Funktionelle Beeinflussung von NK-Zellen durch Kreuzvernetzung

3.6.2.1 Zytokinproduktion

Die CD26-Expression bei NK-Zellen von Normalspendern beschränkt sich überwie-gend auf CD56^bright NK-Zellen. Daher wird diese Population selektiv über die Kreuz-vernetzung des DPP IV-Moleküls mittels Antikörpern beeinflusst.

5E5 CD26

% TNFα+ / CD56bright

*** n=15

ns n=14

ns n=14 ns n=15

A B

C D

Abb. 25: Zytokinproduktion CD56^bright/CD56^dim NK-Zellen nach Kreuzvernetzung von CD26: Die IFNγ-Produktion wird in CD56^bright Zellen durch Kreuzvernetzung mit CD26-Antikörpern im Vergleich zur Kontrollgruppe (5E5) hochsignifikant vermindert (A). Die IFNγ-Produktion der CD56^dim Zellen wird nicht signifikant beeinflusst (B). Die

Die Produktion von IFNγ und TNFα durch CD56^dim NK-Zellen wird durch Inkubation mit CD26-Antikörpern im Vergleich zur Inkubation mit dem Kontroll-Antikörper 5E5 leicht, allerdings nicht signifikant, vermindert (Abb. 25B+D). Die Anzahl TNFα-bildender NK-Zellen vermindert sich in der CD56^bright Population nicht signifikant (Abb. 25C). Eine hochsignifikante Verminderung ist dagegen in der Population der IFNγ-bildenden CD56^bright NK-Zellen zu finden (***= p<0,0001) (Abb. 25A), wobei die Verminderung der Zytokin-bildenden Zellen dosisabhängig ist (Abb. 26). Mit noch höheren Antikörperkonzentrationen ließ sich keine weitere Hemmung der Zytokin-produktion erreichen (nicht dargestellt).

% IFNγ+ / CD56bright

0 (5E5) 6,2 3,1 0,6 0,3 0

10 20 30 40 50

Konzentration BA5 [µg]

Abb. 26: Abhängigkeit der Verminderung der IFNγ-Produktion von der CD26-Antikörperdosis: Die Produktion von IFNγ in CD56^bright NK-Zellen wird umso mehr gehemmt, je höher die Dosis des zugegebenen Antikörpers ist. 5E5 ist der Kontroll-antikörper.

3.6.2.2 NK-Zytotoxizität

Durch Stimulation mit IL-2 wird die Expression von CD26 auf der Oberfläche von NK-Zellen induziert. Nach fünftägiger Inkubation mit 1000 I.E. IL-2 exprimieren 30 bis 40% der NK-Zellen DPP IV. Kreuzvernetzung dieser CD26 Moleküle auf der Oberflä-che isolierter NK-Zellen beeinflusst im Zytotoxizitätsassay die Fähigkeit zur Lyse der Targetzellen nicht (Abb. 27).

5E5 CD26

0 25 50 75 100

% spez. Lyse

Abb. 27: Einfluss der Kreuzvernetzung von CD26 auf die Zytotoxizität der NK-Zellen: Zugabe des CD26-Antikörpers verändert die Zytotoxizität der NK-Zellen ge-genüber K562-Zellen im Vergleich zur Zugabe eines Kontrollantikörpers nicht. Ge-zeigt sind Mittelwerte und Standardabweichungen von 10 Kontrollspendern.

3.6.2.3 Aktivierungsmarker

CD16, CD25, CD69 und HLA-DR sind Aktivierungsmarker auf NK-Zellen. Mit dem Zustand der Aktivierung der Zellen ändert sich auch ihre Expression. Wird das CD26-Molekül auf der Oberfläche von NK-Zellen kreuzvernetzt, ändert sich die Expression

5E5 CD26

CD56+CD3-Abb. 28: Einfluss der Kreuzvernetzung von CD26 auf die Expression von Akti-vierungsmarkern auf NK-Zellen: Zugabe des CD26-Antikörpers verändert die Ex-pression der Aktivierungsmarker CD16 (A+B), CD25 (C+D), CD69 (E+F) und HLA-DR (G+H) im Vergleich zur Zugabe eines Kontrollantikörpers weder in Frequenz (lin-ke Spalte), noch in Expressionsdichte (rechte Spalte) signifikant. Gezeigt sind Mittel-werte und Standardabweichungen von 10 Kontrollspendern.

