Frühadult-akute Form

Chromosom: CFA37

Gen: CLN8

NCBI: GeneID: 488558 GenBank: U29765 DNA-Sequenz: NW_876304, Position 30879038-30897419 Mutationen: T491C, Englischer Setter

Chromosom: CFA22

Gen: CLN5

NCBI: GeneID: 484498, GenBank: AJ875418 DNA-Sequenz: NW_876274, Position 30514651-30533769 Mutationen: C619T, Border Collie

Chromosom: CFA21

Gen: TPP1

NCBI: GeneID: 485227, GenBank: XM850520 DNA-Sequenz: NW_876273, Position 30114663-30108653 Mutationen: DelC325, Langhaardackel

I. Krankheitsbild

Die frühadult-akute Form der CL ist am besten beim Englischen Setter (Fankhauser 1965; Koppang 1973; Armstrong et al. 1982; Koppang 1987; Goebel 1992; Koppang 1992) und beim Border Collie (Taylor und Farrow 1988; Studdert und Mitten 1991;

Taylor und Farrow 1992; Franks et al. 1999; Koie et al. 2004) untersucht worden. Auch die bei zwei Langhaardackeln (Awano et al. 2006b), Australian Cattle Dogs (Wood et al.

1987; Sisk et al. 1990), einem Queensland Blue Heeler (Cho et al. 1986), Chihuahuas (Rac und Giesecke 1975; Jolly und Hartley 1977), Salukis (Appleby et al. 1982), einem Spaniel (Fankhauser 1965), einem Jugoslawischen Schäferhund (Bichsel und Vandevelde 1982), einem Pudel (Cantile et al. 1996) und einem Spitz (Pickett et al.

1992) beschriebene Formen fallen unter diese Kategorie.

Die ursächlichen Mutationen sind lediglich in den Rassen Englischer Setter, Border Collie und Langhaardackeln bekannt. Über die Häufigkeit der Erkrankung innerhalb der Rasse Englischer Setter sind keine Zahlen Veröffentlicht worden. Der überwiegende Anteil der Untersuchungen zur CL der Englischen Setter wurde an Hunden aus einer Forschungskolonie durchgeführt (Koppang 1973; Koppang 1987; Koppang 1992; Katz et al. 1994; Katz et al. 2005b). Die Frequenz des Defektallels innerhalb der Rasse Border Collie wird auf 3,5 % geschätzt (Melville et al. 2005). Bei einer Genotypisierung der Eltern des betroffenen Langhaardackels, 77 nicht verwandter weiterer Dackel und 104 Hunden aus 104 verschiedenen Rassen waren lediglich die Eltern heterozygote Träger des defekten Allels. Bei keinem der 181 weiteren untersuchten Hunde konnte die Mutation nachgewiesen werden. Trotzdem ist die Mutation möglicherweise in bestimmten Zuchtlinien von Langhaardackeln relativ häufig. In dem vier Generationen umfassenden Pedigree des betroffenen Hundes tritt kein gemeinsamer Vorfahr der heterozygoten Eltern des Dackels auf. Die Einführung der Mutation in die Population muss also mindestens fünf Generationen zurückliegen.

Es ist nicht ausgeschlossen, dass das Defektallel inzwischen unter den Nachfahren des unbekannten Vererbers eine gewisse Verbreitung erreicht hat (Awano et al. 2006b).

Isolierte Speicherkörper aus Hirngewebe von betroffenen Englischen Settern haben gegenüber Kontrollproben von normalen Englischen Settern einen deutlich erhöhten Proteingehalt, der zu einem überwiegenden Anteil von der Untereinheit C der mitochondrialen ATP-Synthetase (im Folgenden kurz als Untereinheit C bezeichnet) gebildet wird (Katz et al. 1994). In einer nicht veröffentlichten Studie wurde bei betroffenen Englischen Settern ein Anteil der Untereinheit C am gespeicherten Material von 36 % nachgewiesen. Auch bei einem Border Collie mit frühadult-akuter CL ist die Untereinheit C eine Hauptkomponente des gespeicherten Materials (unveröffentlicht, zitiert bei Jolly et al. 1992; Jolly et al. 1994). Über biochemische Analysen des gespeicherten Materials bei Langhaardackeln mit frühadult-akuter CL ist nichts bekannt.

