (PAF) aktiviert auch die Phospholipase C (7).
Umgekehrt können verschiedene Substanzen, die mit der Hyperproliferation bei Psoriasis in Zusammenhang gebracht wurden, gleichzeitig für die Inflammation von Bedeutung sein. So wird Diacylglycerol zu Arachidonsäure abge
baut (7), Calmodulin aktiviert die Phosphodi
esterase und die Phospholipase Ag (7, 26, 41), Serumproteasen können zur nicht-immunologi
schen Komplementaktivierung und so zur Ent
stehung chemotaktischer Komplementfaktoren führen (3). C5a wurde in Schuppen von Psoria
sisherden vermehrt nachgewiesen (7, 9).
Psoriasisherden ist TNF-a vermehrt nachweis
bar. IL-1 wurde in psoriatischen Schuppen und Plaques ebenfalls in erhöhten Konzentrationen gefunden (7, 28). Daneben ist die Konzentra
tion weiterer Zytokine vermehrt, die die Proli
feration von Leukozyten stimulieren, u. a. von IL-6 und IL-8. Lymphozyten aus Psoriasisher
den exprimieren IL-2-Rezeptoren.
Medikamente und Psoriasis
In Anbetracht der großen Zahl unterschiedli
cher Substanzen, deren Konzentration und Ak
tivität bei der Psoriasis verändert zu sein schei
nen und deren vielfältige Wirkungen nur teil
weise bekannt sind, stellt sich die Frage nach der klinischen Relevanz der genannten Be
funde. Zumindest für einige Substanzen scheint eine klinische Relevanz zu bestehen, da sich positive wie negative Effekte verschiedener Medikamente über eine Beeinflussung dieser Substanzen erklären lassen. Die Liste der Me
dikamente, die für Exazerbationen der Psoria
sis verantwortlich gemacht wurden, ist lang (12, 23, 33, 37) (Tab. 1). Vielfach liegen über solche Nebenwirkungen nur kasuistische Mit
teilungen vor, die zum Teil in prospektiven Studien überprüft wurden, ohne bestätigt zu werden (z. B. für Chloroquin) (30). Schließlich weisen die Untersuchungsergebnisse der letz
ten Jahre auch auf mögliche Ursachen des
iso-Proliferation und Inflamma
tion - gemein
same Einfluß
größen
Die Arachidon
säurekonzen
tration in Pso
riasisherden ist 25fach erhöht
ZBl Fortbildung Psoriasis
Die Hemmung der Arachidon
säurefreiset
zung gehört zu den wichtigsten antientzündli
chen Mechanis
men der Korti
kosteroide
Psoriasis- Exazerbation durch Medika
mente, z. B.
Lithium oder Betablocker
Medikamente, deren negativer Einfluß auf die Psoriasis gut dokumentiert ist
Lithium: Exazerbationen einer bestehenden Psoriasis unter systemischer Therapie mit Li
thium lassen sich durch dessen hemmende Wir
kung auf die Adenylcyclase sowie die Stimula
tion der Phospholipase C und der Proteinkinase C erklären. Ferner erhöht Lithium die Migra
tionsfähigkeit und Zytokinausschüttung von neutrophilen Granulozyten (1, 3, 42).
Unter Therapie mit Betablockern wurde in bis zu 70% der Patienten mit Psoriasis eine Ver
schlechterung der Hautveränderungen angege
ben. Dies könnte auf einer Hemmung des Adenylcyclase-cAMP-Systems beruhen (1,3, 17), da die Adenylcyclase u.a. über Beta-adren- erge Rezeptoren aktiviert wird.
Nicht-steroidale Antiphlogistika (Acetylsali
zylsäure, Indomethazin, Phenylbutazon etc.) entfalten ihre entzündungshemmende Wirkung durch eine Inhibition der Cyclooxygenase. Sie verstärken dadurch den ohnehin bei der Psoria
sis bereits erhöhten Abbau von Arachidonsäure durch die Lipoxygenase, so daß vermehrt stark chemotaktisch wirksame Leukotriene und Hy- droxyeicosatetranoensäuren entstehen. Die Ex
azerbation der Hautveränderungen nach Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika ist ein häufiges Problem bei der Therapie der Psoriasis arthropathica.
Unter Therapie mit y-Interferon wurden eben
falls Exazerbationen einer Psoriasis beobachtet, obwohl y-INF eine antiproliferative Wirkung auf Endothelzellen und epitheliale Zellen entfaltet.
