Was wissen wir heute über Ätioiogie, Diagnose und Therapie?
Bei einer Veranstaltung der Fa.
Wörwag GmbH am 4. März 1994 in Frankfurt befaßten sich Experten mit der diabetischen Polyneuropa
thie, einer der häufigsten und unan
genehmsten Folgeerscheinungen des Diabetes mellitus. Bei konse
quenter normnaher Einstellung des Diabetes läßt sich das Auftreten der Symptomatik zumindest weit hin
ausschieben - ist sie aber einmal aufgetreten, muß konsequent thera
piert werden, um das Fortschreiten zu bremsen oder zu verhindern.
Zur Stufentherapie der diabetischen Polyneuropathie gehört nach der straffen Diabetes-Einstellung an zweiter Stelle die Alpha-Liponsäure, die zu Beginn hochdosiert (z. B.
Thiogamma® 600 Injekt i.v. 600 mg über 14 Tage), anschließend oral (z.B. Thiogamma® 600 oral) fortge
setzt gegeben werden muß. Damit können in den meisten Fällen zu
mindest die äußerst unangenehmen Begleiterscheinungen der Polyneu
ropathie beherrscht werden.
Ca. 6 Prozent der deutschen Bevöl
kerung sind Diabetiker. Und davon haben zwischen 20 und 30, im hö
heren Lebensalter bis zu 90 Prozent eine Polyneuropathie, erklärt Dr.
med. Detlef Claus aus der Neurologi
schen Klinik und Poliklinik der Uni
versität Erlangen. Die Prävalenz der diabetischen Polyneuropathie liegt zwischen einer halben und einer Million, es handelt sich also um eine sehr häufige Erkrankung. Auffallend ist ein klarer Zusammenhang zwi
schen Diabetesdauer und Qualität der Stoffwechseleinstellung einer
seits, sowie Häufigkeit und Schwere
der Symptomatik der Polyneuropa
thie andererseits.
Wie sich die diabetische Polyneu
ropathie äußert
Am häufigsten haben die betroffe
nen Patienten unangenehme Krib
belwahrnehmungen (»Ameisenlau
fen«) beiderseits an den Füßen, Schmerzen und ein Kältegefühl, ob
wohl die Füße warm sind. Diese letzte Tatsache unterscheidet den Fuß bei Polyneuropathie vom Fuß bei einer Durchblutungsstörung:
dort ist er tatsächlich kalt. Trotzdem wird häufig gerade diese Fehldia
gnose gestellt und dementsprechend über Jahre hinweg falsch behandelt.
Die Schmerzen treten in Ruhe und nicht belastungsabhängig auf, auch dies im Unterschied zum schlecht durchbluteten Fuß. Weitere Kennzei
chen sind ein Taubheits- und ein Un
ruhegefühl in den Beinen. Der Pati
ent kann nachts oft keine Bettdecke auf den Beinen ertragen und hat das Gefühl, die Beine seien eingeschnürt wie in einem Schraubstock. Dies tritt später auch an den Händen und im Bereich des Thorax und des Bauches auf. Wenn die Polyneuropathie vor
anschreitet - und unbehandelt tut sie dies - kommt es später auch zu Lähmungen und zur Muskelatrophie, sowie zu schweren Veränderungen an den Füßen. Bei manchen Patien
ten treten die Symptome an Händen und Füßen asymmetrisch auf — die sogenannten Schwerpunktsneu
ropathien. Häufig wird dann die Fehldiagnose »Bandscheibenschädi
gung« gestellt. Es können im Rah
men der diabetischen Neuropathie auch nur einzelne Nerven betroffen sein, mit plötzlichen Ausfällen in ganz umschriebenen Gebieten. Bei manchen Patienten steht der bren
nende Schmerz ganz im Vorder
grund. Schon eine normalerweise nicht schmerzhafte Berührung wird als schmerzhaft wahrgenommen.
Obwohl sich sonst keine Störung fin
det, sind diese Patienten natürlich keine Simulanten: sie haben eine isolierte Schädigung von Nervenfa
serklassen, die die Schmerzwahr
nehmung vermitteln - eine soge
nannte »Small-fiber-Neurpathie«.