NK-Zellen sind potenziell aktive zytotoxische Zellen, die vorwiegend über inhibieren-de Signale gesteuert werinhibieren-den. Diese Signale werinhibieren-den über Rezeptoren vermittelt, die spezifisch an MHC-I-Moleküle auf der Zielzelle binden. In den letzten Jahren wurden etliche dieser inhibierenden Rezeptoren, aber auch aktivierende Vertreter auf NK-Zellen charakterisiert, die deren Funktionen steuern. Dennoch ist die Regulation der NK-Zellen bisher nicht vollständig aufgeklärt.

In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob die Anwesenheit oder Abwesenheit passender Liganden nach humaner Stammzelltransplantation die Rekonstitution der NK-Zellen, insbesondere die Expression der HLA-I-spezifischen Rezeptoren, beein-flusst. Erfahren die potenziell alloreaktiven NK-Zellen im neuen Wirt eine negative Selektion [65] oder werden die Rezeptoren in Anwesenheit oder Abwesenheit pas-sender Liganden vermehrt oder vermindert auf den NK-Zellen exprimiert [66]?

Wenn auch die Patienten im vorliegenden Modell vollständig HLA-I-identisch trans-plantiert wurden, so fand die Entwicklung der transtrans-plantierten Stammzellen doch in einer Umgebung statt, die über ein bestimmtes, vom Empfänger gebotenes Reper-toire an HLA-I-Molekülen verfügte. Die Rezeptoren fanden daher nicht in jedem Fall passende Liganden. Die Expression der sehr spezifischen Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIR) scheint in nicht transplantierten Normalspendern nicht abhängig von der Expression passender HLA-I-Liganden zu sein [33]. Im murinen System konnte jedoch nach der allogenen KMT eine Anpassung an das neue MHC-I-Muster des Empfängers beobachtet werden [36;64]. Zusätzlich sollten die NK-Zellen in Be-zug auf die Definition von Subpopulationen phänotypisch und funktionell besser cha-rakterisiert werden. Die Besonderheiten dieser NK-Zellpopulationen nach der Stammzelltransplantation sollten beschrieben werden. Dabei diente die Rekonstituti-onsphase als Modell für die Entwicklung des Immunsystems. Die Stammzelltrans-plantation bietet somit die Möglichkeit zur Erforschung der NK-Zellen hinsichtlich ih-rer Ontogenese [67;68]. Darüber hinaus kann in diesem Modell die Fähigkeit zur Anpassung der NK-Zellen an die neue Umgebung untersucht werden.

In der Ontogenese sind die NK-Zellen eine der ersten sich bildenden Lymphozyten-populationen. Als Effektoren des angeborenen Immunsystems können sie sowohl in der Entwicklung des Immunsystems nach der Geburt als auch in der Rekonstitution nach Stammzelltransplantation eine sehr frühe zelluläre Abwehr gewährleisten.

Die Erkennung von MHC-I über inhibitorische Rezeptoren verhindert normalerweise Autoreaktivität der NK-Zellen gegen körpereigenes Gewebe bzw. Zellen, kann aber auf der anderen Seite auch Ursache für die Alloreaktivität bei Transplantationen sein [60;69]. Nach der allogenen Stammzelltransplantation können NK-Zellen, die keine ausreichende Inhibition über passende MHC-I-Liganden im neuen Wirt erfahren, Zellen des Empfängers lysieren. Dies kann zum einen den erwünschten Effekt der GvL-Reaktion erzielen, aber auch die Graft-versus-Host-Erkrankung zur Folge ha-ben.

Die Analyse der Mittelwerte der rekonstituierenden NK-Zellen zeigten in unseren Untersuchungen zunächst das Bild einer normalen NK-Zellreifung für Frequenz und Dichte der Rezeptorexpression. Der Lektin-ähnliche Rezeptor CD94/NKG2 wird di-rekt nach der Transplantation von fast allen NK-Zellen exprimiert. Dieser Rezeptor ist auch ontogenetisch der erste von NK-Zellen exprimierte Rezeptor [70]. Damit gibt es schon sehr früh einen Rezeptor auf den noch unreifen NK-Zellen, der eine Alloreakti-vität verhindern kann.