Mutmaßungen über die Ursachen der Speicherung von Untereinheit C beziehen sich auf eine mögliche Funktion der Untereinheit als Trimethyllysin-Quelle für die Carnitinbiosynthese. Trimethyllysin bildet die Grundlage der Carnitinbiosynthese. Die Synthese von Trimethyllysin erfolgt bei Säugetieren stets über die Methylierung von

proteinständigem Lysin und dessen anschließende Freisetzung, da freies Lysin bei Säugetieren offenbar nicht methyliert werden kann. Die gespeicherte Untereinheit C weist abweichend vom normalen Proteolipid eine Trimethylierung der ε-Aminogruppe an Lysin 43 auf. Sollte dieses Trimethyllysin tatsächlich für die Carnitinbiosynthese bestimmt sein, könnte die Ursache einer Ablagerung der Untereinheit C in einem unvollständigen Ablauf der Carnitinbiosynthese liegen. Diese These wird durch das Vorliegen signifikant verminderter Carnitin-Werte im Plasma betroffener Hunde unterstützt (Katz et al. 1994). Auch ein Diätversuch, bei dessen Bewertung allerdings die geringe Anzahl untersuchter Hunde zu berücksichtigen ist, lässt Rückschlüsse auf einen Zusammenhang zwischen Carnitinspiegel und den Symptomen der CL zu. So konnte durch eine Beimischung von Carnitin zum üblichen Laborfutter die Abnahme kognitiver Fähigkeiten bei Englischen Settern mit CL gebremst werden. Zwei betroffene Hunde, die mit Carnitinergänzung gefüttert wurden, zeigten im Gegensatz zu einem Kontrollhund und einem Hund, dessen Futterrationen mit Fisch- und Maisöl versetzt waren, im Alter von 22 Monaten keinerlei Beeinträchtigungen. Einer der beiden mit Carnitinergänzung gefütterten Hunde, der zusätzlich Fisch- und Maisölergänzung erhielt, erreichte gegenüber dem Kontrollhund eine um 10 % verlängerte Lebensdauer (Siakotos et al. 2001). Carnitin spielt eine tragende Rolle als mitochondriales Protein für den Transport zur Oxidation bestimmter Fettsäuren durch die innere Mitochondrienmembran. Untersuchungen des ADP/O-Verhältnisses und der ADP-induzierten Respirationsraten von Mitochondrien aus Leberzellen betroffener Hunde deuten auf eine partielle Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung hin. Das ADP/O-Verhältnis ist sowohl bei betroffenen Hunden als auch bei heterozygoten Trägern des Defektes signifikant reduziert, während ADP-induzierte Respirationsraten und der ADP-Gehalt der Mitochondrien erhöht sind. Die letztgenannten Befunde lassen sich als kompensatorische Reaktion auf die verminderte Effizienz der oxidativen Phosphorylierung deuten. Eine solche Effizienzverminderung kann durch Carnitinmangel verursacht werden (Siakotos et al. 1998). So könnte die Ablagerung der Untereinheit C die Folge einer gestörten Carnitinbiosynthese sein, die ihrerseits nachteilige Auswirkungen auf die oxidative Phosphorylierung nach sich zöge. Durch welche Voraussetzungen eine Blockade der Carnitinbiosynthese bei Ceroid-Lipofuscinose-Erkrankungen verursacht sein könnte, ist unklar.

II. Genetischer Hintergrund

Bisher sind in drei verschiedenen Genen Mutationen nachgewiesen worden, die verschiedene Unterformen der frühadult-akuten CL bei Englischen Settern (Katz et al.

2005b), Border Collies (Melville et al. 2005) und Langhaardackeln (Awano et al.

2006b) verursachen. Bei keinem dieser drei Gendefekte konnte bisher ein Zusammenhang zur Pathophysiologie der assoziierten Erkrankung hergestellt werden.