Crux: der »diabetische Fuß«
Die große Crux der diabetischen Po
lyneuropathie, so Claus, sind die Fußveränderungen. Es kommt zu ei
ner gestörten Schweißsekretion, kompensatorisch am Rumpf und im Gesicht zur vermehrten Schweißse
kretion. Weil die Gefaßregulation nicht mehr funktioniert, ist der Fuß trocken und warm. Die Haut wird porös und ist empfindlich gegenüber Verletzungen. Dennoch nimmt der Patient - obwohl er brennende Parästhesien hat - den Schmerz nicht mehr wahr. Kleine Rhagaden, eine Pilzbesiedelung - Fuß- und/oder Nagelmykose - und Ödem sind häu
fig. Es entwickelt sich das schmerz
lose diabetische Ulkus, das eine schlechte Heilungstendenz hat. Auf
grund der autonomen Störung kommt es zu einer Arteriosklerose der Fußgefäße, zu Knochenverände-Z. Allg. Med. 1994; 70: 361-364. © Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 1994
362
'ZTA
rungen und pathologischen Fraktu
ren. Es endet leider oft damit, daß der Fuß gangränös wird und daß Amputationen vorgenommen wer
den müssen. 25 Prozent aller Am
putationen sind Folge einer diabeti
schen Polyneuropathie, und fünf Jahre nach der Amputation liegt die Mortalität der Betroffenen bei 70 Prozent! Zwei Drittel aller Fußulzera sind diabetischen Ursprungs - auch hier kommt es leider sehr häufig zur Fehldiagnose »Minderdurchblu
tung«, die nur für 10 Prozent der Fußulzera verantwortlich ist (Tab. 1).
Tabelle 1: Ursachen von Fußulzera
Kongf^
Fragen, die man den Patienten stellen kann:
• Spüren Sie noch, wenn Sie Unter
zucker haben?
• Spüren Sie, wenn Sie baden, am Fuß noch das Wasser und die Temperatur, oder müssen Sie dazu die Hand benutzen?
• Haben Sie eine Verletzung am Fuß nicht gespürt und nur zufällig wahrgenommen ?
• Wie oft müssen Sie Wasser lassen - so oft wie früher oder seltener?
• Wie ist es um die Potenz bestellt (bei etwa 50 Prozent der Männer mit einer diabetischen Polyneuro
pathie im Alter über 50 Jahre kommt es zur erektilen Impo
tenz)?
Weil das autonome Nervensystem mitbetroffen ist, treten als Folge der Polyneuropathie auch gefährliche Symptome auf, die dem Patienten gar nicht auffallen: Es kommt zu einer Innervationsstörung des Herzens und zu Rhythmusstörungen. Auch die Schmerzwahrnehmung aus den inneren Organen ist beeinträchtigt.
Als Folge kann ein Herzinfarkt beim Diabetiker schmerzlos verlaufen. Die Blasenentleerung ist gestört, dies ist besonders fatal, weil Patienten mit einem erhöhten Zuckergehalt im
Urin vermehrt zu Blaseninfekten nei
gen.
Was wissen wir über die Entste
hung der diabetischen Polyneuro
pathie?
Man muß sich - wenn man die ver
schiedenen Formen der Neuropathie sieht - schon fragen, ob dies alles über einen Mechanismus abläuft, oder ob es nicht vielleicht verschiedene Ur
sachen gibt, so Prof Dr. D. Luft von der Medizinischen Universitätsklinik V in Tübingen. Derzeitiger Stand ist, daß man bei der Mononeuropathie als Auslöser eine Durchblutungsstö
rung vermutet: Einzelne Gefäße wer
den verschlossen und die Neuropa
thie (z. B. eine Augenmuskelläh
mung) tritt plötzlich auf, bildet sich aber in der Regel gut wieder zurück.
Der peripheren sensiblen und der autonomen Neuropathie liegen wahrscheinlich die gleichen Patho- mechanismen zugrunde, die Ursa
chen sind hier nicht monokausal. Die zweite Frage ist, ob der Diabetes das Nervengewebe direkt schädigt, oder ob dies über die Schädigung anderer Gewebe geschieht. Bis vor kurzem war man überzeugt davon, daß die metabolischen Veränderungen beim Diabetes direkt im Nerven auftreten und diesen schädigen (metabolische Hypothese). Im Gegensatz dazu stand die vaskuläre Hypothese mit der Vorstellung, daß der Diabetes zu einer Angiopathie führt, die ihrer
seits wieder die Komplikationen am Nerv verursacht (Abb. 1). Allerdings, so Luft, schließen diese beiden Hy
pothesen einander ja keineswegs aus.