Kultivierte Keratinozyten aus Psoriasisherden weisen jedoch eine verringerte Ansprechrate auf exogen zugeführtes y-INF auf, was die fehlende Proliferationshemmung bei Psoriasis erklärt.
Als Ursache der geringeren Ansprechrate wurde zum einen die gleichzeitige Vermehrung von TNF-a diskutiert, der die Bindung von y-INF an Keratinozyten hemmt, zum anderen die Mög
lichkeit eines genetisch fixierten y-INF-Rezep- tormangels. Daß unter y-INF-Therapie Exazer
bationen einer bestehenden Psoriasis Vorkom
men, ist durch die proinflammatorische Wir
kung der Substanz zu erklären (28).
morphen Reizeffektes hin. Durch Traumata und intensive ultraviolette Strahlung wird die Phospholipase A2 aktiviert; die inflammatori
schen Veränderungen der Psoriasis könnten dadurch in Gang gesetzt werden (3).
Psoriasis-Therapeutika
Auch für die Wirkung der Psoriasis-Therapeu
tika gibt es inzwischen zahlreiche Erklärungs
möglichkeiten. Die am weitesten verbreiteten Therapieprinzipien sind teerhaltige Externa, Dithranol, Kortikosteroide, Retinoide, Me
thotrexat und die PUVA-Therapie. In den mei
sten Fällen wurde zunächst die Wirksamkeit
der Therapie beobachtet und erst später die Frage nach dem Wirkmechanismus gestellt.
Dithranol (1,8-Dihydroxyanthron): Zunächst wurde eine Inhibition der DNS-Synthese, eine Reduktion der mitotischen Aktivität und eine Hemmung zytoplasmatischer Schlüsselenzyme (wie der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase) festgestellt. Heute erklärt man sich die Inhibi
tion der DNS-Synthese und die Reduktion von Mitosen durch eine Hemmung von Calmodulin und der Ornithindecarboxylase. Ferner wurde eine Hemmung der 5-Lipoxygenase festgestellt:
Nach Arachidonsäurestimulation produzierten isolierte neutrophile Granulozyten unter Dithranol-Einfluß weniger LTB 4 und 12-HETE.
Unabhängig davon wird durch Dithranol auch die Migrationsfähigkeit von neutrophilen Gra
nulozyten herabgesetzt (7, 19, 36, 38, 39).
Kortikosteroide haben eine Fülle von Wirkun
gen auf verschiedene Zellsysteme. Im Vorder
grund stehen dabei vor allem katabole Eigen
schaften wie Proteinabbau und Reduktion der Proteinsynthese. In vielen Geweben, die Epider
mis eingeschlossen, wird auch die DNS-Syn
these gehemmt, u. a. durch Hemmung der Or
nithindecarboxylase. Hinzu kommt die entzün
dungshemmende Wirkung von Kortikosteroi
den. Gefäßweite und Kapillarpermeabilität werden herabgesetzt, ebenso wie die Akkumu
lation von Entzündungszellen (u.a. vermin
derte Leukozytenadhärenz am Gefößendothel, verminderte Leukozytenchemotaxis und -mi
gration) und verschiedene Funktionen von Ent
zündungszellen (u.a. Hemmung der Phagozy
tosekapazität von Neutrophilen und Makro
phagen durch Stabilisierung von Membranen, Hemmung der Freisetzung lysosomaler En
zyme, Hemmung der IL-1-Produktion durch Makrophagen, Hemmung der IL-2- und y-INF- Produktion durch T-Lymphozyten). Einer der wichtigsten antientzündlichen Mechanismen
Tabelle 1: Medikamente, die für Exazerbationen der Psoriasis verantwortlicb gemacht wurden
Amiodaron Lithium
Beta-Blocker Morphinderivate
Captopril Penicillin
Chloroquin (und Derivate) Procain
Clonidin Phenylbutazon
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logen auf N2-Packung Nizax® Lilly
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IZATIDIN
MIZAX ®
Zusammensetzung: 1 Kapsel Nizax®Lilly/Nizax®
Lilly mite enthält 300/150 mg Nizatidin. Anwen
dungsgebiete: Zur Behandlung von Erkrankun