Zu diesem Zeitpunkt ist auch die Zytotoxizität der unreifen NK-Zellen noch gering, so dass die Anwesenheit dieses Rezeptors mit breitem Bindungsspektrum ausreicht, um eine Lyse der umgebenden Zellen durch die NK-Zellen zu verhindern. Erst spä-ter, im weiteren Verlauf der Rekonstitution, werden die spezifischeren KIR wieder auf durchschnittlichem Niveau exprimiert und können so effektiv das jetzt größere zyto-toxische Potenzial der NK-Zellen kontrollieren.

tierten Zellen im neuen Wirt einen passenden Liganden für bestimmte KIR, so sehen wir bei einigen Patienten nach der Transplantation keine Veränderung im Anteil der Rezeptor-exprimierenden NK-Zellen. Die Expression bleibt auf einem Niveau, das im hohen, niedrigen oder durchschnittlichen Bereich der Schwankungsbreite liegen kann. Andere Patienten zeigen bei Abwesenheit eines Liganden eine deutliche Re-gulation in Form einer Zunahme oder auch einer Abnahme der Expressionsfrequenz.

Der erreichte Wert kann am letzten Untersuchungszeitpunkt deutlich über oder unter dem durchschnittlichen Wert liegen. Ein entsprechendes Bild fanden wir im Falle der Anwesenheit passender Liganden für einen Rezeptor. In einigen Fällen blieb die Ex-pressionsfrequenz, die auf den unreifen NK-Zellen direkt nach der Transplantation gefunden wurde, auf dem gleichen Niveau, in anderen Fällen fanden wir eine Zu-nahme oder AbZu-nahme der KIR⁺ NK-Zellen.

Beim Menschen findet sich offensichtlich keine direkte Abhängigkeit zwischen Ligand und Expression des Rezeptors, obwohl aufgrund der Ergebnisse im murinen System eine unterschiedliche Regulation in Abhängigkeit von der Anwesenheit bzw. Abwe-senheit des passenden Liganden zu erwarten gewesen wäre.

Eine Analyse der Rekonstitution aller untersuchten Rezeptoren in einem Patienten zeigte, dass die Entwicklung der NK-Zellrezeptoren in der Regel parallel verläuft. Die meisten der Rezeptoren finden einen passenden Liganden im Empfänger, andere aber auch nicht. Dennoch lässt sich keine Abweichung der Rekonstitution der NK-Zellen finden, die keine Liganden für ihre exprimierten Rezeptoren finden. Bei nahe-zu parallelem Verlauf zeigt sich die Expressionsfrequenz der einzelnen Rezeptoren auf unterschiedlicher Höhe unabhängig vom umgebenden HLA-I. Die Expression der verschiedenen NK-Zellrezeptoren auf reifen NK-Zellen in stammzelltransplantierten Menschen entspricht also der HLA-unabhängigen Expression, die für Normalspender beschrieben wurde [33].

Da die NK-Zellrezeptoren jedoch kein einheitliches Rekonstitutionsmuster in den ver-schiedenen Patienten zeigten, muss es andere Einflüsse geben, die im Menschen die Expression der Rezeptoren beeinflussen. Für T-Zellen wurde eine Veränderung

der Expression der HLA-I-spezifischen Rezeptoren beschrieben, die abhängig ist von der Erregung der T-Zellen durch ihr spezifisches Antigen [51]. Für NK-Zellen konnte jedoch bisher kein Einfluss gefunden werden, der die Expression der NK-Zellrezeptoren derart reguliert. Da die Patienten unterschiedlichen Konditionierungs-schemata unterzogen wurden und auch eine individuell angepasste Medikation zur Immunsuppression nach der Transplantation erhielten, könnte hier der Grund für die unterschiedliche Rekonstitution der NK-Zellen liegen. Wir konnten jedoch keinen Hinweis auf eine Beeinflussung durch bestimmte Medikamente oder andere thera-peutische Variablen finden.

Um ein einheitlicheres System zu schaffen, in dem solche äußeren Einflüsse ausge-schaltet werden konnten, wurde ein in vitro-Modell entwickelt. NK-Zellklone wurden mit einer Zelllinie koinkubiert, die nur ein bestimmtes HLA-I-Antigen exprimiert. Es wurden HLA-I-Antigene gewählt, die jeweils die Liganden für die untersuchten Re-zeptoren darstellten. Die HLA^– Ursprungszelllinie diente dabei als Kontrolle. In den verschiedenen Ansätzen wurden täglich Expressionsdichte und Frequenz der Re-zeptoren analysiert. Über fünf Tage konnte keine wesentliche Veränderung der Ex-pression der unterschiedlichen Rezeptoren bestimmt werden, unabhängig davon, ob in dem jeweiligen Ansatz der Ligand für einen bestimmten Rezeptor vorhanden war oder nicht. Die Werte der Expressionsdichte und –frequenz verliefen für alle Rezep-toren parallel. Auch in vitro konnte also kein Einfluss des umgebenden HLA-I auf die Expression der NK-Zellrezeptoren nachgewiesen werden.