Bei den metabolischen Störungen hat die Polyol-Myo-Inositol-Hypo- these die breiteste Anerkennung ge
funden. 1967 konnte man im Ratten
versuch erstmals belegen, daß es im Nervengewebe von Ratten zu einer Anhäufung von Polyolen (Zuckeral
koholen) kommt. Zucker kann leicht - ohne Insulin - in den Nerven ein- dringen, wo er normalerweise ver- stoffwechselt wird. Ist der Zuckerge
halt im Blut und damit im Nerven zu
hoch, wird er nicht mehr über den üblichen Stoffwechselweg verarbei
tet und es wird Sorbitol gebildet. Dies diffundiert aus den Nerven schlecht heraus und wird über die Sorbitde
hydrogenase langsam zu Fructose verarbeitet. Es kommt bei der Hy
perglykämie letztlich zu einer An
häufung von Sorbit und Fructose im Nerven. Weiter wurde eine Störung im Myo-Inosit-Stoffwechsel - die sich in einer vemehrten Ausscheidung über den Urin manifestiert - festge
stellt. Der Zucker hemmt vermutlich die Myo-Inosit-Aufnahme in den Nerven, wie auch die Sorbit-Anhäu
fung die Myo-Inosit-Konzentration verringert. Dadurch aber soll der Membranstoffwechsel im Nerven ge
schädigt werden, Folge ist eine Stö
rung der Natrium-Kalium-ATPase- Aktivität und wiederum eine Verrin
gerung der Myo-Inosit-Aufnahme.
Die Natrium-Kalium-ATPase-Aktivi- tät wird in Zusammenhang mit einer verminderten Nervenleitgeschwin- digkeit gebracht. Viele Untersuchun
gen stützen diese Hypothese.
Eine Untersuchergruppe ist über
zeugt davon, daß sie zu dieser Hypo
these ein morphologisches Korrelat gefunden hat: Sie hat bei Untersu
chungen in Nerven eine sogenannte axogliale Entkopplung gefunden, die eine verminderte Erregbarkeit zu Folge hat. Weitere metabolische Ver
änderungen, die eine Rolle spielen können, sind die nicht enzymatische Glykosylierung. Möglicherweise be
einträchtigt die Glykierung von Ner- veneiweiß die Funktion. Beim Diabe
tiker ist weiterhin der Übergang von der Linolsäure zur Gamma-Linolen
säure gestört, mit der wahrscheinli
chen Folge einer Veränderung des Gefaßdurchmessers und der Gefaß- regulation - und damit auch einer Änderung der Durchblutung. Dies könnte für die Versorgung des Ner
ven mit Glukose und Sauerstoff eine Rolle spielen. Bei diesen Reaktionen entstehen offenbar vermehrt Sauer
stoffradikale, die zu einer Störung des Endothels führen können: zu ei
ner Proliferation von glatten
Muskel-iS i
vKoi^
reß
363
Diabetes mellitus... ????
1. Vaskuläre Hypothese DM---► Angiopathie
► Komplikationen
-► Komplikationen 2. Metabolische Hypothese
DM---► Metabolite -► Komplikationen
Abbildung 1: Diabetische Polyneuropathie: Ätiologie und Pathogenese
zellen, zur Aktivierung von Plätt
chen. Die resultierende Gefaßverän- derung könnte zu einer schlechteren Ernährung des Nerven führen.