gen im oberen Magen-Darm-Bereich, bei denen eine Verminderung der Magensäuresekretion ange
zeigt ist, wie Duodenalulzera, benigne Magenulze
ra. Nizax® Lilly mite außerdem zur Rezidiv
prophylaxe von Duodenalulzera. Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegenüber Hj-Rezeptor-Anta- gonisten. Maligne Magenulzera vor der Behandlung ausschließen. Kinder, da Verträglichkeit und Vilirk- samkeit nicht klinisch geprüft. Schwangerschaft, geplante Schwangerschaft, da klinische Erfahrun
gen nicht vorliegen. Tierversuche ergaben keine Hinweise auf Fruchtschädigungen. Stillzeit, da der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Nizax® Lilly (300 mg Nizatidin) bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clenrance <40 ml/min bzw. Serumkrea
tininkonzentration >2,5 mg/100 ml) und bei Pati
enten über 75 Jahre. Nizax® Lilly mite (150 mg Nizatidin) nicht zur Rezidivprophylaxe bei schwerer Niereninsuffizienz(Kreatinin-Ciearance <40ml/min bzw. Serumkreatininkonzentration >2,5 mg/100 ml) und bei Patienten über 75 Jahre. Hinweis: Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung ist Vor
sicht geboten. Nebenwirkungen: Gelegentlich Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Scnwindel, Asthenie, Brustschmerzen, Myalgie, ungewöhnliche Träume, Schnupfen, Entzündungen der Rachenschleimhaut, Husten, Juckreiz. Selten; Überempfindlichkeitsreak
tionen (z. B. Urtikaria, Exanthem, ödematöse Schwellung, Larynxödem, Bronchospasmen, Ana
phylaxie, Eosinophilie), exfoliative Dermatitis, Schwitzen, Anämie. In Einzelfällen: Gynäkomastie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Verwirrtheitszustände, Fieber und Übelkeit sowie Potenzstörungen und verminderte Libido. Bei eini
gen Patienten vorübergehende Erhöhung der Leber
enzymwerte SGOT, SGPT und der alkalischen Phos
phatase. Selten; SGOT und SGPT > 500 I.E./I sowie Erhöhung des Bilirubin mit histomorphologischen Veränderungen der Leber. Diese Erscheinungen bil
den sich nach Absetzen spontan zurück. Erhöhung der Harnsäure- und Serumkreatininwerte. Blutkon
zentrationsveränderungen von Dihydrotestosteron, deren klinische Bedeutung noch unklar ist. Eine symptomlose ventrikuläre Tachykardie ist, wie auch bei unbehandelten Patienten, in Einzelfällen beob
achtet worden. Wechselwirkungen: Bei gleichzei
tiger Gabe von sehr hohen Acetylsalicylsäure-Dosen (>3.900 mg) Erhöhung der ASS-Spiegel. Urobilino- gen-Tests mit Multistix® können falsch positiv ousfallen. Dosierungsanleitung/Dauer der Anwendung: Ulcera duodeni, Ulcera ventriculi:
Nizax® Lilly 1 x täglich abends 1 Kapsel; Nizax® Lil
ly mite 1 X täglich 2 Kapseln (abends) bzw. 2 x täg
lich (morgens und abends) 1 Kapsel; 4-8 Wochen, je nach Behandlungserfolg. Rezidivprophylaxe:
Nizax® Lilly mite 1 x täglich abends 1 Kapsel; bis zu einem Jahr. Patienten mit schwerer Niereninsuf
fizienz (Kreatinin-Ciearance < 40 ml/min bzw.
Serumkreatininkonzentration >2,5 mg/100 ml) und Patienten über 75 Jahre bei Ulcera duodeni/ventriculi 1 x täglich abends 1 Kapsel Nizax® Lilly mite. PuckungsgröBen und Preise:
Nizax® Lilly Kapseln: 20 (NI) - DM 70,14; 50 (N2) - DM 157,91; 100 (N3) - DM 293,88; Anstnlts- packung; Nizax® Lilly mite Kapseln; 20 (NI) - DM 39,81; 50 (N2) - DM 91,08; 100 (N3) - DM 165,50; Anstaltspackuna. Weitere Einzelheiten ent
halten die wissenschanliche Broschüre und die Gebrauchs/Fochinformation. Stand 15. April 1993 Lilly Deutschland GmbH, Gießen, Beiersdorf-Lilly GmbH, Hamburg