Im Vergleich zu den NK-Zellen ist die Expression der NK-Zellrezeptoren auf T-Zellen eher gering. So ergaben unsere Untersuchungen zu allen Zeitpunkten vor und nach der allogenen Stammzelltransplantation für T-Zellen eine etwa 10fach geringere Ex-pressionsfrequenz dieser Rezeptoren im Vergleich zu NK-Zellen. Die Expressions-dichte war für einige der Rezeptoren (CD158b, p50.3, CD94) ebenfalls vermindert auf etwa 50% der Dichte von NK-Zellen, jedoch für die Rezeptoren CD158a, NKB1 und CD161 auf T- und NK-Zellen ähnlich.

Bei T-Zellen scheint die Expression von NK-Zellrezeptoren auf zytotoxische Ge-dächtnis-T-Zellen beschränkt zu sein [71]. Die Bedeutung der NK-Zellrezeptoren auf T-Zellen ist noch nicht vollständig geklärt, aber inhibierende NK-Zellrezeptoren ge-ben diesen T-Zellen damit wohl Resistenz gegen den Aktivierungs-induzierten Zell-tod [72]. Sie scheinen jedoch nicht eine so entscheidende Rolle für die T-Zellfunktion im Vergleich zur NK-Zellfunktion zu haben. Während der Rekonstitutionsphase konnten wir bei den T-Zellen noch größere Schwankungen in Expressionsdichte und –frequenz feststellen als bei den NK-Zellen. Dies stimmt mit den Beobachtungen überein, dass die Expression der NK-Zellrezeptoren auf T-Zellen über Aktivierung des TCR/CD3-Komplexes durch Selbstantigene beeinflusst werden kann [73;74].

NK-Zellen stellen keine einheitliche Population zytotoxischer Zellen dar. Eine bereits bekannte Einteilung der humanen NK-Zellen wurde über die Expressionsdichte des CD56 Antigens auf der Oberfläche der NK-Zellen vorgenommen. Nach der allogenen Stammzelltransplantation ist die Population der CD56^bright NK-Zellen im Vergleich zu den CD56^dim NK-Zellen beträchtlich expandiert [61].

Unsere Untersuchungen zeigten Unterschiede zwischen diesen beiden Subpopula-tionen in Bezug auf die Expression der HLA-I-spezifischen Rezeptoren, Cytokinpro-duktion und zytotoxische Merkmale. Die Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren wur-den ausschließlich von wur-den CD56^dim NK-Zellen exprimiert. Im Gegensatz dazu exprimieren beide Subpopulationen die Lektin-ähnlichen Rezeptoren. CD94 wird von einem Teil der CD56^dim und sogar von allen CD56^bright Zellen exprimiert. CD161 ist auf einem Teil beider NK-Zellpopulationen zu finden. Die Tatsache, dass der ontoge-netisch frühe Rezeptor CD94/NKG2 auf den CD56^bright NK-Zellen exprimiert wird und die nur auf reiferen NK-Zellen vorhandenen KIR auf diesen Zellen nicht vorkommen, scheint dafür zu sprechen, dass diese Zellen nur ein weniger reifes NK-Zellstadium repräsentieren. Dieses wird auch dadurch gestützt, dass die CD56^bright Zellen im frü-hen Stadium nach der Transplantation expandiert sind. Gegen diese Hypothese spricht jedoch, dass diese Subpopulation auch in gesunden Kontrollen, wenn auch in geringerem Anteil, vorkommt. Ausserdem war es uns nicht möglich, die CD56^bright Zellen in vitro durch IL-2-Stimulation zu CD56^dim Zellen auszudifferenzieren. Auch

weitere Charakteristika, die CD56^dim von CD56^bright NK-Zellen unterscheiden, wie die Expression von KIR und CD16, lassen sich so nicht induzieren [75].