Dies schlägt, so Luft, eigentlich schon die Brücke zur ältesten, der vasku
lären Hypothese. Im Gegensatz zur früheren Auffassung kann es sich dabei allerdings nicht um eine Ma
kroangiopathie handeln. Jedoch wurde 1959 nachgewiesen, daß in den endoneuralen Kapillaren eine verdickte Basalmembran vorhanden ist, und in den letzten Jahren gab es viele Einzelbefunde dazu, daß in den Gefäßen tatsächlich schädigende Prozesse ablaufen. Es gibt bei der Neuropathie eine Assoziation zu den anderen mikroangiopathischen Komplikationen Retinopathie und Nephropathie. Außerdem kann man in den endoneuralen Gefäßen eine Reihe von Veränderungen nachwei- sen: Der endoneurale Blutfluß ist vermindert, der Sauerstoffdruck im Nerven abgefallen und man kann - zumindest im Tierversuch - durch Sauerstoffgabe eine Neuropathie vermindern. In den letzten Jahren kam aufgrund von Beobachtungen eine immunologische Hypothese auf Daneben werden auch zuneh
mend Störungen der Trophik der Nerven nachgewiesen.
Man kann sicher annehmen, daß die diabetische Neuropathie keine mo
nokausale Genese hat - hergeleitet aus der Hyperglykämie -, sondern daß zur Entwicklung verschiedene Mechanismen beitragen, wobei der Stellenwert der einzelnen Faktoren noch unklar ist. Ganz im Vorder
grund der Diskussion - so faßt Luft
die Hypothesen zusammen - stehen im Augenblick der Polyolweg und die Mikroangiopathie, hierzu gibt es auch die meisten Untersuchungen und Therapieansätze.
Alpha-Liponsäure: biochemische und zellbiologische Aspekte
Da die Alpha-Liponsäure in der Stu
fentherapie der diabetischen Poly
neuropathie nach der scharfen Stoff
wechseleinstellung schon an zweiter Stelle steht, interessiert natürlich die Frage, inwieweit sie auf der Basis der Hypothesen zu einer Verbesse
rung beim Diabetiker führt. Die ubi
quitäre Verbreitung von Alpha-Li
ponsäure, ihr Vorkommen in Multi
enzymkomplexen des Energiestoff
wechsels sowie die Tatsache, daß sie den Energiestoffwechsel der Zelle verbessert, lassen, so Prof Dr. J. Be
reiter-Hahn von der GK Kinemati
sche Zellforschung der Universität Frankfurt/Main, ein breites Wir
kungsspektrum erwarten. Sie kommt vor allem in Enzymkomplexen vor, die für Redoxvorgänge zuständig sind. Über das Pyruvat wird über die Liponsäure-abhängige Pyruvatdehy
drogenase das Acetyl-CoA gebildet, das in den Zitronensäurezyklus ein
geschleust wird. Dazu muß es mit dem Oxalessig kondensieren. Im Dia
betes findet sich eine Verschiebung vom Zucker- zum Fettstoffwechsel, es erfolgt ein erhöhter Abbau von Fettsäuren, der große Mengen von Acetyl-CoA liefert. Diese kann nur dann in den Zitronensäurezyklus kommen, wenn genügend Oxalace- tat vorhanden ist. Durch die erhöhte Betaoxidation tritt eine Verarmung
auf und es entstehen Ketokörper, de
ren klinisches Korrelat die Ketose ist.
In gelöster Form kann die Lipon
säure Acetyl-CoA ersetzen, es bildet sich Acetyl-Liponsäure. In dieser Form kann sie nicht in den Zitronen
säurezyklus eingeschleust werden, verbraucht hier also auch keine Ox- alessigsäure. Ein weiterer Weg ist, daß die Pyruvatdehydrogenase ge
hemmt wird. Wenn noch zum Teil eine Glykolyse vorhanden ist, führt dies zu einer Ansammlung des Pyru
vats, woraus wiederum Oxalacetat resultiert. Darüber hinaus gibt es noch zahlreiche weitere Möglichkei
ten: die Liponsäure stellt ein Redox- System dar, sie ist außerdem ein Ra
dikalfänger. Sie kann auch Komp
lexe mit Metallen bilden, darauf be
ruht ihre Schutzwirkung bei Schwermetallvergiftungen. Lipon
säure hat eine ähnliche Wirkung wie ein Nervenwachstums-Faktor (ge
prüft an Nervenzellen in der Kultur in hohen Konzentrationen). Sie führt dort zu einer erhöhten Bildung von Nervenfortsätzen und zu einer Erhö
hung der Verzweigung. Auch wer
den unter Liponsäure die Membra
nen für Glucose dichter. Und nicht zuletzt ist unter Liponsäure der ATP- Gehalt in der Zelle und damit die zur Verfügung stehende Energie be
trächtlich gesteigert - in Extremfal
len bis zum Neunfachen.
Welche Rolle spielt oxidativer Streß?
Die oxidativen Belastungen des Men
schen haben in neuerer Zeit zivilisa
tionsbedingt zugenommen, erklärt Priv.-Doz. Dr. B. Kuklinski vom Kli
nikum für Innere Medizin in Rostock.
Gerade beim schlecht eingestellten Diabetiker spielen diese Vorgänge eine große Rolle. Bei der Oxidation entstehen mit den Superoxid- und den Hydroxylradikalen hochtoxische Substanzen, die der Organismus für viele Prozesse benötigt. Damit diese Radikale keinen Schaden anrichten, existiert eine breite Kaskade von Ra- dikalföngern. Erkrankungen wie z. B. der Diabetes führen dazu, daß die Radikalenbildung im Organismus
364 Zlü^
erhöht wird. In noch viel stärkerem Maße ist dies beim schlecht einge
stellten Diabetes der Fall. Diabeti
ker, so Kuklinski, liegen immer in einem zu hohen Oxidationsgrad - ei
ner der Gründe, weshalb sie schnel
ler altern. Es tritt auch eine Verar
mung an Polyen-Fettsäuren auf, die wichtig sind für die Stabilität der Nervenscheiden.
Ein Diabetiker, der schlecht einge
stellt ist, weist also immer einen oxi
dativen Streß auf. Zur Regulierung spielen Spurenelemente, Vitamine und Antioxidanzien eine Einheit dar, sie wirken synergistisch. a-Lipon- säure hat, wie mittlerweile bekannt ist, sehr ausgeprägte Radikallange
reigenschaften. An 80 Patienten mit diabetischem Spätsyndrom wurde ihre Wirkung (600 mg/die, z. B. Thio
gamma® 600 oral) geprüft. Bei der Kontrollgruppe kam es innerhalb der Behandlungszeit von drei Monaten in 25 Prozent zur Progression, unter dem Verum zu einer deutlichen Ver
besserung der neuropathischen Symptome in zwei Drittel aller Fälle.
Die Neuropathie wurde unter Alpha- Liponsäure um 60 Prozent reduziert, gemessen an der Thermo- und der Vibrationssensitivität.
Therapeutische Prinzipien
Insbesondere die älteren Patienten mit einem Diabetes Typ II sind es, die häufig von einer klinisch relevan
ten Neuropathie betroffen sind, er
klärt Priv.-Doz. Dr. D. Ziegler aus dem Diabetes-Forschungsinstitut der Universität Düsseldorf. Die Mor
talität von Patienten mit neuropathi
schen Symptomen kann erhöht sein.
Neben den verschiedenen Formen der Neuropathie gibt es auch ver
schiedene Stadien: a) Initial eine Funktionsstörung, gefolgt von b) ei
nem Funktionsausfall und c) einer axonalen Degeneration und schließ
lich d) nekrotischen Veränderungen.
Wo der »point of no return« liegt, d.h. ab wann die neuropathischen Veränderungen irreversibel sind, weiß man bis heute noch nicht,
ge-Kongr^
A cm
Schmerzen Parästhesien
Woche 3 Woche 15 Woche 3 Woche 15
a-Liponsäure (n=11) Vitamin B-| (n=12)
Abbildung 2: Rückgang der Scores für Schmerz und Parästhesien
nügend Anlaß also für eine frühzei
tige Therapie, die einzige Chance, die Neuropathie zu verhindern oder doch zumindest hinauszuschieben.
Grundlage der Therapie in allen Sta
dien ist die möglichst normnahe Dia
betes-Einstellung: Beim Typ-I-Dia- betiker die Umstellung auf eine in
tensivierte, beim Typ-II-Diabetiker u. U. der erstmalige Einsatz der In
sulintherapie. Es kann aber sehr lange dauern, bis zu zwei Jahre, bis man eine Verbesserung der Neuro
pathie sieht. Darüber hinaus steht momentan im klinischen Alltag nur die Reduktion des oxidativen Stres
ses zur Verfügung, andere geprüfte Prinzipien haben entweder versagt, zu viele Nebenwirkungen, oder sind nicht ausreichend geprüft. Daneben sind natürlich (Typ-II-Diabetiker) die Gewichtsreduktion, die Alkohol- und Nikotinkarenz von Bedeutung. Wäh
rend ältere Studien mit Alpha-Lipon
säure noch mit 200 bis 300 mg/die per OS durchgeführt wurden, geht man heute davon aus, daß initial hochdosiert i.v. 600 mg/die (z.B.