Unsere Untersuchungen zur Funktion dieser beiden Subpopulationen zeigten, dass die CD56^bright NK-Zellen eine höhere Kapazität in der Produktion der proinflammato-rischen Zytokine IFNγ und TNFα als die CD56^dim Zellen besitzen. Die CD56^dim NK-Zellen übertrafen dagegen die CD56^bright NK-Zellen in ihren zytotoxischen Fähigkei-ten. Ein größerer Teil der CD56^dim als der CD56^bright Zellen zeigte das Vermögen, mit Zielzellen Konjugate zu bilden. Zusätzlich bildete ein größerer Anteil der CD56^dim Zellen die zytolytischen Substanzen Perforin und Granzym A. Die Produktion dieser Substanzen war in den CD56^bright Zellen nur schwach ausgebildet. Die Expression von CD16 auf CD56^dim Zellen gibt diesen Zellen im Gegensatz zu den CD56^bright Zellen die Fähigkeit zu Antikörper-abhängiger zellulärer Zytotoxizität.

Diese Ergebnisse unterstützen die Vermutung, dass es sich bei den CD56^bright NK-Zellen um eine eigenständige NK-Zellpopulation mit eher regulativen Funktionen handelt und nicht um ein unreifes NK-Zellstadium. Die CD56^dim Zellen hingegen stellen eher zytotoxische Effektoren dar. Diese Annahmen werden durch weitere Unterschiede in den Charakteristika der beiden NK-Zellsubpopulationen unterstri-chen. So exprimieren die beiden Subpopulationen ein unterschiedliches Repertoire an Chemokinrezeptoren [76]. Die Expression von L-Selektin erlaubt den CD56^bright Zellen die Wanderung in sekundäre lymphatische Organe [77]. Passend dazu wird auch der hochaffine IL-2-Rezeptor auschließlich von diesen Zellen exprimiert, was die Kommunikation dieser regulativen Zellen mit den IL-2 bildenden T-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen erleichtert [78]. CD56^dim Zellen exprimieren da-gegen mehr LFA-1, das diesen Zellen die Bindung an Zielzellen ermöglicht [77].

Mit der Definition von NK-Zellsubpopulationen stellte sich nun auch die Frage, ob es möglich ist, diese getrennt voneinander zu beeinflussen, um bestimmte NK-Zellfunktionen selektiv zu nutzen. Für CD26 ist bekannt, dass die Kreuzvernetzung

duktion dieser Zytokine bei Behandlung mit CD26 Antagonisten beschrieben [57].

CD26 wird in der Regel nur von CD56^bright NK-Zellen exprimiert [61]. Daher kann die-se Population getrennt von den anderen NK-Zellen durch CD26-Antikörper beein-flusst werden. Da die CD56^bright Zellen die potenteren Zytokinproduzenten unter den NK-Zellen sind, wurde zunächst der Einfluss der CD26-Kreuzvernetzung auf die Zytokinproduktion untersucht. Unsere Untersuchungen zeigten eine hochsignifikante Verminderung der Produktion von IFNγ nach Kreuzvernetzung durch den CD26-Antikörper BA5. Die Produktion von TNFα wurde dagegen nicht signifikant verändert.

In T-Zellen wurde die Produktion von IFNγ und IL-2 hochsignifikant und von TNFα signifikant durch Kreuzvernetzung des Moleküls erniedrigt (eigene Ergebnisse – nicht dargestellt). Die Wirkung der Kreuzvernetzung von CD26-Antikörpern auf die Zyto-kinproduktion wird kontrovers diskutiert und ist offensichtlich vom verwendeten Anti-körper abhängig. Im Gegensatz zu unseren Daten wurde von einer anderen Arbeits-gruppe in T-Zellen eine Induktion der Produktion von IL-2 gesehen [80]. Weiterhin wurde die Reduktion der Produktion von IFNγ und TNFα und zusätzlich eine Indukti-on des immunsuppressiven Zytokins TGFβ nach Kreuzvernetzung vIndukti-on CD26 auf NK-Zellen beschrieben [57]. Diese Gruppe benutzte allerdings Antikörper, die gegen an-dere Epitope der DPP IV gerichtet waren als der von uns genutzte mAk BA5. Da der natürliche Ligand für CD26 noch nicht bekannt ist, sind diese Daten noch vorsichtig zu interpretieren.

Die selektive Beeinflussung der CD56^bright Zellen zum einen und zum anderen die in unseren Untersuchungen analysierte selektive Reduktion eines Zytokins, eröffnet den Weg der noch spezifischeren Beeinflussung der NK-Zellpopulationen.

In weiteren Untersuchungen sollte festgestellt werden, ob die Kreuzvernetzung von CD26 auch Auswirkungen auf die Zytotoxizität der NK-Zellen besitzt oder auch die Expression von Aktivierungsmarkern wie CD16, CD25, CD69 und HLA-DR beein-flusst. Dafür wurde durch IL-2 die Expression von CD26 auf der Oberfläche der NK-Zellen induziert, mit dem Ziel, die CD26⁺ Zellen in der Probe zu erhöhen. Auch die CD56^dim NK-Zellen, die ein höheres zytotoxisches Potenzial besitzen, exprimierten

nach Inkubation mit dem Zytokin CD26, so dass der Einfluss der Kreuzvernetzung auch für diese Population analysiert werden konnte.

Die Lyse von K562-Zellen durch die NK-Zellen wurde durch die Kreuzvernetzung von CD26 nicht beeinflusst. Die Aktivierungsmarker CD25 und HLA-DR, die in der Regel nur von CD56^bright Zellen exprimiert werden, und auch CD16 und CD69 wurden in ihrer Expression weder in Dichte noch in Frequenz durch den Antikörper BA5 verän-dert. Aufgrund der oben genannten Unterschiede in der Bindung anderer Antikörper an andere Epitope von CD26 könnte spekuliert werden, dass ein anderes Epitop für eine funktionelle Veränderung in Zytotoxizität oder Aktivierungsstatus der NK-Zellen verantwortlich ist, jedoch sind bisher keine Hinweise darauf bekannt.

Unsere Analysen der NK-Zellrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation ergaben eine Expression von CD26 auf nahezu allen NK-Zellen an den frühesten Untersuchungszeitpunkten. Im Verlauf der Rekonstitution nimmt diese hohe Expres-sionsfrequenz wieder ab. Eine erhöhte ExpresExpres-sionsfrequenz dieses normalerweise nur von CD56^bright Zellen exprimierten Moleküls liegt auch an der Expansion der CD56^bright Population zu diesem Zeitpunkt. Allerdings exprimiert auch ein Teil der CD56^dim NK-Zellen dieses Molekül für kurze Zeit. Dieses Bild entspricht etwa der Ex-pression von CD26 auf NK-Zellen nach mehrtägiger Stimulation mit IL-2. Bereits zum zweiten Untersuchungszeitpunkt an Tag 50 nach SCTX sind diese Zellen wieder CD26^–. Möglicherweise könnte diese Beobachtung für einen besonders aktiven Zu-stand der früh rekonstituierenden NK-Zellen direkt nach der Transplantation spre-chen. Diese Hypothese müsste allerdings durch weitere Untersuchungen gestützt werden.

NK-Zellen sind sehr frühe und potente Effektoren der angeborenen Abwehr. Sie tre-ten in einer frühen Phase der Ontogenese auf und bilden auch die erste lymphozytä-re Abwehr gegen Infektionen. Analog sind sie auch die ersten lymphozytä-rekonstituielymphozytä-renden

transplantation weiter charakterisieren. Der Einfluss von HLA-I auf die Expression der NK-Zellrezeptoren konnte für die Rekonstitution weitestgehend ausgeschlossen werden. Wir haben die nach SCTX expandierten CD56^dim und CD56^bright NK-Zellen phänotypisch und funktionell beschrieben und konnten die CD56^bright Zellen selektiv in ihrer Zytokinproduktion beeinflussen.

Die verschiedenen Rezeptoren auf NK-Zellen erlauben vielleicht in Zukunft eine noch genauere Einteilung der NK-Zellen als Träger spezifischer Funktionen. In der Maus wurde kürzlich sogar ein aktivierender Ly49 Rezeptor gefunden, Ly49 H, der spezi-fisch an Zellen bindet, die mit dem murinen Zytomegalievirus (MCMV) infiziert sind und diese lysiert. Bei MCMV-Infektion proliferieren die Ly49 H⁺ NK-Zellen bevorzugt [81]. Solche „antigenspezifischen“ NK-Zellen konnten beim Menschen bisher nicht identifiziert werden.

Der auch im Menschen exprimierte aktivierende Rezeptor NKG2D, der ein

Der auch im Menschen exprimierte aktivierende Rezeptor NKG2D, der ein