Thiogamma® 600 injekt) gegeben werden sollten. Damit wurde u.a.
eine Besserung der Einschränkung der Herzfrequenz-Variation - deutli
ches Zeichen einer autonomen Neu
ropathie - wie auch eine Besserung der Symptome der Neuropathie be
legt. In einer Studie in Düsseldorf mit initial 600 mg/die i. v. über drei Wo
chen konnte der Schmerzscore (ge
messen mit einer visuellen Analog
skala) signifikant gebessert werden.
Der Erfolg hielt auch bei einer Fort
setzung der Therapie mit 600 mg oral (Thiogamma® 600 oral) nach weiteren zwölf Wochen an (Abb. 2).
Auch der Summenscore aus Schmerz, Parästhesien und Taub
heitsgefühl - Hauptsymptome der diabetischen Polyneuropathie - bes
serten sich deutlich. In der Stufen
therapie der Polyneuropathie steht die Alpha-Liponsäure somit an der zweiten Stelle. Bei Patienten, die darauf nicht ansprechen, kann ein Versuch mit Capsaicin (z.B. Capsa
mol®, topisch, kurzfristig und inter
mittierend) gemacht werden. In der dritten Stufe folgen trizyklische An
tidepressiva (Imipramin, Amitryptin, Desipramin), ggf das Antikonvulsi- vum Carbamazepin (z.B. Carba
gamma®), und in der Stufe 4 - quasi als Ultima ratio - unter regelmäßi
gen EKG-Kontrollen das Ib-An- tiarrhythmikum Mexiletin.
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Minden Pharma GmbH, 32419 Minden, Miroton® N forte
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fluid, stand, auf 0,18 mg Gesamtglykoside, be
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nidis herbae extr. fluid, stand, auf 18 mg Ge
samtglykoside, berechnet als Cymarin, 875 mg Convallariae herbae extr. sicc. stand, auf 18 mg Gesamtglykoside, berechnet als Convalla
toxin, 13 mg Scillae var. alb. bulbi extr. sicc.
stand, auf 9 mg Gesamtglykoside, berechnet als Proscillaridin. Enthält das Konservierungs
mittel Methyl-4-hydroxybenzoat (Parabene).
Enthält 25 Vol.-% Alkohol. 1 g Lösung = 30 Tropfen. Anwendungsgebiete: Leichte For
men der Herzleistungsschwäche, Altersherz.
Gegenanzeigen: Therapie mit Digitalis-Glyko
siden, Kalium-Mangelzustände. Die Einnahme von Miroton® N forte während der Schwanger
schaft, besonders im ersten Drittel, und in der Stillzeit sollte in jedem Fall kritisch abgewogen werden. Nebenwirkungen: Aufgrund des pharmakologischen Profils der in Miroton® N forte enthaltenen Extrakte können folgende un- enwünschte Wirkungen auftreten: Übelkeit, Er
brechen, Magenbeschwerden, Durchfall und Herzrhythmusstörungen (unregelmäßiger Puls). Aufgrund des Gehaltes an Parabenen (Konservierungsmittel) können bei entspre
chend veranlagten Patienten in extrem selte
nen Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktio- nen auftreten.
Wirkungsweise: Die Gesamtglykoside der in Miroton® N forte enthaltenen Pflanzenauszüge führen zu einer deutlichen und schonenden Steigerung der Herzkraft. Als Ausdruck dieser Wirkung kommt es unter anderem zu einer vermehrten Aus
schwemmung im Körper vorhande
ner Wasseran
sammlungen und somit zu einer Ent
lastung des Her
zens und des ge
samten Kreislaufs.
Eine infolge der Herzleistungs
schwäche hervor
gerufene zu schnelle Herz
schlagfolge normalisiert sich; Miroton® N forte
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